專利名稱：新型改進(jìn)釋放制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明針對(duì)一種多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，涉及該制劑的單位劑型，還涉及它們的制備方法。本發(fā)明還涉及多粒子化的、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑在制備用于治療與胃酸有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
藥物在胃腸液中的溶解度以及藥物透過細(xì)胞膜的滲透性決定了它的口服生物利用率。(Leuner和Dressman，歐洲生物制藥雜志<Eur.J.Pham.Biopharm>50，(2000)47-60)。對(duì)于低水溶性的藥物，腔內(nèi)的溶解速率是其限速步驟。降低粒度、增溶以及成鹽是常用的提高溶解速率的制劑方法。然而，每種方法都有局限性。
許多藥物不僅水溶性低，治療的指數(shù)也可能狹窄，這就意味必須仔細(xì)地控制藥物在血中的水平。這可以通過一種控釋制劑來實(shí)現(xiàn)。與普通的劑型相比，控釋制劑具有其他的一些優(yōu)點(diǎn)；由于每日劑量減少，所以病人通常更樂于接受，并且藥物通常能變得更為有效，因此只需要較少的活性藥物。
凝膠骨架片是一種常見的用于改進(jìn)釋放的藥物形式。溶脹的聚合物骨架中的藥物分子的溶蝕或擴(kuò)散可以控制釋放速率，這就是基質(zhì)中藥物溶解度對(duì)釋放速率有重大影響的原因。骨架片的一個(gè)缺點(diǎn)是不能總是分裂，而多粒子化的片劑是可以分裂的。
固態(tài)分散體已作為一種控制藥物釋放速率的可行方法進(jìn)行了研究(Aceves等人，國(guó)際藥學(xué)雜志<Int.J.Pharm.>195，(2000)45-53)。固態(tài)分散體是一種在固態(tài)惰性載體或骨架中含有一種或多種活性成分的分散體，通過熔化(熔融)溶劑或熔化-溶劑法制備(Chiou和Riegelman.，藥物科學(xué)雜志<J.Pharm.Sci>60，(1971)1281-1302)。在藥物科學(xué)雜志<J.Pharm.Sci>58，1969)1505-1509中，Chiou和Riegelman將固態(tài)分散體分為以下幾組低共熔混合物；固體溶液；玻璃狀溶液和玻璃狀懸浮液；在結(jié)晶載體中的非晶態(tài)沉淀；以及上述各類的組合。
熔化操作(熔化法)首次由Segikuchi，K.和Obi，N.在1961，在藥物化學(xué)雜志<Chem.Pharm.Bull.>9(1961)，866-872提出用以制備固態(tài)分散體。在熔化法中，先將載體的物理狀態(tài)混合物和藥物熔化，之后再固化。冷卻導(dǎo)致過飽和，但由于凝固作用，分散的藥物嵌入到了載體骨架中。人們經(jīng)常推薦使用熔化法，因?yàn)椴恍枰褂糜袡C(jī)溶劑，因此與溶劑法相比通?；ㄙM(fèi)少且更有利于環(huán)境。然而，熔化法對(duì)于不耐熱的藥物來說卻不是一種適宜的制造方法。在熔融時(shí)可能同時(shí)發(fā)生熱降解，升華和多晶型轉(zhuǎn)變(Goldberg等人，藥物科學(xué)雜志<J.Pharm.Sci.>54，(1965)1145-1148)。
固態(tài)分散體的原理已經(jīng)被用于許多藥物制劑，這主要是為了增加生物利用度，但有時(shí)也用于獲得持續(xù)釋放。固態(tài)分散體可由親脂性的骨架材料來制備。釋放速率可以通過改變藥物-賦形劑的比例來調(diào)整。隨著負(fù)載(loading)增加，藥物釋放的量也增加(Bodmeier等人，藥物開發(fā)工業(yè)<Drug.Dev.Ind.Pharm.>16(9).(1990)1505-1519)。
除蠟和極性類脂之外，還使用各種聚合物以控制藥物從固態(tài)分散體中釋放的速率。Ozeki等人表明非那西汀從由聚(環(huán)氧乙烷)-羧乙烯基聚合物共聚體復(fù)合物組成的固態(tài)分散體中釋放出來的速率是可以控制的(Ozeki等人，控制釋放雜志<J.Control.Release>58，(1999)87-95)。
US 6,132,772(相應(yīng)于WO96/23499)公開了一種口服的、延緩釋放的固體藥物組合物，含有一種分子量至少為1000的聚乙二醇、一種20℃下水溶性小于0.1％重量的藥物和一種平均分子量至少為20000的親水性凝膠-形成聚合物。
US 5,965,163公開了一種含有大量粒子的固體劑型。根據(jù)該文獻(xiàn)，藥物可以是水溶性的或水不溶性的。
US5,405.617公開了載體骨架和噴霧凝結(jié)粉末的制劑，含有脂肪族或脂肪酸酯和藥學(xué)活性劑的混合物，該制劑可以壓制成片劑和錠劑。
US4,629,621公開一種易受腐蝕的生物活性物質(zhì)的持續(xù)釋放制劑。
硬脂酸(C-18)是藥劑中最常用的脂肪酸。在口服的藥物制劑中，少量的主要用作片劑潤(rùn)滑劑和粘合劑(藥物賦型劑手冊(cè)，第三版<TheHandbook of Pharmaceutical Excipients，3rdEd.AphA，(2000)665)。硬脂酸也在噴霧冷凝中用作一種控釋骨架的賦形劑(Rodriguez等人，國(guó)際藥學(xué)雜志<Int.J.Pharm.>183，(1999)133-143)。Rodriguez使用的藥物是在25℃下水溶性為8.3mg/ml的茶堿，和25℃下水溶性為0.11mg/ml的聯(lián)苯丁酮酸。
發(fā)明概述本發(fā)明目的是提供一種含有pH-依賴型水溶解度藥物的藥物制劑。
更具體的，本發(fā)明針對(duì)一種多粒子化的、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，含有(i)具有pH-依賴型溶解度的藥物，所述藥物是式I的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是(a)H，(b)CH3，或(c)CH2OH；R2是(a)CH3(b)CH2CH3
