專利名稱：用于治療或預(yù)防癌癥和其他疾病的包含苦參堿和白蘚堿的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物癌癥的方法，所述方法包括給予可以在某些草藥中發(fā)現(xiàn)的有效成分組合。
本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物幽門螺桿菌感染、慢性炎癥、心血管疾病或腦血管疾病的方法，所述方法包括給予同樣的有效成分組合。
本發(fā)明的另一方面涉及包含這種有效成分組合的組合物。
背景技術(shù)：
如今可以獲得大量不同的藥物用于對(duì)抗各種癌癥。大多數(shù)這些藥物由自然界中不存在的單個(gè)化學(xué)藥品或多個(gè)化學(xué)藥品組合組成。盡管這些化學(xué)藥品中的一些是有效的，但許多具有嚴(yán)重的副作用，其阻礙這些藥品的長(zhǎng)期和/或重復(fù)使用。
通常，癌癥研究的焦點(diǎn)一直在于為已經(jīng)患癌癥的病人開發(fā)藥物和治療方法。然而，在最近的幾十年里，獲得了癌癥作為疾病的發(fā)展中的新觀點(diǎn)?，F(xiàn)已了解，癌癥不是單一引發(fā)事件的結(jié)果，而是一個(gè)漸進(jìn)的多步驟過程的結(jié)果，該過程以引發(fā)事件和侵入或轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)作之間的幾年的時(shí)間為特征。通常，癌發(fā)生的過程可以分為三個(gè)階段開始、升級(jí)和進(jìn)展。在開始階段，致癌物和DNA的相互作用引起固定的基因突變。分子變化的程度取決于多種因素，包括致癌物的性質(zhì)，致癌物代謝的速度和類型，以及DNA修復(fù)系統(tǒng)的反應(yīng)。下一階段，升級(jí)，可能存在很長(zhǎng)一段時(shí)間并以改變的細(xì)胞增殖為特征。這個(gè)階段可能受改變生長(zhǎng)速度的試劑的影響。在最后一個(gè)階段，進(jìn)展中，遺傳和表型變化出現(xiàn)，最終導(dǎo)致癌前損傷進(jìn)展成侵入性癌癥。
癌發(fā)生的多步性質(zhì)提示在癌前期狀態(tài)干預(yù)的可能性。這是化學(xué)預(yù)防的基礎(chǔ)，化學(xué)預(yù)防指使用天然或合成試劑，通過阻斷引發(fā)癌發(fā)生過程的DNA損傷或通過抑制/恢復(fù)存在的癌前損傷來預(yù)防癌癥的發(fā)展。
自從20世紀(jì)50年代中期，研究一直致力于發(fā)現(xiàn)具有潛在化學(xué)預(yù)防性質(zhì)的成分。尋找這些試劑遇到了唯一的挑戰(zhàn)?；瘜W(xué)預(yù)防劑必須具有低毒性并相對(duì)而言沒有副作用，因?yàn)樗鼈兪谴蛩愎┙】等嗽陂L(zhǎng)時(shí)間內(nèi)給藥的。這與化學(xué)治療藥物截然相反。化學(xué)治療藥物的選擇是由于它們殺死腫瘤細(xì)胞的能力，但是由于它們對(duì)正常細(xì)胞也有毒性，所以它們經(jīng)常導(dǎo)致有害的副作用。
到目前為止化學(xué)預(yù)防劑可以預(yù)防癌癥的最好實(shí)例是他莫昔芬。他莫昔芬是一種雌激素拮抗劑。在乳癌高危婦女中，乳癌預(yù)防試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，用他莫昔芬使侵入性乳癌和非侵入性乳癌分別減少49％和50％(J Natl Cancer Inst 1998；901371-88)。
潛在的化學(xué)預(yù)防劑的主要來源之一是植物。例如，食用十字花科蔬菜，如椰菜、花椰菜和卷心菜與降低各種癌癥危險(xiǎn)相關(guān)。水果和蔬菜含有許多潛在的活性化學(xué)預(yù)防化合物，如類胡蘿卜素、二硫酚硫酮和異硫氰酸酯。已證明這些化合物能夠抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肺、結(jié)腸、乳癌和膀胱腫瘤的發(fā)展。
