專利名稱：阿奇霉素用于生產(chǎn)治療非感染性炎癥疾病的藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及9-脫氧-9-雙氫-9a-甲基-9a-N-9a-高紅霉素A(商品名阿奇霉素)用于治療嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病的用途，腸內(nèi)或腸外使用的阿奇霉素的藥物組分和生產(chǎn)這些藥物組分的方法。
背景技術(shù)：
大多數(shù)炎癥疾病的特征表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞包括單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，粒細(xì)胞，漿細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和血小板的異常聚積。這些炎癥細(xì)胞沿著組織內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，釋放一系列復(fù)雜的脂質(zhì)，生長因子，細(xì)胞因子以及對局部組織造成損傷的具有破壞作用的酶。
其中一種形式的炎癥反應(yīng)就是嗜中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)，其特征表現(xiàn)為嗜中性的多行核白細(xì)胞(PMN)炎性組織浸潤，這種嗜中性的白細(xì)胞是宿主防御的主要成分。細(xì)胞外細(xì)菌的組織感染代表了這種炎癥反應(yīng)的原型。另一個方面，不同的非感染性疾病也表現(xiàn)為血管外嗜中性粒細(xì)胞的趨化聚積。這些炎性疾病為慢性阻塞性肺病，成人呼吸衰竭綜合征，一些類型的免疫復(fù)合肺泡炎，囊性纖維化，支氣管炎，支氣管擴(kuò)張，肺氣腫，腎小球腎炎，急性期內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎，潰瘍性結(jié)腸炎，特定的皮膚病如牛皮癬和血管炎。在這些情況下，嗜中性粒細(xì)胞被認(rèn)為在組織損傷的發(fā)展過程中擔(dān)任很重要的作用。當(dāng)這種損傷持續(xù)存在時，將導(dǎo)致正常組織結(jié)構(gòu)不可逆的損傷并最終導(dǎo)致器官功能紊亂。因此組織損傷主要是由于嗜中性粒細(xì)胞的激活以及隨后蛋白激酶的釋放和氧載體產(chǎn)量的增加所致。
慢性阻塞性肺病(COPD)是一種進(jìn)行性發(fā)展不完全可逆的通氣限制性疾病(ATC，1995)。大多數(shù)患有COPD的病人有如下三個病理特征支氣管炎，肺氣腫和粘膜栓塞。這種疾病以第一秒的最大呼氣量(FEV1)的慢性進(jìn)行性和不可逆的降低，但用力肺活量(FVC)相對正常為特征(Barnes，N.Engl.J.Med.(2000)，343(4)269-280)。在哮喘和COPD，都有一個顯著的，但是不同的氣道重塑。大多數(shù)通氣阻塞是由于兩個原因，肺泡破壞(肺氣腫)和小氣道阻塞(慢性阻塞性氣管炎)。在COPD中通氣阻塞主要以粘膜細(xì)胞極度增生為特征。
吸煙，空氣污染和其它環(huán)境因素是這種疾病的主要原因。盡管發(fā)病機(jī)理還不是十分明確，但疾病的發(fā)展過程中強(qiáng)烈提示氧化劑和抗氧化劑的紊亂。COPD是一個慢性炎癥過程，有著與哮喘中所見的不同的炎癥細(xì)胞，調(diào)節(jié)子，炎性效果及治療反應(yīng)(Keatings et al.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(1996)，153530-534)。病人肺中嗜中性粒細(xì)胞浸潤是這種疾病的一個主要特征。
炎癥前的因子如TNF-α，尤其化學(xué)因子如IL-8和GRO-α水平升高似乎在這個疾病發(fā)生中起著非常重要的作用。血小板血栓素合成在COPD的病人也有所提高(Keatings et.al.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(1996)，153530-534；Stockley and Hill，Thorax(2000)，55(7)629-630).大多數(shù)的組織損傷主要是由于嗜中性粒細(xì)胞的激活以及進(jìn)一步的蛋白激酶的釋放和氧載體產(chǎn)量的增加(Repine et al.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(1997)，156341-357；Barnes，Chest(2000)，117(2 Suppl)10S-14S)。
大多數(shù)治療都是針對控制癥狀進(jìn)行的(Barnes，Trends Pharm.Sci.(1998)，19(10)415-423；Barnes，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(1999)160S72-S79；Hansel et al.，Expert Opin.Investing.Drugs(2000)9(1)3-23).癥狀通常與氣道阻塞相匹配，支氣管擴(kuò)張劑是治療的選擇。并發(fā)癥的預(yù)防和治療，惡化預(yù)防和提高生活質(zhì)量和延長壽命是COPD治療的三個關(guān)鍵國際準(zhǔn)則中闡述的基本目標(biāo)(Culpitt and Rogers，Exp.Opin.Pharmacother.(2000)1(5)1007-1020；Hay，Curr.Opin.Chem.Biol.(2000)，4412-419)。目前大多數(shù)的治療研究集中于與嗜中性粒細(xì)胞的趨化和激活有關(guān)的調(diào)節(jié)子，或降低嗜中性粒細(xì)胞不需要的活化作用的結(jié)果(Stockley et al.，Chest(2000)，117(2 Suppl)58s-62S)。
關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在體外的免疫調(diào)節(jié)在現(xiàn)在已有一系列的報道(Labro，J.Antimicrob.Chemther.(1998)，41(Suppl B)37-46；Labro，Clin.Microb.Rev.(2000)，13(4)615-650；Wales and Woodhead，Thorax(1999)，54(Suppl 2)S58-S62)。大環(huán)內(nèi)酯抗生素是一個包含例如12-，14-，16-，17-位的內(nèi)酯環(huán)和1到3個糖殘基的大環(huán)復(fù)合物，這些內(nèi)酯環(huán)和糖殘基相互聯(lián)在一起或通過糖苷鍵連到糖苷配基上。已知的大環(huán)內(nèi)酯抗生素的成員有炭霉素，紅霉素，白霉素和螺旋霉素。
關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯物與噬菌細(xì)胞的炎癥細(xì)胞體外相互作用的最重要的發(fā)現(xiàn)是其對激活細(xì)胞產(chǎn)生氧化產(chǎn)物的抑制作用(Labro et al.，J.Antimicrob.Chemother.(1989)，24(4)561-572；Umeki，Chest(1993)，1041191-1193；Wenisch at al.，Antimicrob.Agents Chemother.(1996)，40(9)2039-2042)以及其對這些細(xì)胞釋放的前炎癥和抗炎癥細(xì)胞的調(diào)控(Labro et al.，J.Antimicrob.Chemother.(1989)，24(4)561-572；Khan et al，Internat.J.Antimicrob.Agents.(1999)，11121-132；Morikawa et al.，Antimicrob.Agents and Chemother.(1996)，40(6)1336-1370；Sugiyama et al.，Eur.Respir.J.(1999)，141113-1116)。此外，一些大環(huán)內(nèi)酯物直接刺激了體外的人嗜中性粒細(xì)胞的胞外分泌(脫顆粒)(Abdelghaffae et al.，Antimicrob.Agents Chemother.(1994)，38(7)1548-1554；Vazifeh et al.，Antimicrob.Agents Chemother.(1998)，42(8)1944-1951)。在一些大鼠的角叉菜膠誘導(dǎo)的胸膜炎實(shí)驗(yàn)炎癥模型中，一些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如羅紅霉素，克拉霉素和紅霉素，但不是阿奇霉素，顯示了抗炎癥活性，這可能是由于它們能夠防止前炎癥調(diào)節(jié)子和細(xì)胞因子的作用。在這些急性炎癥的模型中，抗生素的預(yù)處理顯著降低了NO產(chǎn)量，TNF-α和PGE2的水平(Ianarioet al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.(2000)，292156-163)。
紅霉素的應(yīng)用在酵母多糖誘導(dǎo)的大鼠腹膜炎中也引起了抗炎作用(Agenet al.，Agents Actions(1993)，38(1-2)85-90)。據(jù)報道，羅紅霉素通過一種不同于傳統(tǒng)抗炎物如消炎痛的機(jī)理來減弱急性炎癥反應(yīng)。另外一個研究中，羅紅霉素被證明在一個以角叉菜膠誘導(dǎo)的爪水腫來評價抗炎藥物療效的標(biāo)準(zhǔn)動物模型中很有效果，而克拉霉素和阿奇霉素只顯示了適度的作用(Scagline andRossini，J.Antimicrob.Chemother.(1998)，41，Suppl B47-50)。