R3是(a)H(b)C1-C6烷基(c)羥化C1-C6烷基(d)鹵素R4是(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羥化C1-C6烷基，或(d)鹵素；R5是(a)H，或(b)鹵素；R6和R7可以是相同或不同的，它們選自以下任一種(a)H，(b)C1-C6烷基；(c)羥化C1-C6烷基(d)C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基X是(a)NH，或(b)O；(ii)至少一種疏水性骨架模型，它是一種水溶性低于1mg/g的、可熔融的、不溶脹的兩親脂類；以及(iii)至少一種親水性骨架模型，它是一種水溶性在0.1g/g以上的可熔融的賦形劑；其中疏水性骨架模型/親水性骨架模型的重量比＝1；且粒度小于300μm。
術(shù)語“改進(jìn)釋放”在此定義為制劑在最初3小時(shí)的藥物釋放量小于90％。
此處所用的詞語“至少一種疏水性骨架模型”定義為一種可單獨(dú)使用的疏水性骨架模型，或者，在本發(fā)明可供選擇的具體實(shí)施方式
中，可以使用一種疏水性骨架模型的混合物。
此處所用的詞語“至少一種親水性骨架模型”定義為一種可單獨(dú)使用的親水性骨架模型，或者，在本發(fā)明可供選擇的具體實(shí)施方式
中，可以使用一種親水性骨架模型的混合物。
術(shù)語“固態(tài)分散體”在此定義為式I的活性化合物在一種固態(tài)惰性載體或骨架中的分散體。更具體地說，固態(tài)分散體在此定義為低共熔混合物、固體溶液、玻璃狀溶液或玻璃狀懸浮液、在結(jié)晶載體中的非晶態(tài)沉淀，或者以上各類的結(jié)合形式。
根據(jù)本發(fā)明，物質(zhì)的溶解度是pH-依賴型的。根據(jù)本發(fā)明，“pH-依賴型溶解度”定義為在較低pH時(shí)藥物在水中的溶解度比較高，而在較高的pH時(shí)比較低，更準(zhǔn)確地說，在室溫下，即在約23-25℃溫度下，在pH≤2時(shí)至少為2mg/ml，在pH≥4時(shí)低于1mg/ml。
根據(jù)本發(fā)明，詞語“多粒子化制劑”定義為一種壓制成如單個(gè)片劑的，含有單一藥物單元、疏水性骨架模型和親水性骨架模型的制劑。
根據(jù)本發(fā)明，疏水性的骨架模型是熔點(diǎn)在50℃以上，特別是不超過55℃的水不溶性的、不溶脹的脂肪酸。根據(jù)本發(fā)明，特定的可選用的脂肪酸例子是肉豆蔻酸。
根據(jù)本發(fā)明，親水性骨架模型是在室溫下為固體的一種可熔融的、水溶性的賦形劑，如聚環(huán)氧乙烷；聚乙二醇；以及聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷嵌段-共聚物，如泊洛沙姆。根據(jù)本發(fā)明，泊洛沙姆特定的例子是泊洛沙姆188，商品名也叫作Pluronic F68；以及泊洛沙姆407，商品名也叫作Pluronic F127。Pluronic F68和Pluronic F127可從BASF商購(gòu)。根據(jù)本發(fā)明，有用的聚乙二醇特定的例子是PEG 4000，商品名為Macrogol 4000；以及PEG 6000，商品名為Macrogol 6000。根據(jù)本發(fā)明，任一種在室溫下是固體的泊洛沙姆以及PEG都可以使用。對(duì)于本發(fā)明而言有用的泊洛沙姆和PEG的明細(xì)表可以在藥物賦型劑手冊(cè)<Handbook of Pharmaceutical Excipients>3rd Ed.，美國(guó)藥學(xué)會(huì)和藥物出版社<American Pharmaceutical Association andPharmaceutical Press(2000)，Washington，665>中查得，在此引入作為參考，當(dāng)然不能認(rèn)為該目錄是詳盡無遺的。根據(jù)本發(fā)明，可與疏水性骨架模型混合熔化的其他親水性賦形劑也是可以使用的。
疏水性骨架模型/親水性骨架模型的重量比≥1，疏水性骨架過量可提供持續(xù)釋放的效果。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，式I化合物的總量低于約40％重量。在本發(fā)明的另一方面，式I化合物的總量是30-40％重量，在本發(fā)明的另一具體實(shí)施方式
中，式I化合物的總量是20-30％重量。
詞語“單位劑型”在此被定義為一種組合物，其中式I的活性化合物的量以單個(gè)的片劑、膠囊或按本發(fā)明其他的適當(dāng)?shù)男问浇o藥。
如此處所使用的，術(shù)語“C1-C6烷基”表示含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述C1-C6烷基的例子包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基和直鏈-和支鏈-戊基和己基。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