許多中草藥已經(jīng)使用了幾個(gè)世紀(jì)來治療不同的疾病。盡管其中一些草藥已經(jīng)用于治療癌癥病人，但是它們并未被認(rèn)為是疾病特異性的。草藥如越南槐(Sophora tonkinensis)、圓穗蓼(Polygonum bistorta)、夏枯草(Prunella vulgaris)、苦苣菜(Sonchus brachyotus)、白鮮(Dictamnus dasycarpus Turcz)和黃獨(dú)(Dioscorea bulbifera)包含不同量的已證明在體外測(cè)定中顯示抗增殖作用的成分。已知含有一種或多種前述草藥的草藥組合物為ZSP或Zeng Sheng Ping；然而，該組合物的確切配方未知。在傳統(tǒng)中草藥中，經(jīng)常依據(jù)單個(gè)患者和/或某種草藥的局部有效性而用其他草藥替代所選定的草藥或改變單個(gè)草藥的相對(duì)量。
從以上明顯看出，需要一種對(duì)多種癌癥持續(xù)有效，并且不引起有害副作用的化學(xué)預(yù)防劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過一種組合物滿足前述需求，所述組合物包含可以從不同的草藥獲得的有效成分的特定組合，所述草藥已經(jīng)在草藥中使用了很長(zhǎng)時(shí)間。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以有利地用來預(yù)防和治療各種形式的癌癥，并且不引起有害的副作用。令人驚奇的是，本發(fā)明的組合物不僅治療癌癥有效，而且它還可以用來治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的幽門螺桿菌感染、慢性炎癥、心血管疾病和腦血管疾病。
更具體地說，本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合給予哺乳動(dòng)物有效量的苦參堿組分和白蘚堿，可以適宜地用于治療或預(yù)防癌癥，以及治療或預(yù)防病原性的胃腸道感染。
本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，另外包含三萜系化合物組分和/或橙皮油素可以進(jìn)一步提高本發(fā)明的組合物的化學(xué)預(yù)防和治療性質(zhì)?？梢赃m宜地采用的三萜系化合物組分的實(shí)例包括皂苷配基(例如薯蕷皂苷配基)和檸檬苦素類化合物(例如黃柏酮和白蠟樹酮衍生物和異構(gòu)體)。
在體外測(cè)定中已經(jīng)證明，增加0.1mg/ml苦參堿可以明顯抑制K-562細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)(Zhang等人，“Effects of Matrine onproliferation and differentiation in K-562 cells”；Leuk Res.2001 Sep；25(9)793-800)。
Leung和Dharmananda在因特網(wǎng)公開物中曾提及，苦參堿和氧化苦參堿是槐屬(Sophora)的有效成分。文中參考了中藥實(shí)踐，其中苦參(Sophora flavescens)和越南槐(Sophora subprostata)用于癌癥治療中。推薦的口服劑量為每日300～600mg苦參堿。
Moalic等人(“A plant steroid，diosgenin，induce apoptosis，cell cyclearrest and COX activity in osteosarcoma cells”，F(xiàn)EBS Letters 506(2001)225-230)已經(jīng)研究了薯蕷皂苷配基對(duì)人骨肉瘤1547細(xì)胞系增殖速度、細(xì)胞周期分布和細(xì)胞凋亡的影響。發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷配基治療引起處于G1周期停止的1547細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)。