一些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如紅霉素，克拉霉素和羅紅霉素早已被用作抗炎藥物，尤其是用于彌漫性全細(xì)支氣管炎的治療。已經(jīng)報道大環(huán)內(nèi)酯物用于治療如分濕性關(guān)節(jié)炎和囊性纖維化的疾病是有效的(Arayssi et al.，Programmand Abstracts of the 4thInternational conference on macrolides，azalides，Streptogramins and ketolides，21-23 January 1998，Barcelona，Spain，Abstract 6；Singh，J.Assoc.Phys.India(1989)，37547；Jaffe et al.，Lancet(1998)，351420)。關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯的藥理效果，據(jù)報道紅霉素抑制過度分泌是因?yàn)槠湟种屏松掀ぜ?xì)胞的粘液和水分的分泌。同時由于它還抑制了嗜中性粒細(xì)胞吸附于毛細(xì)血管，上皮細(xì)胞分泌IL-8，和嗜中性粒細(xì)胞分泌IL-8和LTB4，所以它還抑制嗜中性粒細(xì)胞在炎癥區(qū)域的聚積。它在治療彌漫性全細(xì)支氣管炎中的有益效果還包含降低肺中超氧化物產(chǎn)量和水解酶的水平。
阿奇霉素已被證明能夠顯著的改善肺功能，但其中的機(jī)理還不清楚(Jaffeet al.，Lancet(1998)，351420)，而羅紅霉素被報道能夠抑制鼻息肉成纖維細(xì)胞的生長(Nonaka et al.，Am.J.Rhinol.(1999)，13267-272，Yamada et al.，Am.J.Rhinol.(2000)，14143-148)。
盡管文獻(xiàn)上大量報道具有14個環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯物如紅霉素，克拉霉素和羅紅霉素抑制了體外IL-8產(chǎn)量和嗜中性粒細(xì)胞的趨化現(xiàn)象，但關(guān)于具有15個環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯物如阿奇霉素即使在體外具有類似的抗炎活性的報道也很有限(Criqui et al.，Eur.Respir.J.(2000)，15856-862)。
在美國，15環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯物對嗜中性粒細(xì)胞脫顆粒的4,886,792個抑制作用已經(jīng)被描繪，但這些大環(huán)內(nèi)酯物缺少阿奇霉素的糖取代物。阿奇霉素被報道能夠誘導(dǎo)人嗜中性粒細(xì)胞在體外的凋亡，但對氧化新陳代謝或IL-8產(chǎn)量沒有作用(Koch et al.，J.Antimicrob.Chemother.(2000)，4619-26)。只有一個研究顯示了阿奇霉素能夠抑制嗜中性粒細(xì)胞在體外的趨化和活性氧的產(chǎn)生(Sugihara，Kansenshogaku Zasshi J.Jpn.Assoc.Infec.Dis.(1997)，71329-336)。此外，阿奇霉素沒有顯示能夠改變肺泡巨噬細(xì)胞或血中TNF α，IL-1β或IL-6的水平(Aubert et al.，Pul.Pharmacol.Ther.(1998)，11263-269)。
阿奇霉素，由于其15個環(huán)的特性，因而缺少14環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯物具有抗炎癥活性所必需的結(jié)構(gòu)，觀察結(jié)果表明16環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯物，如Josamycin，更象是不能降低IL-8的產(chǎn)量(Takizawa et al.，Am.J.Resp.Crit.Care Med.(1997)，156266-271；Criqui et al.，Eur.Respir.J.(2000)，15856-862)。
與具有14環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯物相比，15個環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯物具有許多優(yōu)點(diǎn)。例如結(jié)構(gòu)上是14個糖環(huán)的紅霉素在酸性培養(yǎng)基中容易被轉(zhuǎn)化成無水紅霉素，這是一個螺旋骨架結(jié)構(gòu)的非活性C-6/C-12的代謝產(chǎn)物(Kurath et al.，Experienta(1971)，27362)。在與其前一代抗生素紅霉素相比，阿奇霉素在酸性培養(yǎng)基中的抑制更加穩(wěn)定。此外，阿奇霉素還在組織中抑制了一個明顯更高的濃度。由于其在體外抑制革蘭氏陰性微生物的更好的活性，曾經(jīng)進(jìn)行了一個一天劑量的可能性測試(Ratshema et al.，Antimicrob.Agents Chemother.(1987)，311939)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題就是提供一種改進(jìn)的方法，特別是用于治療嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病的改進(jìn)的過程和應(yīng)用，其中，活性成分既具有14個內(nèi)酯環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯復(fù)合物的有利的抗炎癥活性，又具有15環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯復(fù)合物良好的穩(wěn)定性和高組織濃度。
本發(fā)明通過使用一個活性成分來解決上述問題，所述活性成分從一個由阿奇霉素，一個藥理上可接受的衍生物，一個藥理上可接受的水合物，一個藥理上可接受的復(fù)合物或鰲合物以及一個藥理上可接受的鹽組成的組中選擇而來，用于生產(chǎn)治療嗜中性粒細(xì)胞的主導(dǎo)的人類和動物的非感染性炎癥疾病的藥物組分。
與本發(fā)明所述的阿奇霉素在體外對嗜中性粒細(xì)胞功能的有限作用相比，阿奇霉素被驚奇地發(fā)現(xiàn)在人體內(nèi)具有廣泛的抗炎癥活性，對于以嗜中性粒細(xì)胞浸潤和嗜中性粒細(xì)胞相關(guān)的組織損傷為特征的炎癥性疾病的治療非常有用。
在一個由健康志愿者參加的實(shí)驗(yàn)中，阿奇霉素對所選炎癥相關(guān)參數(shù)的影響得到進(jìn)一步研究。研究中發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素刺激了人嗜中性粒細(xì)胞的脫顆粒作用，通過強(qiáng)烈改變基本嗜苯胺藍(lán)顆粒酶如骨髓過氧化物酶(MPO)，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAGA)和β-葡萄糖苷酸酶的濃度。
MPO的生物活性在顆粒細(xì)胞中是一種在炎癥過程中與炎癥顆粒細(xì)胞的所有顆粒移動相聯(lián)的強(qiáng)烈的氧依賴性抗微生物活性，尤其是在免疫復(fù)合物吞噬刺激后。當(dāng)應(yīng)用阿奇霉素后，MPO在血涂片嗜中性粒細(xì)胞中毒活性明顯降低并在28天后就返回到基線。研究發(fā)現(xiàn)，伴隨由細(xì)胞化學(xué)測定的低MPO嗜中性粒細(xì)胞密度出現(xiàn)的脫顆粒作用與在嗜中性粒細(xì)胞裂解液中的低MPOELISA濃度是相關(guān)的。
N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAGA)和β-葡萄糖苷酸酶是溶酶體酶，二者都位于嗜中性粒細(xì)胞的嗜苯胺藍(lán)(基本或過氧化物酶陽性)顆粒中。由于在炎癥過程中嗜中性粒細(xì)胞發(fā)生脫顆粒，所以這兩個酶都可以作為脫顆粒的標(biāo)志并可以用來估測嗜中性粒細(xì)胞的反應(yīng)。對阿奇霉素的研究表明當(dāng)應(yīng)用阿奇霉素后，血清中NAGA的活性大大增加。即使是最后一劑阿奇霉素使用28天后，血清中NAGA仍然比初始值高70％。血清中NAGA增高的同時伴隨有PMN中酶活性的降低。在給予最后一劑阿奇霉素的第一天血清中β-葡萄糖苷酸酶沒有顯示任何變化，但隨后升高了。在給予最后一劑阿奇霉素28天后，β-葡葡萄糖苷酸酶活性比初始高40％。PMN中的β-葡萄糖苷酸酶在給予最后一劑阿奇霉素后幾個小時里下降但隨后又升高。給予最后一劑阿奇霉素28天后，在PMN中的β-葡萄糖苷酸酶活性比初始高得多。
此外，本發(fā)明表明，阿奇霉素抑制了刺激的嗜中性粒細(xì)胞活性氧載體的產(chǎn)生，這可以從抑制刺激的嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的化學(xué)發(fā)光物質(zhì)得到證實(shí)。用細(xì)胞色素C定量分析系統(tǒng)進(jìn)一步證實(shí)了阿奇霉素是嗜中性粒細(xì)胞氧化物釋放的抑制劑。這個研究還揭示了阿奇霉素對細(xì)胞中的谷胱苷肽過氧化物酶(GSHPx)和谷胱苷肽還原酶具有長期的效果，這兩個酶控制在很多疾病發(fā)生機(jī)理中起作用的自由基的生物效果。氧化還原狀態(tài)下自由基的產(chǎn)生和干擾能夠調(diào)節(jié)很多炎癥分子的表達(dá)，影響一些導(dǎo)致炎性過程的細(xì)胞過程。因此阿奇霉素為治療各種疾病如COPD提供了根據(jù)，在這些疾病中嗜中性粒細(xì)胞自由基生產(chǎn)過度。
