專利名稱：二苯并硫雜氮雜*衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療雙相性精神障礙(bipolar disorder)、心境障礙 (mooddisorder)、焦慮障礙(anxiety disorder)和精神分裂癥(schizophrenia)以及其它 精神障礙的方法，以及涉及適于在該治療中使用的化合物、其可藥用鹽、包含所述化合物的 藥物組合物、制備所述化合物及其前藥的方法。
背景技術(shù)：
大量藥物已被證實(shí)可治療雙相性精神障礙和精神分裂癥(例如，抗驚厥藥和非典 型抗精神病藥)，并且已經(jīng)實(shí)現(xiàn)用幾種非典型抗精神病藥(例如，利培酮(risperidone)、奧 氮平(olanzapine)和喹硫平(quetiapine))治療躁狂癥。已經(jīng)用其它化合物臨床治療重癥 抑郁癥(例如，瑞波西汀(reboxetine)和地昔帕明(desimpramine))和雙相性抑郁癥(喹 硫平(quetiapine))。然而，在實(shí)現(xiàn)較好的緩解速率(remission rate)、對(duì)抑郁癥的更有效 治療和改善的副作用分布(profile)(例如，鎮(zhèn)靜作用降低和體重增長減少)方面仍希望在 治療中改進(jìn)。自從二十世紀(jì)六十年代早期來，近50年中，科學(xué)研究者和臨床研究者已經(jīng)致力于 理解三環(huán)類精神安定性化合物的藥理學(xué)。大量的美國和外國專利和科學(xué)出版物已經(jīng)描述了 數(shù)百種具有不同抗精神病和抗抑郁性質(zhì)的三環(huán)化合物。在二十世紀(jì)六十年代，CH422793 (在 1961年提交的瑞士專利)和NU93210(在1963年提交的荷蘭專利申請(qǐng))描述了三環(huán)化合 物。幾乎四十年之后,在2001年出版的科學(xué)論文(Behavioral Approach to Nondyskinetic Antagonists identification of Seroquel，J. Med. Chem. 2001，44，372-380)描述了其 它不同的三環(huán)化合物。就在最近，在2009年早期，被授權(quán)的美國專利7，491，715 Bl和 7，517，871 Bl描述了新的氯氮平類似物。盡管現(xiàn)有的雙相性精神障礙藥物和精神分裂癥藥物具有廣譜藥理學(xué)活性，但是這 些藥物呈現(xiàn)出可變的效力和副作用分布。盡管一些現(xiàn)有藥物具有急性效力，但是緩解速率 (remission rate)仍然很低。由于約75%的患者經(jīng)歷副作用，因此安全性和耐受性仍然是 一個(gè)問題，并且主要是治療順應(yīng)性(treatment compliance)問題。另外，非典型抗精神病 藥的作用機(jī)制仍未得到充分理解，例如，思瑞康的標(biāo)簽指出“與在治療精神分裂癥和與雙相性精神障礙相關(guān)的急性躁狂性發(fā)作中具有效力 的其它藥物一樣，思瑞康的作用機(jī)制是未知的。然而，已經(jīng)提出，這種藥物在精神分裂癥中 的效力通過多巴胺2型(D2)和5-羥色胺2型(5HT2)拮抗作用的組合介導(dǎo)。在具有類似 受體親和力的非多巴胺和5HT2受體處的拮抗作用可解釋思瑞康的一些其它作用。思瑞康 對(duì)組胺Hl受體的拮抗作用可解釋針對(duì)此藥物觀察到的嗜睡。思瑞康對(duì)腎上腺素能α 1受 體的拮抗作用可解釋針對(duì)此藥物觀察到的直立性低血壓。“類似地，奧氮平的標(biāo)簽指出“與對(duì)精神分裂癥具有效力的其它藥物一樣，奧氮平的作用機(jī)制是未知的。然而， 已經(jīng)提出，這種藥物對(duì)精神分裂癥的效力通過多巴胺和5-羥色胺2型(5Η ^)拮抗作用的組合介導(dǎo)。奧氮平在治療與雙相性I型精神障礙相關(guān)的急性躁狂性發(fā)作中的作用機(jī)制是未 知的。在具有類似受體親和力的非多巴胺和5HT2受體處的拮抗作用可解釋奧氮平的一 些其它治療作用和副作用。奧氮平對(duì)毒蕈堿M1-5受體的拮抗作用可解釋它的抗膽堿能效 果。奧氮平對(duì)組胺Hl受體的拮抗作用可解釋針對(duì)此藥物觀察到的嗜睡。奧氮平對(duì)腎上腺 素能α 受體的拮抗作用可解釋針對(duì)此藥物觀察到的直立性低血壓?！耙虼?，盡管已經(jīng)描述和在治療中使用大量具有抗精神病和抗抑郁活性的三環(huán)化合 物，但是仍尋求治療精神分裂癥和雙相型疾病的改善方式。具體地，期望的是對(duì)雙相性精神 障礙抑郁相的有效治療，還尋求的是對(duì)雙相性精神障礙患者躁狂相的治療、心境穩(wěn)定化和 維持。

發(fā)明內(nèi)容