已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)檸檬苦素類化合物具有抗癌活性。連接在D環(huán)上的呋喃部分特別地是造成通過肝谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)的誘導(dǎo)而除去化學(xué)致癌物的毒性的原因(Lam等人，1994，F(xiàn)ood Technol.48104-108)。
具體實(shí)施方案本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物癌癥或胃腸道病原性感染的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的含有苦參堿組分和白蘚堿的組合物。
術(shù)語“癌癥”指其中不同來源的細(xì)胞以不受控制和相對(duì)快速的方式增殖的多種疾病。
本文所用的術(shù)語“苦參堿組分”包括苦參堿、氧化苦參堿和當(dāng)根據(jù)本發(fā)明使用時(shí)能夠在體內(nèi)釋放任何上述組分的前體。術(shù)語“白蘚堿”指白蘚堿(4-甲氧基呋喃(2，3-b)-喹啉及其前體。進(jìn)一步注意，當(dāng)提及苦參堿、氧化苦參堿、白蘚堿或本文中具體命名的其它活性成分時(shí)，這些物質(zhì)的鹽也被包括在其中。
當(dāng)用于治療或預(yù)防選自食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、宮頸癌、卵巢癌、淋巴瘤、黑色素瘤和白血病的癌癥時(shí)，本發(fā)明的方法特別有效。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物幽門螺桿菌感染的方法，所述方法包括給予該哺乳動(dòng)物有效量的含有苦參堿組分和白蘚堿的組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物慢性炎癥的方法，所述方法包括給予該哺乳動(dòng)物有效量的含有苦參堿組分和白蘚堿的組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物心血管疾病的方法，所述方法包括給予該哺乳動(dòng)物有效量的含有苦參堿組分和白蘚堿的組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物腦血管疾病的方法，所述方法包括給予該哺乳動(dòng)物有效量的含有苦參堿組分和白蘚堿的組合物。
在本發(fā)明的方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，以至少0.2微摩爾/千克體重，優(yōu)選至少0.5微摩爾/千克體重的日平均量給予苦參堿組分。根據(jù)本發(fā)明的方法給予的苦參堿組分的日平均量?jī)?yōu)選保持低于17微摩爾/千克體重，更優(yōu)選低于10微摩爾/千克體重。就功效而言，以高于17微摩爾/千克體重的每日量長(zhǎng)期給予苦參堿組分并不提供更多優(yōu)點(diǎn)，而會(huì)帶來不期望的諸如頭暈和腸胃不適的副作用。
尤其是在體重超出50千克的哺乳動(dòng)物中，如果以相當(dāng)于至少7毫克苦參堿，優(yōu)選至少9毫克苦參堿的日口服劑量給予苦參堿組分，用本發(fā)明的方法可以獲得好的結(jié)果。通常給藥量不超過相當(dāng)于日口服劑量200毫克苦參堿，優(yōu)選不超過相當(dāng)于日口服劑量100毫克苦參堿。
在本發(fā)明的方法中使用的苦參堿組分優(yōu)選選自苦參堿(槐子殼堿(sophocarpidine))、氧化苦參堿及它們的混合物。苦參堿和氧化苦參堿是發(fā)現(xiàn)于槐屬物種中的生物堿。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含源于屬于槐屬物種的植物材料，所述植物材料優(yōu)選源于苦參或越南槐?；睂僦参锏母强鄥A組分的優(yōu)選來源。