這個研究還證實(shí)了阿奇霉素能夠誘導(dǎo)一些細(xì)胞類型的凋亡，例如程序性細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡是完成免疫應(yīng)答的一個重要機(jī)理。一個三天阿奇霉素的應(yīng)用產(chǎn)生了一個對顆粒細(xì)胞的延緩的前凋亡效果，如血涂片的形態(tài)所顯示的那樣。凋亡細(xì)胞的數(shù)量在給予最后一劑阿奇霉素28天后達(dá)到最大值，這提示了活性的、具有潛在破壞性的嗜中性粒細(xì)胞的數(shù)量的降低。
研究中還發(fā)現(xiàn)了阿奇霉素的其它抗炎癥作用。與以前的研究(Koch et al.，J.Antimicrob.Chemother.(2000)，4619-26)相比，本發(fā)明中顯示阿奇霉素對IL-8和GRO-α具有顯著的抑制效果。白細(xì)胞介素(IL-8)是化學(xué)因子嗜中性粒細(xì)胞特有的CXC亞家族中的一員。它是一個有效的嗜中性粒細(xì)胞的趨化和激活因子(Oppenheim，Ann.Rev.Immunol.(1999)，9617)。IL-8應(yīng)答炎癥刺激而表達(dá)。IL-8延緩了人嗜中性粒細(xì)胞自發(fā)的和TNF-α介導(dǎo)的凋亡。與IL-8的作用相比，阿奇霉素逐步增加了細(xì)胞因子IL-1的血清濃度，當(dāng)給予最后一劑阿奇霉素后24小時發(fā)現(xiàn)IL-1濃度在血清中達(dá)到最高。然而，另外一種細(xì)胞因子IL-6的濃度持續(xù)降低。
與關(guān)于阿奇霉素治療沒有顯著影響可溶性VCAM的血清水平的早期報導(dǎo)(Semaan et al.，J.Cardiovasc.Pharmacol.(2000)，36533-537)相比，本發(fā)明的研究清楚地顯示阿奇霉素治療后24小時可溶性VCAM的血清水平的顯著地降低。
本發(fā)明得到的結(jié)果顯示，一個標(biāo)準(zhǔn)抗菌劑量的阿奇霉素的三天治療的療法，對嗜中性粒細(xì)胞顆粒酶，氧化釋放，氧化保護(hù)機(jī)制，以及嗜中性粒細(xì)胞化學(xué)因子產(chǎn)生急性的效果，同時擴(kuò)散的IL-1，IL-6，IL-8對嗜中性粒細(xì)胞凋亡和可溶性粘附分子產(chǎn)生延緩的效果。
因此，本發(fā)明的阿奇霉素可以作為一種嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病的很有價值的預(yù)防和/或治療藥。
以下定義用于解釋和限定本發(fā)明所使用的各種術(shù)語的含義和范圍。
術(shù)語“嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病”指的是由組織破壞，化學(xué)擴(kuò)散或免疫過程引起的，而不是由微生物如病毒，細(xì)菌，真菌，原生動物或類似物入侵引起的炎癥疾病，紊亂或病情，這種炎癥疾病，紊亂或病情以進(jìn)入組織并擴(kuò)大炎癥反應(yīng)的初始炎癥細(xì)胞的嗜中性粒細(xì)胞引起的發(fā)炎組織的浸潤為特征。在一些非感染性炎癥疾病中，嗜中性粒細(xì)胞仍然是發(fā)炎區(qū)域主要的細(xì)胞類型，即便是由于刺激嗜中性粒細(xì)胞浸潤和激活持續(xù)存在而使反應(yīng)延長時。典型的例子有慢性阻塞性肺病(COPD)，成人呼吸衰竭綜合癥(ARDS)和嗜中性粒細(xì)胞皮膚疾病。其它嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病包括一些含有對慢性病的基本刺激，不依賴于嗜中性粒細(xì)胞的疾病。例如自身免疫性疾病主要是由于對身體正常結(jié)構(gòu)成分的免疫應(yīng)答所致，它包含了T淋巴細(xì)胞的激活以及可能的B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的自體抗體。例如，在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)中，免疫反應(yīng)主要是對關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)成分而作用。然而在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它自身免疫疾病急性發(fā)作時，往往以強(qiáng)烈的嗜中性粒細(xì)胞浸潤和激活為特征。這些慢性自身免疫炎癥的活躍期是嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的，例如在RA病人的關(guān)節(jié)滑液中有很明顯的嗜中性粒細(xì)胞的聚集。在一些自身免疫疾病中，自體抗體的產(chǎn)生是很明顯的，導(dǎo)致組織中抗原和自體抗體的免疫復(fù)合物的降解和補(bǔ)體系統(tǒng)的激活。嗜中性粒細(xì)胞進(jìn)入組織試圖吞噬免疫復(fù)合物，激活的補(bǔ)體因子加劇了嗜中性粒細(xì)胞的浸潤和激活。這種疾病的一個例子就是腎臟疾病，特別是導(dǎo)致明顯腎臟損傷的腎小球腎炎。
所以，術(shù)語“嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病”包括但不限于，慢性阻塞性肺病(COPD)，成人呼吸衰竭綜合征(ARDS)，支氣管炎，支氣管擴(kuò)張，哮喘，囊性纖維化，炎癥性小腸疾病，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，以急性嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)期為特征的自身免疫性疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，嗜中性粒細(xì)胞浸潤被激活的補(bǔ)體因子加劇惡化的自身免疫性疾病如腎小球腎炎和皮膚疾病，特別是各種嗜中性粒細(xì)胞性的皮膚病，包括牛皮癬型皮膚病如牛皮癬和Reiter’s綜合征，自身免疫大皰皮膚病，血管性嗜中性粒細(xì)胞皮膚病如破碎白細(xì)胞血管炎，Sweet’s綜合征，膿皰血管炎，紅斑結(jié)節(jié)和家族性地中海熱，和膿皮壞疽。
術(shù)語“嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病”還包括所有嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病引發(fā)的伴隨疾病，紊亂或病情，這種伴隨疾病，紊亂或病情能夠?qū)ι眢w組織或器官產(chǎn)生不同于炎癥疾病自身所產(chǎn)生的影響。一個例子就是腸外疾病如由炎癥性腸病引起的葡萄膜炎和慢性肝炎。
術(shù)語“活性成分”或“活性劑”指的是能夠影響或識別生物細(xì)胞或其組成部分，特別是細(xì)胞器或細(xì)胞成分的任何物質(zhì)。這些活性成分或活性劑為化學(xué)物質(zhì)。特別的，這些活性成分或活性劑是診斷劑或治療劑。本發(fā)明的術(shù)語“活性成分”或“活性劑”具體地是指治療劑，例如，一種可以作為預(yù)防的物質(zhì)，或在一個疾病、紊亂或病情中機(jī)體所需的能預(yù)防、減輕或去除這種疾病、紊亂或病情，特別是嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥的物質(zhì)。
本發(fā)明的術(shù)語“治療“指的是一種藥物或藥劑的預(yù)防或治療效果，這種藥物或藥劑又被定義為一種藥物組分，包括和至少一種添加劑如載體組成藥理上和診斷上有效的化合物。
“阿奇霉素“指的是大環(huán)內(nèi)酯化合物N-甲基-11-N-10-脫氧-10-雙氫高紅酶素A(9-脫氧-9-雙氫-9a-甲基-9a-N-9a-高紅霉素A)，它具有15個氮內(nèi)酯環(huán)，可以通過對紅霉素A-肟進(jìn)行Beckmann重排，然后進(jìn)行Eschweiler-Clarke還原N-甲基化而獲得，如在US 4,517,359，US 4,328,334，和BE 892,357中所描述的那樣，由此這些文件的內(nèi)容所公開的生產(chǎn)阿奇霉素的方法與本發(fā)明所公開的內(nèi)容完全合為一體。
術(shù)語“藥理上可接受的衍生物”指的是阿奇霉素的無毒的功能等同物或衍生物，它可以通過取代阿奇霉素分子的原子或分子基團(tuán)或鍵得到，而阿奇霉素的基本結(jié)構(gòu)是不變的，但在結(jié)構(gòu)上至少有一個位置和阿奇霉素不同。術(shù)語“藥理上可接受的衍生物”包括例如阿奇霉素的O-甲基衍生物，它可以通過US 5,250,518描述的方法獲得，由此這個文件的內(nèi)容所公開的生產(chǎn)O-甲基衍生物的方法與本發(fā)明所公開的內(nèi)容合為一體。
術(shù)語“藥理上可接受的衍生物”還包含了阿奇霉素的酯化物，這個酯化物，直至酯鍵水解，一直保持阿奇霉素的生物效力和特性而不會有生物學(xué)上或其它方面不利效果。藥理上可接受的酯的制備技術(shù)被公開在如MarchAdvanced Organic Chemistry，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York(1985)p.1152.藥理上可接受的衍生物作為前藥物應(yīng)用被公開在Bundgaard，H.，ed.，(1985)Design of Prodrugs，Elsevier Science Publishers，Amsterdam.