我們考慮了新的靶標(biāo)產(chǎn)品效力分布，其與喹硫平在雙相性精神障礙中推定的作用 機(jī)制(即，強(qiáng)效NET抑制和適度D2拮抗作用)一致。用喹硫平進(jìn)行的臨床研究暗示，在 30-60%范圍內(nèi)的NET和D2占用率(occupancy)足以在雙相性精神障礙中引起治療作用。 此外，由于在實(shí)現(xiàn)50% NET占用率的臨床劑量時(shí)與其它靶標(biāo)(例如，HI, Ml)具有較少的相 互作用而使安全性得到改善。具有這樣分布的治療劑被預(yù)期提供以下優(yōu)點(diǎn)對(duì)雙相性精神障礙的抑郁相的治 療，具有穩(wěn)定和維持雙相性精神障礙患者的心境的潛能，并具有用于改善與雙相型病癥相 關(guān)的躁狂癥的潛能。因此，在一方面，希望獲得以下屬性中的至少一種適度D2拮抗作用；強(qiáng)效NET抑 制；或與NET的Ki值接近的Hl體外結(jié)合Ki值。在一個(gè)具體方面，希望獲得以下體外屬性中 的至少一種小于約600nM的D2GTP y S IC50 ；小于約200ηΜ的D2結(jié)合Ki ；小于約50ηΜ的 NET抑制Ki ；或Ki在NET的Ki值的約至少一半至大于NET的Ki范圍內(nèi)的Hl。在另一方面，希望識(shí)別出這樣的化合物，所述化合物具有去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (NET)的強(qiáng)效抑制、適度D2受體拮抗作用和相對(duì)于NET在次要靶標(biāo)(例如，H1，M1)處降低 的親和力。在一個(gè)更具體的方面，希望識(shí)別出這樣的化合物，S卩，所述化合物具有強(qiáng)效NET抑 制(攝取Ki < 50nM)、適度D2拮抗劑效力(GTP y S IC50 < 500ηΜ)和等于或小于NET Ki的 HlKi。我們已經(jīng)識(shí)別出并且在本申請(qǐng)中描述了先前沒有描述過的化合物2-氟-11-(哌 嗪-1-基)_ 二苯并[b，f][l，4]硫雜氮雜萆，其具有上述所希望的性質(zhì)。因此，本申請(qǐng)描述了藥物活性化合物2-氟-11-(哌嗪-1-基)_二苯并[b，f]l，4] 硫雜氮雜萆,其可藥用鹽，其前藥，含有所述化合物、其前藥或可藥用鹽的組合物和用所述化 合物、其前藥或可藥用鹽治療雙相性精神障礙和精神分裂癥的方法。因此，本申請(qǐng)?zhí)峁┝耸絀化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為H，即，所述化合物為2-氟-11-(哌嗪-1-基)_二 苯并[b，f] [1,4]硫雜氮雜萆或其可藥用鹽。
3.藥物組合物，其包含權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體。
4.治療精神障礙的方法，所述方法包括向需要治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利 要求2的化合物或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述精神障礙為雙相性精神障礙、焦慮障礙、心境障礙或精 神分裂癥或其它精神障礙。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述精神障礙為雙相性精神障礙。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述精神障礙為精神分裂癥。
8.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽用于治療精神障礙的用途。
9.權(quán)利要求8的用途，其用于治療雙相性精神障礙、焦慮障礙、心境障礙或精神分裂癥 或其它精神障礙。
10.權(quán)利要求9的用途，其用于治療雙相性精神障礙或精神分裂癥。
11.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療雙相 性精神障礙、焦慮障礙、心境障礙或精神分裂癥或其它精神障礙。
12.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽和至少一種可藥用載體。
13.治療精神障礙的方法，所述方法包括向需要治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán) 利要求12的藥物組合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述精神障礙為雙相性精神障礙、焦慮障礙、心境障礙或 精神分裂癥或其它精神障礙。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述精神障礙為雙相性精神障礙或精神分裂癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了下式化合物，其可藥用鹽，包含所述化合物的組合物和用所述化合物治療雙相性精神障礙、焦慮障礙、心境障礙或精神分裂癥或其它精神障礙的方法，其中Z如說明書中所述。
文檔編號(hào)C07D281/16GK102131791SQ200980132601
公開日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2009年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月20日
發(fā)明者M·E·小皮爾遜, 丹·威德佐斯基, 史蒂文·韋索洛斯基, 菲爾·愛德華茲, 詹姆斯·C·繆爾, 詹姆斯·R·達(dá)姆伍德, 詹姆斯·赫爾西澤, 邁克爾·伍德, 迪安·布朗, 阿肖庫馬·B·申維 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司