本發(fā)明的發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，如果槐屬物種植物與某些草藥品種組合來生產(chǎn)含水草藥提取液，苦參堿在所得提取液中的回收率很低。還發(fā)現(xiàn)，如果源于槐屬物種的植物材料在沒有任何這些干擾草藥品種的存在下進(jìn)行水提取步驟，則可以獲得高得多的回收率?？赡懿焕赜绊懣鄥A回收率的草藥品種的實(shí)例包括白鮮屬(Dictamnus)物種的植物。
在本發(fā)明的方法中，通常以至少2納摩爾(約0.4微克)/千克體重，優(yōu)選至少4納摩爾/千克體重的日平均量給予白蘚堿。根據(jù)本發(fā)明的方法給予的白蘚堿的日平均量?jī)?yōu)選保持低于15納摩爾/千克體重，更優(yōu)選低于10納摩爾/千克體重。應(yīng)用日平均劑量超過15納摩爾/千克體重的白蘚堿是不可取的，因?yàn)榫凸πФ?，如此高的劑量并不提供顯著的優(yōu)點(diǎn)，以及因?yàn)楦邉┝康倪@種特定物質(zhì)可能產(chǎn)生不期望的副作用。
在本發(fā)明的方法中采用的白蘚堿可以適宜地從諸如白鮮屬物種的植物獲取。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含源于白鮮屬物種的植物材料，更優(yōu)選該植物材料源于白鮮(Dictamnusdasycarpus(Turcz))。
由于白蘚堿難溶于水，因此所述組分適宜地以干燥和任選地經(jīng)研磨的植物材料的形式或者以非水(非極性)提取液的形式包含于本發(fā)明的組合物中。因?yàn)閬碜园柞r屬物種的植物含有水溶性組分(例如橙皮油素、檸檬苦素、黃柏酮、甾醇類)，據(jù)信它們對(duì)本發(fā)明的組合物的化學(xué)預(yù)防和治療性質(zhì)有貢獻(xiàn)，所以優(yōu)選也包含從白鮮屬物種獲得的植物材料的水提取液。
除了苦參堿組分和白蘚堿的給藥之外，如果還包括以至少40納摩爾/千克體重，優(yōu)選80～4800納摩爾/千克體重的日平均量聯(lián)合給予選自皂苷配基、檸檬苦素類化合物、具有齊墩果烷骨架的三萜系化合物、具有羽扇烷骨架的三萜系化合物、這些三萜系化合物組分的前體及它們的混合物，可以獲得特別好的結(jié)果。三萜系化合物的前體是當(dāng)根據(jù)本發(fā)明使用時(shí)，能夠在體內(nèi)釋放前述三萜系化合物的物質(zhì)。皂角糖苷(saponosides)、皂草配基的糖苷和苷元是皂草配基前體的良好實(shí)例。類似地，檸檬苦素類化合物的糖苷和苷元可以適宜地用作檸檬苦素類化合物的前體。
根據(jù)本發(fā)明使用的三萜系化合物組分通常具有四-或五環(huán)平面結(jié)構(gòu)。三萜系化合物組分的典型實(shí)例包括柴胡皂苷(saikosaponins)、某些大豆皂苷、來自皂莢、積雪草、蒲公英、vascum或桔梗的三萜系化合物。該三萜系化合物組分優(yōu)選選自皂苷、檸檬苦素類化合物、具有齊墩果烷骨架的三萜系化合物、具有羽扇烷骨架的三萜系化合物、這些三萜系化合物組分的前體及它們的混合物。
皂苷配基是得自皂角糖苷酸水解的化合物，皂角糖苷是在一些植物品種中發(fā)現(xiàn)的極高分子量的糖雜體。檸檬苦素類化合物是一組發(fā)現(xiàn)于蕓香科和楝科的化學(xué)相關(guān)的三萜衍生物。檸檬苦素類化合物是發(fā)現(xiàn)于柑橘類水果如檸檬、酸橙、柑桔和柚子中的苦味素。它們也以葡萄糖衍生物的形式存在于成熟果實(shí)組織和種子中，并且是存在于柑橘類植物中的主要次級(jí)代謝產(chǎn)物。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，皂苷配基選自薯蕷皂苷配基、龍舌藍(lán)皂苷配基、菝葜配基、薩灑皂草配基(sarsapogenin)、惕告吉寧、雅姆皂苷配基(yamogenin)、絲蘭皂苷配基(yuccagenin)、所述皂苷配基的糖苷、所述皂苷配基的苷元及它們的混合物。這些皂苷配基的適宜來源包括胡蘆巴物種和墨西哥野生山藥。一些含有高水平皂苷的植物分離物也含有顯著濃度的黃獨(dú)萜酯(diosbulbine)。據(jù)信黃獨(dú)萜酯引起不期望的副作用，因此本發(fā)明的方法優(yōu)選不包括給予可感知量的黃獨(dú)萜酯。在本發(fā)明的方法中給予的黃獨(dú)萜酯的每日量?jī)?yōu)選不超過0.1毫克，更優(yōu)選低于10微克。