術(shù)語“藥理上可以接受的水合物”指的是保持阿奇霉素生物活性的無毒的固體或液體化合物，通過水合作用將一個或多個水分子和阿奇霉素分子通過偶級力結(jié)合而得到。這個術(shù)語包括如阿奇霉素的一和二水合物。
術(shù)語“藥理上可接受的鹽”指的是無毒的堿金屬、堿土金屬和銨鹽，通常所用的為鋁、鋇、鈣、鋰、鎂、鉀、精蛋白鋅鹽和鈉，它們由現(xiàn)有技術(shù)的方法制備。這個術(shù)語還包括無毒的，如藥理上可接受的酸式鹽，通常通過將阿奇霉素和一個合適的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)來制備，如乙酸鹽，苯甲酸鹽，硫酸氫鹽，硼酸鹽，檸檬酸鹽，延胡索酸鹽，氫溴酸鹽，鹽酸鹽，乳酸鹽，十二烷酸鹽，馬來酸鹽，乙-苯磺酸鹽，油酸鹽，草酸鹽，磷酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，甲-苯磺酸鹽，戊酸鹽等等。
術(shù)語“藥理上可接受的酸式鹽”指的是保持自由堿基生物效力和特性且并不產(chǎn)生生物學(xué)或其它方面不利的鹽，它們往往與無機(jī)酸反應(yīng)而生成，這些酸如氫溴酸，鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸或有機(jī)酸如乙酸，苯甲酸，苯丙烯酸，檸檬酸，乙磺酸，反丁烯二酸，羥基乙酸，順丁烯二酸，羥基丁二酸，丙二酸，苯基乙醇酸，甲磺酸，乙二酸，對甲苯亞磺酸，丙酮酸，水楊酸，丁二酸或酒石酸等等。
本發(fā)明的鹽可以通過以下方式得到將阿奇霉素溶解在水溶液或水/酒精溶液或其它合適的具有適當(dāng)組分的溶液中，然后通過蒸發(fā)溶液，冷凍干燥或通過加入另外一種溶劑如二乙醚于阿奇霉素的水溶液和/或酒精溶液中以分離得到的鹽，包括分離出不溶的粗鹽。對于制備堿性阿奇霉素鹽，最好采用堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽。制備的鹽易溶于水中。
術(shù)語“藥理上可接受的復(fù)合物或鰲合物”指的是阿奇霉素和二價和/或三價的金屬形成的無毒的復(fù)合物和鰲合物，以US 5,498,699中描述的方法可以得到，由此這個文件的內(nèi)容所公開的生產(chǎn)阿奇霉素復(fù)合物和鰲合物方法與本發(fā)明所公開的內(nèi)容完全合為一體。作為復(fù)合和鰲合形成的金屬，II或III基團(tuán)的金屬能夠形成生理上可接受的復(fù)合物，特別是Mg2+，Al3+，F(xiàn)e3+，Rh3+，La3+，La3+和Bi3+。較好的阿奇霉素和金屬的比例為1∶1至1∶4。為了獲得阿奇霉素的復(fù)合物或鰲合物，抗生素以自由基或鹽的形式反應(yīng)，特別是鹽酸鹽，和一種二價或三價金屬鹽以2∶1的比例，在合適的溫度下，在水溶液或水/酒精的混合溶液中，pH為8.0～11.0，與金屬的氫氧化物和/或碳酸鹽、堿式水楊酸鹽或凝膠反應(yīng)。較好的例子包括凝膠形式的含有從Al、Mg和Bi鹽中選擇的抗酸物的阿奇霉素的鰲合物，與硫酸鋁形成的鰲合物以及與鉍-堿式水楊酸鹽形成阿奇霉素鰲合物。
術(shù)語“藥理上或治療上可接受的載體”指的是不干擾活性成分生物活性的效力，且對寄主或病人沒有毒性的載體介質(zhì)。
通過從由阿奇霉素，一種藥理上可接受的衍生物，一種藥理上可接受的水合物，一種藥理上可接受復(fù)合物或鰲合物以及一種藥理可接受的鹽組成的組中選擇的活性成分，也可以應(yīng)用于動物，包括哺乳動物如嚙齒動物和靈長類，包括人，以預(yù)防，減少，或消除嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病。因此，本發(fā)明包含了這些紊亂或疾病的治療方法，包括應(yīng)用本發(fā)明的充足劑量的一個活性成分使阿奇霉素在體內(nèi)達(dá)到預(yù)想的效果。例如，本發(fā)明中活性劑或活性成分可以以一個治療上或藥理上有效的劑量來治療各種非感染炎癥疾病，包含但不限制于COPD，ARDS和嗜中性粒細(xì)胞皮膚病。
本發(fā)明的阿奇霉素或含阿奇霉素的復(fù)合物和組成成分所應(yīng)用的“治療上或藥理上的有效劑量”，是指足以達(dá)到理想生物效果的復(fù)合物或組成成分的劑量。這個效果可以是生物系統(tǒng)中疾病的征兆，癥狀或病因的緩和，或任何其它理想的改變。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，這個效果包括預(yù)防，消除和/或減少嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的癥狀和病因，通過對嗜中性粒細(xì)胞顆粒酶，氧化釋放，氧化保護(hù)機(jī)制以及嗜中性粒細(xì)胞化學(xué)因子的和擴(kuò)散的IL-1，IL-6，IL-8的急性作用，和對嗜中性粒細(xì)胞和可溶粘附分子的延緩作用。在較佳的實(shí)施例中，本發(fā)明的活性成分將在嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病爆發(fā)之前被預(yù)防性的使用。
相應(yīng)的，本發(fā)明還提供了藥物組分，包括一活性成分的阿奇霉素，一種藥理上可接受的衍生物，一種藥理上可接受的水合物，一種藥理上可接受的復(fù)合物或鰲合物以及一種藥理上可接受的與一種藥物載體或稀釋劑關(guān)聯(lián)的鹽。本發(fā)明的組分可以系統(tǒng)或局部的使用，特別是通過血管內(nèi)的、口服的、肺部的、腸外的如肌肉的、腹膜內(nèi)的、靜脈(IV)或皮下注射，或者吸入，如通過一種細(xì)粉末配方，貫穿皮膚的、鼻子的、陰道的、直腸的或舌下途徑給藥，且可以根據(jù)每一給藥路徑配置成不同的劑型。使用的活性劑或活性成分最好是藥理上的有效劑量。
用于口服的固體劑型包括膠囊，含片，藥片，藥丸，藥粉，脂質(zhì)體，藥膏，時間延遲的包衣和顆粒。在這些固體劑型中，活性復(fù)合物和至少一個惰性的藥理上可接受的載體如乳糖、蔗糖或淀粉相混合。這些劑型還可以包括除惰性稀釋劑以外的其它物質(zhì)，例如潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊、藥片和藥丸的劑型也可以包括散裝的和/或緩沖的、以及香味的劑型。藥片和藥丸可以再附加腸包衣。
口服的液體劑型包括藥理上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿，和含有現(xiàn)有技術(shù)中常用的惰性稀釋液如水的酏劑。除了這些惰性稀釋液外，成分也可以包括輔劑，如不同滲透壓的鹽，pH調(diào)節(jié)的化合物，皮膚穿透劑，潤濕劑，乳化和懸浮劑，甜味和香味劑。
本發(fā)明注射用的藥物組分包括無菌的水或非水溶液，懸浮液或乳化液。非水的溶劑或載體為丙烯乙二醇、聚乙烯乙二醇、蔬菜油如橄欖油或玉米油、明膠以及可注射的有機(jī)脂如乙基油酸鹽。這些劑型也可以包括一些輔劑如防腐，潤濕，乳化，和分散劑。它們通過細(xì)菌過濾器過濾、在組分中加入滅菌劑、放射線照射組分或加熱組分來加以滅菌。它們也可以在使用前以無菌水或其它無菌的注射介質(zhì)來加工。
注射用的配方包括一種生理上可接受的介質(zhì)，如水，鹽溶液，PBS，含水乙醇，含水乙二酸乙二醇等等。可以應(yīng)用的水溶性防腐劑包括亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸鹽、氯化苯甲烷胺、氯丁醇，硫柳汞，苯汞硼酸鹽，對苯、卞基乙醇和苯基乙醇。這些試劑的用量為體重的約0.001至5％，最好為約0.01至2％。合適的可溶性緩沖劑可以是堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，磷酸鹽，重碳酸鹽，檸檬酸鹽，硼酸鹽，乙酸鹽，琥珀酸鹽及類似物如磷酸鈉，檸檬酸鈉，硼酸鈉，乙酸鈉，碳酸氫鈉和碳酸鈉。添加劑如碳甲基纖維素可以用作攜帶劑，用量為體重的約0.01至5％的形式。配方的組成將根據(jù)配方的目的，具體治療疾病的方式以及預(yù)期的治療等而有所變化。
直腸或陰道應(yīng)用的組分最好是栓劑，除活性成分外可以包括賦型劑如可可粉黃油或栓塞臘。用于鼻或舌下的組分也可以用現(xiàn)有技術(shù)熟知的標(biāo)準(zhǔn)賦型劑制備。
本發(fā)明的含有活性劑或活性成分的組分可以作為預(yù)防和/或治療所用。在治療應(yīng)用上，對一個已經(jīng)患病的病人，組分如上所述應(yīng)當(dāng)調(diào)節(jié)到可以治愈或至少可以部分緩解疾病癥狀和并發(fā)癥的劑量，如一個治療上有效的劑量。