至于檸檬苦素類化合物，優(yōu)選采用選自檸檬苦素、諾米林、12-羥基-amdorastatin、黃柏酮、7-α-乙?；S柏醇(7-α-acetylobacunol)、白蠟樹酮、厚果醇(dasvacarpol)、calodendrolide、7-α-乙酰基二氫諾米林、地奧酚檸檬苦素(limonin diosphenol)、如忒文、異白蠟樹酮、6-羥基白蠟樹酮，這些檸檬苦素類化合物的前體及它們的混合物。最優(yōu)選該檸檬苦素類化合物選自檸檬苦素、白蠟樹酮、黃柏酮、所述檸檬苦素類化合物的糖苷、所述檸檬苦素類化合物的苷元及它們的混合物。在本發(fā)明的組合物中，檸檬苦素類化合物無需通過如US-B6,251,400所述的引入生育酚或生育三烯甘油酯而被保護(hù)。
可以有利地用于本方法的方法中的具有齊墩果烷骨架的三萜系化合物的實(shí)例包括石竹素和烏索酸。具有羽扇烷骨架的三萜系化合物的良好實(shí)例是burlinic acid。
發(fā)現(xiàn)如果本發(fā)明的方法進(jìn)一步包括聯(lián)合給予橙皮油素，則可以得到特別好的結(jié)果。橙皮油素物質(zhì)是香豆素家族的代表，其可以從柑橘屬或白鮮屬物種的植物適宜地獲得。在柑橘屬物種的植物的情況下，皮和種子是特別好的橙皮油素來源，白鮮屬物種的植物的根也是橙皮油素的良好來源。根據(jù)本發(fā)明給予的橙皮油素的日平均量通常為至少5微克/千克體重，優(yōu)選為至少10微克/千克體重。一般而言，給予的橙皮油素的日平均量不超過20毫克/千克體重。優(yōu)選所述量不超過10毫克/千克體重，更優(yōu)選不超過2毫克/千克體重。
其它可以適宜地與苦參堿組分和白蘚堿聯(lián)合給予的植物組分包括甾醇類和黃酮類。在植物甾醇中，β-谷甾醇和豆固醇特別適合。莰非醇是優(yōu)選的黃酮類。
本發(fā)明的方法可以適宜地采用各種給藥方式。特別優(yōu)選的給藥方式包括腸和靜脈內(nèi)給藥。特別優(yōu)選口服和直腸給藥。最優(yōu)選地，本發(fā)明的方法包括口服給予該組合物，優(yōu)選至少每日一次口服給藥。有效成分可以單獨(dú)給予，或者組合在一個(gè)單元?jiǎng)┬椭薪o予。但是，優(yōu)選地，有效成分在一個(gè)單元?jiǎng)┬椭幸黄鸾o予。
本發(fā)明的組合物中的有效成分優(yōu)選在一天內(nèi)逐漸給予，例如，每日給予至少2劑、或者甚至3劑或更多劑?；蛘撸景l(fā)明的組合物也可以以緩釋配方的形式給予，所述緩釋配方緩慢釋放有效成分，這樣可以維持有效成分的基本恒定的血漿水平。
本發(fā)明的另一方面涉及一種包含至少15微摩爾苦參堿組分和至少0.15微摩爾白蘚堿的組合物。本發(fā)明的組合物中的苦參堿組分的量?jī)?yōu)選為至少35微摩爾。該組合物中的苦參堿組分的量?jī)?yōu)選低于500微摩爾，更優(yōu)選低于200微摩爾。前述對(duì)人而言優(yōu)選的日劑量可以在約24小時(shí)內(nèi)以1～3個(gè)單元?jiǎng)┬偷男问教峁?。該組合物中的白蘚堿的量?jī)?yōu)選為至少0.3微摩爾。該組合物中的白蘚堿的優(yōu)選最大量為1.5微摩爾。更優(yōu)選該最大量是1.0微摩爾。
本發(fā)明的組合物的適宜實(shí)例是營(yíng)養(yǎng)和藥物配方。本發(fā)明的組合物可以適宜地采取藥物單元?jiǎng)┬偷男问?，例如片劑、錠劑、酏劑、溶液劑、散劑或栓劑。此外該組合物可以為食品的形式，如桿(bar)、飲料、布丁、湯、小甜餅、涂抹食品(spread)或冰淇淋。