在預(yù)防應(yīng)用上，本發(fā)明的含有活性劑或活性成分的組分對于易感的人或處于特定疾病風(fēng)險中的人應(yīng)當(dāng)作調(diào)節(jié)。這個值被定義為“預(yù)防上的有效劑量”。在這個應(yīng)用上，精確的劑量取決于病人的健康狀況和體重。
本發(fā)明的藥物組分也可以以儲存的形式應(yīng)用，如一個慢性釋放的組分。這樣一個慢性釋放的組分也可以包括由膠原質(zhì)制成的基質(zhì)中的活性劑或活性成分的顆粒。
有效治療所必要的活性劑或活性成分的量取決于許多不同的因子，包括應(yīng)用方法，靶位點(diǎn)，病人的生理狀態(tài)和使用的其它藥物。
本發(fā)明的活性劑或活性成分從一組由阿奇霉素，一種藥理上可接受的衍生物，一種藥理上可接受的水合物，一種藥理上可接受的復(fù)合物或鰲合物以及一種藥理可接受的鹽組成的組中選擇，當(dāng)每天的用量范圍約為10mg至2000mg，特別是30到1500mg時，能夠有效地治療嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病。具體使用劑量的調(diào)節(jié)取決于具體治療的情況，給藥途徑，同樣取決于主治醫(yī)生根據(jù)各種因素如病情、年齡以及病人的一般情況所得的判斷。
本發(fā)明的活性劑或活性成分可以單獨(dú)使用，或與目前其它治療嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病如非甾類抗炎制劑，如甲基黃嘌呤抗炎試劑，甾體抗炎藥，免疫調(diào)節(jié)劑，免疫抑制劑，免疫抑制劑，支氣管擴(kuò)張制劑，治療風(fēng)濕藥劑，皮質(zhì)甾類，β2激動劑，膽堿能拮抗劑及類似物一起使用，根據(jù)本發(fā)明的活性成分的抗炎癥效果，后者的劑量可以減少到50％或25％。
本發(fā)明的組分，尤其是水溶性組分可以進(jìn)一步包括以本發(fā)明的一個單位的劑量形式的濃度，可注射到體內(nèi)而不顯示任何實(shí)質(zhì)性藥理活性的水溶性蛋白(后稱“水溶性蛋白”)。這樣一個水溶性蛋白最好是血清白蛋白，球蛋白，膠原蛋白和/或明膠蛋白。這種蛋白以一個常用劑量加入到可注射的組分中。這樣，本發(fā)明的水溶性蛋白和活性劑或活性成分的重量比大約在0.0001∶1至100∶1之間，較好的為0.001∶1至10∶1，更好的為0.01∶1至1∶1。
繼續(xù)，本發(fā)明同時還涉及前述的活性劑或活性成分本身以及含有這些活性劑或活性成分的藥物組分，特別是干和/或純的形式或在水溶液或水/酒精溶液中。由本發(fā)明的水溶性組分或一活性制劑制備的溶液的pH值應(yīng)當(dāng)滿足不會對活性肽的藥理活性產(chǎn)生負(fù)面的影響，但是在一個通常注射的可接受的范圍之內(nèi)，而且，既不會引起溶液粘度的大的改變，也不會導(dǎo)致沉淀或類似物的形成。因此，溶液的pH值最好在約4～7，較好的為約5～6，更好的為約5.3～5.5。
當(dāng)本發(fā)明的水溶性組分轉(zhuǎn)化為應(yīng)用的水溶液時，所述溶液中活性劑或成分或鹽的濃度最好為約0.0000001～10％(w/v)，更好的為約0.00001～5％(w/v)或最好的為約0.00001～1％之間(w/v)。
本發(fā)明的組分最好為一個含有本發(fā)明的藥理活性制劑或成分的單位劑量形式，必要的話，伴隨進(jìn)一步的添加劑如上述的水溶性蛋白。這樣，上述2個或3個組分通過溶解或懸浮于無菌水或無菌的生理鹽水中而制成針劑或瓶劑。在這種情況下，制備的方法可以包括與一種藥理活性劑或成分的混合，必要的話，進(jìn)一步包括一種添加劑的溶液或?qū)⑻砑觿┮苑勰┑男问郊尤氲剿幚砘钚灾苿┗虺煞值娜芤褐校蜻m當(dāng)程序的任何其它組合物中。劑型的植被可以通過加無菌水或無菌生理鹽水到冷凍干燥或真空干燥的含有藥理活性制劑的粉末中，必要的話，添加劑與之共存。單位劑型可以包括一個或多個常規(guī)的添加劑如pH調(diào)節(jié)劑(例如甘氨酸，鹽酸，氫氧化鈉)，局部麻醉劑(如鹽酸利多卡因，氯丁醇)，等張劑(如氯化鈉，甘露醇，山梨醇)，乳化劑，吸附抑制劑(如Tween 60或80)，滑石粉，淀粉，乳糖和黃芪膠，硬脂酸鎂，甘油，丙二醇，防腐劑，卞基乙醇，甲基羥基苯甲酸鹽和/或氫花生油。這個單位劑量形式可以進(jìn)一步包括藥理上可接受的賦型劑如聚乙二醇400或葡聚糖。
本發(fā)明的組分通過以常規(guī)的方法將這些成分混合而制成。混合這個組分的成分的目標(biāo)應(yīng)當(dāng)是保持這些藥理活性制劑的活性，過程中氣泡的形成減到最少。這些成分同時或任意順序地加入一個容器(例如燒瓶或鼓)中。容器中的空氣可以是無菌干凈的空氣或是無菌干凈的氮?dú)?。合成的溶液可以轉(zhuǎn)移到小藥瓶或安瓿瓶中，并可以進(jìn)一步冷凍干燥。
本發(fā)明的組分的液體形式或凍干粉末形式可以溶解或分散于可生物降解的多聚物如多聚(乳-乙醇)酸共聚物，多聚(羥基丁酸)，多聚(羥基丁-乙醇)酸共聚物，或它們的混合物，然后再配置成例如生物膜，微膠囊(微球)，或鈉米膠囊(鈉米球)，尤其是軟的或硬的膠囊形式。
此外，封裝在脂質(zhì)體中的本發(fā)明的組分包括磷脂，膽固醇或能夠進(jìn)一步分散在生理鹽水中或溶解在生理鹽水中的透明質(zhì)酸溶液中的它們的衍生物。
軟膠囊可以裝入本發(fā)明的組分的液體劑型。硬膠囊可以裝入本發(fā)明組分的凍干粉末，或者這些組分的凍干粉末可以壓縮成藥片分別作為直腸或口服的應(yīng)用。
當(dāng)然，本發(fā)明的組分還可以預(yù)裝在注射器中供給自用。
雖然以上描述只是本發(fā)明的一些優(yōu)選的例子，不超出本發(fā)明主旨及目的的一些修改和變化是可以意識到的。本發(fā)明的一些更好的實(shí)施例以下將作進(jìn)一步說明。
具體實(shí)施例方式
對健康志愿者進(jìn)行試驗(yàn)后，給予3×500mg阿奇霉素劑量對于選定的炎癥相關(guān)參數(shù)的影響如下所示。
藥物應(yīng)用，血樣和血清連續(xù)三天給予每個受試者兩個標(biāo)準(zhǔn)的250mg的阿奇霉素膠囊(SumamedPLIVA Zagreb)。在開始治療前和給予最后一劑阿奇霉素2h小時30分，24小時和28天后，通過肘靜脈取血樣置于含EDTA的試管中。等分后用于細(xì)胞計數(shù)，制備血涂片，分葉核細(xì)胞與血清分離。
初級嗜苯胺藍(lán)顆粒酶的分析白細(xì)胞顆粒是含有一系列抗微生物蛋白質(zhì)膜上的細(xì)胞器。除了含一些從嗜中性粒細(xì)胞分泌到細(xì)胞外或釋放到噬菌泡的降解酶以外，很多類型的這些顆粒和囊泡的細(xì)胞膜還含有許多重要分子如特定受體(例如fMLP受體)和NADPH氧化酶的細(xì)胞色素b。
a)髓過氧化物酶的分析髓過氧化物酶(MPO)是一個135,00道爾頓的蛋白，含有兩條55,000道爾頓的重鏈和兩條15,000道爾頓的輕鏈。髓過氧化物酶位于粒細(xì)胞的初級或嗜苯胺藍(lán)顆粒顆粒中。MPO的功能是為嗜中性粒細(xì)胞殺菌活性提供必要的反應(yīng)氧代謝產(chǎn)物。氧代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生依賴于MPO陰性顆粒(藏有黃質(zhì)細(xì)胞色素b558，一種NADPH氧化酶必須的成分)的成分，以及嗜苯胺藍(lán)顆粒MPO陽性顆粒。MPO將NADPH氧化酶相對無毒的產(chǎn)物H2O2轉(zhuǎn)化成次氯酸。粒細(xì)胞中MPO活性的生物相關(guān)性是一種與炎癥過程中發(fā)炎粒細(xì)胞的所有顆粒的移動相關(guān)的強(qiáng)烈的氧依賴型抗菌活性，尤其是被免疫復(fù)合物吞噬刺激后。
MPO的活性通過免疫檢測法對血涂片和細(xì)胞裂解液中嗜中性粒細(xì)胞染色的密度來加以測定。當(dāng)用乙醇-福爾馬林固定后，血涂片在含有過氧化氫和對二氨基聯(lián)苯(SIGMA)的基質(zhì)溶液中培養(yǎng)。培養(yǎng)后，血涂片以吉姆薩溶液復(fù)染色。100個粒細(xì)胞的MPO陽性值被估計，并根據(jù)細(xì)胞質(zhì)中沉降的染料的密度按0～4+進(jìn)行打分。由此，分值的范圍可以是0～400。從這個研究中得到使用阿奇霉素前的正常的分值范圍(290-390)。MPO活性還可以通過在光學(xué)顯微鏡下以數(shù)碼相機(jī)在高放大倍數(shù)(×1000)下所得的血涂片數(shù)碼相片來加以評價。血涂片中嗜中性粒細(xì)胞的MPO活性在最后一劑阿奇霉素使用后2小時30分鐘至24小時內(nèi)下降，并在28天后返回基線(表1)。通過免疫檢測法測定的嗜中性粒細(xì)胞裂解液中的MPO酶蛋白的濃度如表1所示。嗜中性粒細(xì)胞酶蛋白的變化與細(xì)胞內(nèi)酶活性的圖形相同，在最后一劑阿奇霉素使用后2小時30分鐘至24小時內(nèi)下降，并在28天后返回基線。兩種MPO測定方法的結(jié)果相互支持。用細(xì)胞化學(xué)方法測定的脫顆粒作用顯示的低的MPO嗜中性粒細(xì)胞密度與免疫檢測法測定的嗜中性粒細(xì)胞裂解液中低的MPO濃度相一致。
b)N-乙?；?β-D-葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶酶(NAGA)和β-葡萄糖苷酸酶的分析糖苷酶為催化低聚糖和其它葡萄糖苷的糖苷鍵的水解的酶。它們專一地作用于底物的糖苷部分。N-乙酰-β-D-葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶酶(NAGA)和β-葡萄糖苷酸酶就是這樣的酶。它們是溶酶體酶，均位于嗜中性粒細(xì)胞的嗜苯胺藍(lán)(基本的；過氧化物酶陽性)顆粒中。由于在炎癥過程中嗜中性粒細(xì)胞脫顆粒作用的發(fā)生，許多學(xué)者選擇這些酶作為脫顆粒的標(biāo)志并用于嗜中性粒細(xì)胞活性的評估。這兩種酶的活性在血清和嗜中性粒細(xì)胞的溶菌產(chǎn)物中的催化濃度通過O’Brien等(New Engl.J.Med.(1970)28315-20)所描述的用于測定NAGA以及Glaser和Sly(J.lab.Clin.Med.(1973)82969)所描述的用于測定β-葡萄糖苷酸酶的熒光測定法加以測定。
結(jié)果顯示(表1)NAGA在血清中的活性在最后一劑使用后2小時30分升高了約30％。最后一劑使用后24小時高于初始值約50％。28天后，血清中NAGA值仍然比初始值高70％。血清中NAGA的升高伴隨在PMN中酶活性的降低。最后一劑使用后2小時30分后測得的粒細(xì)胞中NAGA下降了約70％。24小時后，PMN中NAGA的活性增加了約30％，但仍然比初始值低了約40％。28天后，NAGA的活性比初始值增加了40％(表1)。
在給予最后一劑后24小時內(nèi)血清中β-葡萄糖苷酸酶的沒有顯示任何變化。28天后血清中的值比初始值高出約40％。與初始值相比，PMN中β-葡萄糖苷酸酶的活性在2小時30分鐘后下降約20％，24小時后下降約50％。然而，28天后，PMN中β-葡萄糖苷酸酶的活性比初始值高出很多(約300％)(表1)。
當(dāng)分析糖苷酶活性時，很明顯的是給予最后一劑后24小時內(nèi)，阿奇霉素在健康志愿者中誘導(dǎo)了40-50％的酶從嗜苯胺藍(lán)顆粒中釋放。PMN中NAGA活性的下降伴隨著在血清中活性的升高。這兩個酶在血清中的活性在給予最后一劑藥物后2小時30分和24小時比基線(在給予阿奇霉素前)有輕微的升高，28天后增加了更多(表1)。
與此相比，這兩種酶在嗜中性粒細(xì)胞溶菌產(chǎn)物中的活性在給于最后一劑阿奇霉素后數(shù)小時內(nèi)下降，NAGA活性的下降在使用后2小時30分后達(dá)到最大，并在28天后返回到基線。β-葡萄糖苷酸酶細(xì)胞中的活性在給予最后一劑阿奇霉素24小時后仍然在下降，在28天后上升到基線以上(表1)。
綜上所述，從嗜中性粒細(xì)胞初級嗜苯胺藍(lán)顆粒中釋放出的酶在使用阿奇霉素后2小時30分至24小時在血清中的活性略微上升，而在相同的期間內(nèi)，它們在外圍血液嗜中性粒細(xì)胞中的活性有所降低，提示它們是通過脫顆粒作用釋放的。NAGA在使用阿奇霉素后較早釋放，而MPO和β-葡萄糖苷酸酶表現(xiàn)出延緩的釋放。這些酶活性的恢復(fù)也各不相同。
嗜中性粒細(xì)胞氧化釋放的研究所有需氧微生物利用氧氣來產(chǎn)生能量。然而，很多跡象表明，利用氧氣伴隨著一個風(fēng)險，就是氧化過程可能導(dǎo)致?lián)p傷。吞噬過程中當(dāng)嗜中性粒細(xì)胞被刺激后，它們經(jīng)歷一個氧化釋放，產(chǎn)生和釋放出反應(yīng)氧的代謝產(chǎn)物。這些反應(yīng)氧是作為巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)它們抗菌作用的主要機(jī)理。這個反應(yīng)是以快速的氧攝入并緊接著將氧還原到超氧化物(O2-)為特征。這個反應(yīng)由NADPH氧化酶使用NADPH或NADH作電子供體催化完成。當(dāng)這些防御機(jī)制向不正確的方向發(fā)展時，組織損傷就會發(fā)生。
a)測定化學(xué)發(fā)光的產(chǎn)生激活細(xì)胞的反應(yīng)氧的產(chǎn)生通常通過檢測化學(xué)發(fā)光(CL)來測定。形成的還原基與光子產(chǎn)生化學(xué)物質(zhì)(如發(fā)光氨)反應(yīng)和得到的光發(fā)射通過光電池加以測定?；瘜W(xué)發(fā)光可以作為白細(xì)胞刺激(如fMLP)的結(jié)果加以檢測，也是測量它們氧化的細(xì)胞毒素活性的方法(Allen等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1972)，47679)。
在表1的研究結(jié)果顯示，阿奇霉素抑制了從人血液中分離的阿奇霉素處理過的刺激的嗜中性粒細(xì)胞化學(xué)熒光的產(chǎn)生。
a)細(xì)胞色素c分析系統(tǒng)嗜中性粒細(xì)胞與細(xì)胞色素c一起培養(yǎng)并用fMLP加以刺激(Cohen andChovaniec，1978，J.Clin.Invest.611081-1087)。記錄在550nm和540nm的吸光值結(jié)果表示為ΔA。
嗜中性粒細(xì)胞對細(xì)菌肽fMLP應(yīng)答所產(chǎn)生的氧化釋放可以被三天劑量的阿奇霉素所抑制(表1)。同時使用細(xì)胞色素c和發(fā)光氨作為分析系統(tǒng)，在給予最后一劑阿奇霉素2小時30分鐘后早已檢測到抑制，在24小時后更大，在28天后還沒有返回到正常。
因此，阿奇霉素被認(rèn)為是一種氧化釋放的抑制劑。由此，阿奇霉素為各種嗜中性粒細(xì)胞還原產(chǎn)量(氧化釋放)過度的疾病如COPD的治療提供了基礎(chǔ)。
谷胱苷肽過氧化物酶和谷胱苷肽還原酶的分析氧自由基和脂過氧化物存在于大量疾病的發(fā)病機(jī)理中。自由基的生物效應(yīng)在體內(nèi)被一大群抗氧化劑如α生育酚(維生素E)，抗壞血酸(維生素C)，β-胡蘿卜素，還原性谷胱苷肽(GSH)和抗氧化酶(超氧化物歧化酶，SOD，谷胱苷肽過氧化物酶GSHPx，過氧化氫酶，CAT)所控制(Benabdeslam et al.，Clin.Chem.Lab.Med.(1999)，37511-516；Mates et al.，Blood Cells Mol.(1999)，25103-109)。最近，抗氧化物的功能與抗炎和/或免疫抑制活性很明確的聯(lián)系起來(Mates et al.，Blood Cells Mol.(1999)，25103-109)。氧化還原狀態(tài)下自由基的產(chǎn)生與干擾能夠調(diào)節(jié)各種炎癥分子的表達(dá)(Sundaresan et al.，Science(1995)，270296-299；Kaouass et al.，Endocrine(1997)，6187-194)，影響了導(dǎo)致炎癥過程的特定細(xì)胞過程，兩者都使炎癥惡化和導(dǎo)致組織損傷(Tsai et al.，F(xiàn)EBS Lett.(1997)，436411-414)。
細(xì)胞谷胱苷肽過氧化物酶(GSHPx)是一個4個亞基的蛋白，4個相同亞基的每個亞基在活性位點(diǎn)都含有一個硒半胱胺酸形式的硒原子(Misso et al.，J.Leukoc.Biol.(1998)，63124-130)。GSHPx在H2O2去毒性中起作用，并將脂過氧化物轉(zhuǎn)化為無毒的乙醇(Akkus et al.，Clin.Chim.Acta(1996)，244221-227)；Urban等Biomed & Pharmacother.(1997)，51388-390)。在這個研究中，阿奇霉素治療的健康志愿者PMN細(xì)胞中GSHPx活性的變化通過商業(yè)試劑盒RANSEL(Randox實(shí)驗(yàn)室)來測定。GSHPx通過異丙基苯過氧化物催化谷胱苷肽的氧化。在有谷胱苷肽還原酶和NADPH存在時，氧化的谷胱苷肽立刻轉(zhuǎn)化為還原形式，并伴隨NADPH氧化成NADP+。在340nm檢測到吸光度的下降。