如前文所述，本發(fā)明的組合物可以有利地含有三萜系化合物組分。該組合物中三萜系化合物組分的量?jī)?yōu)選為至少2.8微摩爾，更優(yōu)選為至少5.6微摩爾。該組合物中三萜系化合物組分的優(yōu)選最大量是4.8毫摩爾。更優(yōu)選該最大量為1毫摩爾。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物還包含至少2毫克橙皮油素，更優(yōu)選至少4毫克橙皮油素。本發(fā)明的組合物中橙皮油素的量?jī)?yōu)選保持低于1000毫克。更優(yōu)選地，橙皮油素的最大量是200毫克。包含于本發(fā)明的組合物中的黃獨(dú)萜酯的量?jī)?yōu)選在0～0.1毫克的范圍內(nèi)，更優(yōu)選低于0.01毫克。
本發(fā)明的組合物的其余物質(zhì)可以適宜地包括大量載體物質(zhì)。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物的其余物質(zhì)大部分由食用物質(zhì)和/或藥學(xué)可接受的賦形劑組成。
本發(fā)明涵蓋源于植物材料的苦參堿組分、白蘚堿、三萜系化合物組分、橙皮油素、植物甾醇和黃酮類，以及這些組分的合成等價(jià)物，即，已經(jīng)由化學(xué)合成得到的物質(zhì)的用途。前述活性成分可以以諸如提取液、汁液或脫臘油的分離物的形式從植物源獲得。或者，該有效成分可以以研細(xì)的、優(yōu)選地干燥的顆粒的形式使用。
在本發(fā)明的方法的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，給予的組合物包含合成形式的苦參堿組分和白蘚堿。如果存在，優(yōu)選地，三萜系化合物組分和/或橙皮油素以合成形式采用。使用合成形式的這些物質(zhì)提供以下優(yōu)點(diǎn)，即其避免在本發(fā)明的組合物中引入“可疑”組分，所述可以組分存在于具有期望的活性成分(如黃獨(dú)萜酯)植物材料中。因?yàn)檫@些合成物質(zhì)在化學(xué)上與它們的天然物質(zhì)相同，因此與使用這些天然化學(xué)預(yù)防和治療劑相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)適用于這些合成物質(zhì)。
本發(fā)明由以下實(shí)施例進(jìn)一步說明。
實(shí)施例實(shí)施例1如下制備本發(fā)明的組合物將白鮮(105克)研成粉末形式，并留以后用。將越南槐(420克)加入十倍體積的水(約5升)中，然后煮沸煎熬1.5小時(shí)。取出液體并保留，然后再加入十倍體積的水。煮沸該混合物，再煎煮1.5小時(shí)。取出液體，然后與第一部分合并。過濾溶液以除去大顆粒，然后通過在S.G.1.30～1.35的減壓(在50℃)下加熱來濃縮。將所得浸膏在60℃的溫度下脫水，研碎，然后將越南槐粉末留以后用。
將另一部分白鮮(105克)與圓穗蓼(420克)、夏枯草(420克)、苦苣菜(420克)和黃獨(dú)(100克)混合。將該混合物加入十倍于其體積的水(約15升)中，煮沸，然后煎熬2小時(shí)。取出液體并保存。再加入十倍體積的水，并重復(fù)煮沸和煎熬過程。再次取出液體，并加入第一部分中。過濾溶液以除去大顆粒，然后在S.G.1.30～1.35的減壓(在50℃)下濃縮。然后將浸膏與白鮮粉末和越南槐粉末混合。然后將混合物在低于80℃的溫度下脫水。然后將干燥的草藥提取物研成粉末。
加入適量淀粉和少量乙醇作為粘合物質(zhì)，形成0.3克片劑。然后用糖將該片劑包衣。該處方生產(chǎn)約1000片。
因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例是越南槐、圓穗蓼、夏枯草、苦苣菜、白鮮和黃獨(dú)分別以21％、21％、21％、21％、10.5％和5.5％的量組合。
實(shí)施例2在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，Herb F減少約75％，因?yàn)槟承z取實(shí)施例1的草藥組合物的病人表現(xiàn)升高的肝酶。因此，根據(jù)本發(fā)明的這一實(shí)施方案，配方包含更低濃度的Herb F。在該實(shí)施方案的一個(gè)實(shí)施例中，提供了包含分別為約21.9％、21.9％、21.9％、21.9％、11.0％、1.4％的量的越南槐、圓穗蓼、夏枯草、苦苣菜、白鮮和黃獨(dú)的組合的組合物。