谷胱苷肽還原酶是一種普遍存在的酶，其催化氧化的谷胱苷肽(GSSG)至谷胱苷肽(GSH)還原反應(yīng)。谷胱苷肽還原酶對于保持還原的細(xì)胞GSH在足夠的水平的氧化還原循環(huán)至關(guān)重要。GSH在氨基酸運(yùn)輸中作為一個抗氧化劑與自由基和有機(jī)過氧化物反應(yīng)，在有機(jī)過氧化物的解毒作用和異生生物的新陳代謝中作為GSHPx和谷胱苷肽S-轉(zhuǎn)移酶的底物。谷胱苷肽還原酶通過用于谷胱苷肽還原酶的BIOXYTECHGR-340TM比色分析儀(OXISInternational，Inc.)來測定。簡單地說，NADPH到NADP+的氧化反應(yīng)由一定濃度的谷胱苷肽還原酶所催化。
在嗜中性粒細(xì)胞裂解液中的GSHPx活性(表示為每一定數(shù)目的細(xì)胞)在給予最后一劑阿奇霉素后2小時30分鐘沒有變化，但在最后一劑24小時后顯著下降(表1)。活性在28天后返回到基線。細(xì)胞裂解液中谷胱苷肽還原酶的活性(表示為每一定數(shù)目的細(xì)胞)顯示了一個相似的趨勢，在給予最后一劑阿奇霉素后2小時30分至24小時間顯著下降，在治療后28天返回到正常值然后達(dá)到高出正常值的水平(表1)。
凋亡分析使用3天阿奇霉素對粒細(xì)胞產(chǎn)生了一個延遲的前凋亡作用，如血涂片的形態(tài)所顯示。結(jié)果如表1所示。使用阿奇霉素3天后凋亡細(xì)胞的數(shù)目持續(xù)增加，在給于最后一劑28天后達(dá)到統(tǒng)計學(xué)上的意義。凋亡細(xì)胞數(shù)目的增加提示活性的、有潛在破壞力嗜中性粒細(xì)胞的減少。
細(xì)胞因子和化學(xué)因子分析在這個研究中，阿奇霉素的其它急性的、但潛在的抗炎效果也得到了檢測。
白細(xì)胞介素-8，化學(xué)因子嗜中性粒細(xì)胞特異性CXC亞家族中的一員，是一個有效的嗜中性粒細(xì)胞化學(xué)趨化和激活因子(Oppenheim，J.J.Ann.Rev.Immunol.(1999)，9617)。它與至少兩個G蛋白連接的受體(IL-8R1和IL-8R2)結(jié)合。這些受體功能上個各不相同。一些反應(yīng)如細(xì)胞液中游離Ca2+的變化和顆粒酶的釋放，就是通過這兩個受體調(diào)節(jié)的，而呼吸釋放和磷脂酶D的激活是只依賴IL-8R1的刺激(Johnes et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1996)，936682-6686)。IL-8是循環(huán)嗜中性粒細(xì)胞補(bǔ)充的一個關(guān)鍵調(diào)節(jié)子。這個化學(xué)因子應(yīng)答于炎癥刺激而表達(dá)，由各種類型的細(xì)胞分泌，包括淋巴細(xì)胞，上皮細(xì)胞，角化細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，平猾肌細(xì)胞以及嗜中性粒細(xì)胞。在后面的例子中，IL-8是一個嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的最多分泌(最廣泛的)的研究的細(xì)胞因子。很有趣的是，嗜中性粒細(xì)胞是IL-8作用的基本的靶細(xì)胞，它們應(yīng)答化學(xué)趨化，釋放顆粒內(nèi)含物，呼吸釋放，上調(diào)細(xì)胞表面受體，增加對非刺激內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性，并進(jìn)行跨內(nèi)皮的遷移。通過人嗜中性粒細(xì)胞能夠刺激IL-8產(chǎn)生的試劑有TNF-α，IL-1β，GM-CSF，白三烯B4，PAF，fMLP，乳鐵傳遞蛋白，LPs和許多其它試劑(Cassatella，M.A.，Adv.Immunol.(1999)，73369-509)。IL-8延緩了人嗜中性粒細(xì)胞自發(fā)的和TNF-α介導(dǎo)的凋亡(Kettritz et al.，Kidney Int.(1998)，5384-91)。IL-8是一個前主導(dǎo)的C-X-C化學(xué)因子和聚積在LPS刺激的人肺泡巨噬細(xì)胞上清液中主要的嗜中性粒細(xì)胞化學(xué)吸引劑。
紅霉素被報導(dǎo)對人上皮細(xì)胞中IL-8的表達(dá)具有抑制作用，這個行為模式可能與其臨床效果有很大的關(guān)系(Takizawa et al.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(1997)，156266-271)。
羅紅霉素也具有減少鼻息肉成纖維細(xì)胞中IL-8的產(chǎn)生的能力(Nonaka etal.，Acta Otolaryngol.(1998)Suppl.53971-75)。在分濕性關(guān)節(jié)炎的滑液細(xì)胞中，IL-1α，IL-6，IL-8，GM-CSF的產(chǎn)生能夠被克拉霉素抑制(Matsuoka etal.，Clin.Exp.Immunol.(1996)，104(3)501-8)。體外對全部血液中IL-8產(chǎn)量的評估也證實(shí)了紅霉素抑制IL-8產(chǎn)量的能力(Schultz et al.，J.Antimicrob.Chemother.(2000)，46235-240)。一個對人支氣管上皮細(xì)胞的類似的發(fā)現(xiàn)最近也被報導(dǎo)(Desaki M.et al.，Biochim.Biophys Res.Commun.(2000)267124-128)。然而，最近的一個研究報導(dǎo)了阿奇霉素缺少對體外PMN的IL-8產(chǎn)量的調(diào)節(jié)作用(Koch et al.，J.antimicrob.Chemother.(2000)，4619-26)。
細(xì)胞因子和化學(xué)因子的濃度通過ELISA試劑盒加以測定。使用阿奇霉素3天的血清中細(xì)胞因子和化學(xué)因子的濃度顯示出多中不同的反應(yīng)模式。在給予最后一劑阿奇霉素后2小時30分和24小時，嗜中性粒細(xì)胞刺激性的化學(xué)因子，IL-8和GRO-α在血漿中的濃度顯示出快速而明顯的降低(表1)。IL-8的濃度在28天后返回到基線，而GRO-α的濃度在這個時候降低。
這些數(shù)據(jù)清楚地顯示阿奇霉素對IL-8在體外釋放的急性抑制作用，這種特性也擴(kuò)展到對化學(xué)因子GRO-α釋放的抑制。然而，應(yīng)該指出的是血清中化學(xué)因子的濃度被測量過。因此，對于化學(xué)因子的細(xì)胞來源不能得出任何結(jié)論。
IL-1在血清中濃度的低基線在給予最后一劑阿奇霉素后逐步升高，在24小時后達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。使用阿奇霉素28天后濃度返回到基線。與此相比，血清中IL-6的濃度顯示出持續(xù)的降低，在最后一劑阿奇霉素使用28天后達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。
黏附分子分析與早期阿奇霉素治療沒有顯著改變血漿中可溶性VCAM水平的報導(dǎo)數(shù)據(jù)相比(Semaan et al.，J。Cardiovasc.Pharmacol.(2000)，36533-537)，在這個研究中，血清中sVCAM在最后一劑阿奇霉素使用后24小時觀察到下降，28天后仍然保持顯著的減少，提示阿奇霉素具有同時抑制嗜中性粒細(xì)胞化學(xué)趨化肽的產(chǎn)生和用于激活白細(xì)胞的黏附分子的表達(dá)和釋放的能力(表1)。ELISA試劑盒(R&D系統(tǒng)，UK)被使用來定量測定血清中人sVCAM的濃度。
PMN樣品中的蛋白根據(jù)Bradford方法(Anal.Biochem.(1976)72248-254)利用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測定。
表1

*p＜0.01vs基線(wilcoxon).
權(quán)利要求
1.一種活性成分的用途，其特征在于，所述活性成分從以下組成的組中選擇阿奇霉素，一種藥理上可接受的衍生物，一種藥理上可接受的水合物，一種藥理上可接受的復(fù)合物或鰲合物以及一種藥理可接受的鹽；用于生產(chǎn)治療人和動物的嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病的藥物組分。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病是一種肺部的疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)，成人呼吸衰竭綜合征(ARDS)，支氣管炎，支氣管擴(kuò)張，囊性纖維化和肺氣腫。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病是一種皮膚病，特別是嗜中性粒細(xì)胞皮膚病包括牛皮癬型皮膚病如牛皮癬和Reiter’s綜合癥，自身免疫大皰皮膚病，血管性嗜中性粒細(xì)胞皮膚病如白細(xì)胞破壞性血管炎，Sweet’s綜合癥，膿皰血管炎，紅斑結(jié)節(jié)和家族性地中海熱，以及膿皮壞疽。
4.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病是一種自身免疫性疾病，在這種疾病中嗜中性粒細(xì)胞浸潤被激活的補(bǔ)體因子惡化，特別是腎臟疾病如腎小球腎炎。
5.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病是一種腸疾病包含炎癥性腸病。
6.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病是一種以急性嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)期為特征的自身免疫性疾病，如分濕性關(guān)節(jié)炎。
7.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述活性成分為一種阿奇霉素的O-甲基-衍生物。
8.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述活性成分為一種阿奇霉素的酯。
9.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述活性成分為一種阿奇霉素的一水合物。
10.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述活性成分為一種阿奇霉素的二水合物。
11.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述活性成分為一種阿奇霉素與金屬離子形成的復(fù)合物或鰲合物。
12.如權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于，所述阿奇霉素與金屬之間的比例為1∶1～1∶4。
13.如權(quán)利要求11或12所述的用途，其特征在于所述的金屬離子是二價的金屬離子。
14.如權(quán)利要求11或12所述的用途，其特征在于所述的金屬離子是三價的金屬離子。
15.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述活性成分為一種阿奇霉素的堿金屬，堿土金屬，或銨鹽。
16.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述活性成分是阿奇霉素的一種酸式鹽。
17.如權(quán)利要求16所述的用途，其特征在于，所述酸式鹽是與無機(jī)酸形成的。
18.如權(quán)利要求16或17所述的用途，其特征在于所述無機(jī)酸是氫溴酸，硝酸，磷酸或硫酸。
19.如權(quán)利要求16所述的用途，其特征在于，所述酸式鹽是與有機(jī)酸形成的。
20.如權(quán)利要求19所述的用途，其特征在于，所述有機(jī)酸為乙酸，苯甲酸，苯丙烯酸，檸檬酸，乙磺酸，反丁烯二酸，羥基乙酸，順丁烯二酸，羥基丁二酸，丙二酸，苯基乙醇酸，甲磺酸，乙二酸，對甲苯亞磺酸，丙酮酸，水楊酸，丁二酸或酒石酸。
21.如權(quán)利要求1～20中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述藥物組分所含活性成分的量足以消除或減輕疾病或停止它的進(jìn)展。
22.如權(quán)利要求21所述的用途，其特征在于，所述藥物組分每天使用1～3次，每次劑量為10mg～2000mg的活性成分。
23.如權(quán)利要求22所述的用途，其特征在于，所述藥物組分每天使用1～3次，每次劑量為30mg～1500mg的活性成分。
24.如權(quán)利要求1～23中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述藥物組分以固體或液體劑型口服使用。
25.如權(quán)利要求24所述的用途，其特征在于，用于口服的固體藥物組分為膠囊，含片，藥片，藥丸，粉末，脂質(zhì)體，藥膏，時間延遲的包衣和顆粒。
26.如權(quán)利要求24或25所述的用途，其特征在于，用于口服的固體藥物組分包括至少一個惰性的藥理上可接受的載體。
27.如權(quán)利要求26所述的用途，其特征在于，所述惰性藥物載體為乳糖，蔗糖或淀粉。
28.如權(quán)利要求24～27中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，用于口服的固體藥物組分包含附加物，所述附加物從由潤滑劑如硬脂酸鎂，松散劑和/或緩沖劑和調(diào)味劑組成的組中選擇。
29.如權(quán)利要求24～28中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，用于口服的固體藥物組分用腸包衣制備。
30.如權(quán)利要求24所述的用途，其特征在于，用于口服的液體藥物組分為藥理上可接受的乳劑，溶液，懸浮液或糖漿。
31.如權(quán)利要求30所述的用途，其特征在于，用于口服的液體藥物組分含有至少一個惰性的藥物載體。
32.如權(quán)利要求31所述的用途，其特征在于，所述惰性藥物載體為水或生理鹽水。
33.如權(quán)利要求30～32中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述用于口服的液體藥物組分包含附加物，所述附加物從由佐劑，用于改變滲透壓的鹽，pH調(diào)節(jié)的化合物，皮膚滲透劑，潤濕劑，乳化和懸浮劑。
34.如權(quán)利要求1～23中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述藥物組分是腸道外使用的。
35.如權(quán)利要求34所述的用途，其特征在于，所述腸道外使用的藥物組分為浸劑或注射劑。
36.如權(quán)利要求34或35所述的用途，其特征在于，所述腸道外使用的藥物組分為無菌的水或非水溶液，懸液或乳化液。
37.如權(quán)利要求34～36中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述腸道外使用的藥物組分包括非水溶劑或賦形劑。
38.如權(quán)利要求37所述的用途，其特征在于，所述非水溶劑或賦形劑為丙二醇，聚乙二醇，蔬菜油如橄欖油和玉米油，動物膠和注射的有機(jī)酯如油酸乙酯。
39.如權(quán)利要求34～38中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述腸道外使用的藥物組分包括佐劑如防腐劑，潤濕劑，乳化劑和分散劑。
40.如權(quán)利要求1～23中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述藥物組分是直腸或陰道使用的。
41.如權(quán)利要求40所述的用途，其特征在于，直腸或陰道使用的藥物組分為栓劑，灌腸劑或泡沫劑。
42.如權(quán)利要求40或41所述的用途，其特征在于，直腸或陰道使用的藥物組分含有賦型劑如可可黃油或栓塞蠟。
43.如權(quán)利要求1～42中任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述用于治療嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病的藥物組分含有一個或多個附加活性成分，所述用于治療這些疾病的附加活性成分從以下組中選擇非甾類抗炎劑，甾類抗炎劑，支氣管擴(kuò)張劑，抗風(fēng)濕劑，免疫調(diào)節(jié)劑，免疫抑制劑，皮質(zhì)甾類，β2-激動劑以及膽堿能拮抗劑。
44.如權(quán)利要求43所述的用途，其特征在于，附加活性成分的劑量比藥物組分相對減少，只含有一種附加活性成分。
45.用于治療人和動物嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病的藥物組分，其特征在于，包括活性成分阿奇霉素，一種藥理上可接受的衍生物，一種藥理上可接受的水合物，一種藥理上可接受的復(fù)合物或鰲合物以及一種藥理可接受的鹽。
46.如權(quán)利要求45所述的藥物組分，其特征在于，所述活性成分為阿奇霉素的O-甲基-衍生物或一種阿奇霉素的酯。
47.如權(quán)利要求45所述的藥物組分，其特征在于，所述活性成分為阿奇霉素的一個一水合物或二水合物。
48.如權(quán)利要求45所述的藥物組分，其特征在于，所述活性成分為一個阿奇霉素與二價或三價金屬離子的復(fù)合物或鰲合物。
49.如權(quán)利要求48所述的藥物組分，其特征在于，阿奇霉素與金屬離子比例為1∶1～1∶4。
50.如權(quán)利要求45所述的藥物組分，其特征在于，所述活性成分為阿奇霉素的堿金屬鹽，堿土金屬鹽或銨鹽。
51.如權(quán)利要求45所述的藥物組分，其特征在于，所述活性成分為阿奇霉素的一種酸式鹽。
52.如權(quán)利要求51所述的藥物組分，其特征在于，所述酸式鹽是與一種無機(jī)酸如氫溴酸，硝酸，磷酸或硫酸形成的。
53.如權(quán)利要求51所述的藥物組分，其特征在于，所述酸式鹽是與有機(jī)酸如乙酸，苯甲酸，苯丙烯酸，檸檬酸，乙磺酸，反丁烯二酸，羥基乙酸，順丁烯二酸，羥基丁二酸，丙二酸，苯基乙醇酸，甲磺酸，乙二酸，對甲苯亞磺酸，丙酮酸，水楊酸，丁二酸或酒石酸形成。
54.如權(quán)利要求45～53中任一項(xiàng)所述的藥物組分，其特征在于，所述活性成分的含量足以消除或減輕疾病或停止它的進(jìn)展。
55.如權(quán)利要求45～54中任一項(xiàng)所述的藥物組分，其特征在于，包括一個或多個治療這些疾病的附加活性成分，所述附加活性成分從以下組中選擇非甾類抗炎劑，甾類抗炎劑，支氣管擴(kuò)張劑，抗風(fēng)濕劑，免疫調(diào)節(jié)劑，免疫抑制劑，皮質(zhì)甾類，β2-激動劑以及膽堿能拮抗劑。
56.如權(quán)利要求55所述的藥物組分，其特征在于，附加活性成分的劑量比藥物組分相對減少，只含有一種附加活性成分。
57.用于治療人和動物嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病的包括活性成分阿奇霉素，一種藥理上可接受的衍生物，一種藥理上可接受的水合物，一種藥理上可接受的復(fù)合物或鰲合物以及一種藥理可接受的鹽的藥物成分的生產(chǎn)方法，其特征在于包含將活性成分與添加劑和用于治療這些疾病的可選擇的附加活性成分一起混合，所得的混合物溶解或懸浮于無菌的水或水/酒精溶液中，通過pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH至4～7之間，分裝到藥瓶或安培瓶中。
58.如權(quán)利要求57所述的方法，其特征在于，所述附加活性成分從以下組中選擇非甾類抗炎劑，甾類抗炎劑，支氣管擴(kuò)張劑，抗風(fēng)濕劑，免疫調(diào)節(jié)劑，免疫抑制劑，皮質(zhì)甾類，β2-激動劑以及膽堿能拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及9－脫氧－9－雙氫－9a－甲基－9a－N－9a－高紅霉素(商品名阿奇霉素)用于治療嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的非感染性炎癥疾病的用途，用于腸內(nèi)或腸外使用的含有阿奇霉素的藥物組分和生產(chǎn)這些藥物組分的方法。
文檔編號A61K47/42GK1582158SQ02808916
公開日2005年2月16日 申請日期2002年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月27日
發(fā)明者奧格年·庫利克, 米夏埃爾·帕爾漢姆, 韋斯娜·埃拉科維奇 申請人:普利瓦制藥工業(yè)股份有限公司