實(shí)施例3在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，在組合物中完全排除Herb F.。因此，根據(jù)該實(shí)施方案，組合物包含分別為6％～38％、6％～38％、6％～38％、6％～38％和3％～19％的量的Herb A、Herb B、Herb C、Herb D和Herb E的組合。在該實(shí)施方案的一個(gè)具體實(shí)施例中，提供了包含分別為約22％、22％、22％、22％和11％的量的越南槐、圓穗蓼、夏枯草、苦苣菜和白鮮的組合的組合物。
實(shí)施例4從以下成分制備溶液A、B和C溶液A溶液B溶液C苦參堿10毫克/升 10毫克/升氧化苦參堿10毫克/升 10毫克/升白蘚堿 1微克/升 1微克/升基質(zhì)溶液 剩余物 剩余物 剩余物進(jìn)行體內(nèi)研究來評(píng)估這些溶液在癌癥治療中的潛在功效。結(jié)果顯示，溶液C在阻止和抑制細(xì)胞增值方面比溶液A和B均更有效。
實(shí)施例5基于以下成分配方溶液D、E和F溶液D溶液E 溶液F苦參堿 10毫克/升10毫克/升 10毫克/升氧化苦參堿 10毫克/升10毫克/升 10毫克/升白蘚堿 2微克/升 2微克/升 2微克/升薯蕷皂苷配基 0.1毫克/升 0.1毫克/升橙皮油素 0.2毫克/升0.2毫克/升基質(zhì)溶液 剩余物 剩余物剩余物進(jìn)行體外研究來評(píng)估這些溶液在癌癥治療中的功效。結(jié)果顯示，溶液F在阻止和抑制細(xì)胞增值方面比溶液D和E均更有效。
實(shí)施例6從以下成分制備片劑(0.6克)合成苦參堿12毫克研碎的白鮮根皮100毫克干燥檸檬皮100毫克片劑賦形劑剩余物實(shí)施例7制備8節(jié)各自重5克的牛奶什錦條，每節(jié)都具有以下成分400毫克干燥越南槐水提取物(提供15毫克苦參堿)100毫克研碎的白鮮根皮200毫克干燥的柑桔皮(提供0.2毫克檸檬苦素)3克糖類1.1克 水果和香料0.2克 水
權(quán)利要求
1.一種用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物癌癥的方法中的組合物，所述方法包括給予該哺乳動(dòng)物有效量的含有苦參堿組分和白蘚堿的組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中癌癥選自食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、宮頸癌、卵巢癌、淋巴瘤、黑色素瘤和白血病。
3.一種用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物幽門螺桿菌感染的方法中的組合物，所述方法包括給予該哺乳動(dòng)物有效量的含有苦參堿組分和白蘚堿的組合物。
4.一種用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物慢性炎癥的方法中的組合物，所述方法包括給予該哺乳動(dòng)物有效量的含有苦參堿組分和白蘚堿的組合物。
5.一種用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物心血管疾病的方法中的組合物，所述方法包括給予該哺乳動(dòng)物有效量的含有苦參堿組分和白蘚堿的組合物。
6.一種用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物腦血管疾病的方法中的組合物，所述方法包括給予該哺乳動(dòng)物有效量的含有苦參堿組分和白蘚堿的組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6之任一項(xiàng)的組合物，其中以0.2～17微摩爾/千克體重，優(yōu)選0.5～10微摩爾/千克體重的日平均量給予苦參堿組分。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7之任一項(xiàng)的組合物，其中苦參堿組分選自苦參堿、氧化苦參堿及它們的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8之任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物包含源于槐屬物種植物，優(yōu)選苦參或越南槐的植物材料。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9之任一項(xiàng)的組合物，其中以2～15納摩爾/千克體重，優(yōu)選4～10納摩爾/千克體重的日平均量給予白蘚堿組分。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10之任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物包含源于白鮮屬物種植物的植物材料。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11之任一項(xiàng)的組合物，其中該方法包括以至少40納摩爾/千克體重，優(yōu)選80～4800納摩爾/千克體重的日平均量聯(lián)合給予選自皂苷配基、檸檬苦素類化合物、具有齊墩果烷骨架的三萜系化合物、具有羽扇烷骨架的三萜系化合物、這些三萜系化合物組分的前體及它們的混合物的三萜系化合物組分。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中該皂苷配基選自薯蕷皂苷配基、龍舌藍(lán)皂苷配基、菝葜配基、薩灑皂草配基、惕告吉寧、雅姆皂苷配基、絲蘭皂苷配基，所述皂苷配基的糖苷、所述皂苷配基的苷元及它們的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中該檸檬苦素類化合物選自檸檬苦素、諾米林、12-羥基-amdorastatin、黃柏酮、7-α-乙?；S柏醇、白蠟樹酮、厚果醇、calodendrolide、7-α-乙?；渲Z米林、地奧酚檸檬苦素、如忒文、異白蠟樹酮、這些檸檬苦素類化合物的前體及它們的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1～14之任一項(xiàng)的組合物，其中該方法包括以0.005～20毫克/千克體重，優(yōu)選0.001～10毫克/千克體重的日平均量聯(lián)合給予橙皮油素。
16.根據(jù)權(quán)利要求1～15之任一項(xiàng)的組合物，其中該方法包括口服給予該組合物，優(yōu)選至少每日一次口服給藥。
17.一種包含至少15微摩爾苦參堿組分和至少0.15微摩爾白蘚堿的組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，還包含至少2毫克橙皮油素。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的組合物，其中剩余物大部分由食用材料和/或藥學(xué)可接受的賦形劑組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及哺乳動(dòng)物癌癥、幽門螺桿菌感染、慢性炎癥、心血管疾病或腦血管疾病的治療和預(yù)防，包括給予該哺乳動(dòng)物有效量的含有苦參堿組分和白蘚堿的組合物。本發(fā)明的另一方面涉及包含至少15微摩爾苦參堿組分和0.15微摩爾白蘚堿的組合物。
文檔編號(hào)A61K36/8945GK1585647SQ02808906
公開日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2002年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月26日
發(fā)明者約翰·華·曾, 林培中, 斯蒂芬·拉姆, 約瑟夫·泰, 弗里西·霍比·斯米特, 阿德里安努斯·蘭伯特斯·貝特霍爾德斯·范－海爾瓦歐特, 羅伯特·約翰·約瑟夫·哈格曼 申請(qǐng)人:環(huán)球癌癥戰(zhàn)略有限公司