根據(jù)本發(fā)明，所使用的藥物可以是純對(duì)映體、外消旋混合物和兩種對(duì)映體的不對(duì)稱混合物。應(yīng)當(dāng)理解，所有可能的非對(duì)映異構(gòu)形式(純對(duì)映體、外消旋混合物和兩種對(duì)映體的不對(duì)稱混合物)都屬于本發(fā)明范圍，可作為活性藥物和具有式I化合物的生物功能的式I化合物的衍生物，比如前體藥物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以理解，盡管式I化合物的衍生物可能不具有式I化合物的藥學(xué)活性，但是這些衍生物可以口服給藥后在體內(nèi)代謝形成具有藥學(xué)活性的本發(fā)明化合物。這些衍生物因此也可稱作為“前體藥物”。式I化合物的前體藥物也屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)。根據(jù)操作條件，式I的最終產(chǎn)物可以中性或者鹽的形式得到。這些最終產(chǎn)物的游離堿和鹽類都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，活性藥物是如下式I化合物，其中R1是CH3或CH2OH；R2是CH3或CH2CH3；R3是CH3或CH2CH3；R4是CH3或CH2CH3；R5是H、Br、Cl或F。
在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，式I活性藥物是選自以下任一種的化合物·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，N，2，3-四甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐基-氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，N-[2-(二甲基胺)-2-氧代乙基]-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽；·2，3-二甲基-8-(2-甲基芐氨基)-咪唑并(1，2-a)吡啶-6-甲酰胺；2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟-芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽；·2，3-二甲基-8-(2-甲基-6-異丙基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽；·2，3-二甲基-8-(2，6-二乙基-芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基-芐氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·N-(2，3-二羥基丙基)-2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基-芐氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2-甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-咪唑并[3，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-溴-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-(2-羥乙基)-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，N-雙(2-羥乙基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-(2-羥乙基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；及·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；或它們的藥學(xué)可接受的鹽。
在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，式I活性藥物選自以下的化合物的任一種·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2.3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟-芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二乙基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；以及·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；或其藥學(xué)可接受的鹽。
上述式I化合物以及它們的制劑，描述于專利申請(qǐng)PCT/SE99/00663(WO 99/55706)，在此全文引入作為參考。
本發(fā)明藥物制劑特別用于抑制胃酸分泌。由此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本發(fā)明所要求并公開的多粒子化的、改進(jìn)釋放的制劑用于制備抑制胃酸分泌的藥物的用途。
本發(fā)明的另一方面，涉及一種抑制胃酸分泌的方法，將本發(fā)明要求并公開了的多粒子化、改進(jìn)釋放的制劑向需要抑制胃酸分泌的患者給藥。
根據(jù)各種因素，例如，每個(gè)患者的需求和疾病的情況，上述式I活性物質(zhì)的每日一般劑量可以在很寬的范圍內(nèi)變化。通常，本發(fā)明制劑是口服的，劑量可在5-1000mg活性物質(zhì)/天之間。
本發(fā)明的多粒子化的、改進(jìn)釋放的制劑可以制成一種單位劑型，優(yōu)選為片劑，其中可含有片劑領(lǐng)域中技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑。上述賦形劑的例子是填充劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑，當(dāng)然不能認(rèn)為這種列舉是詳盡無遺的。
本發(fā)明的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑提供了將式I藥物制成藥物的可能性，所述藥物的水溶解度是pH-依賴型的。新的制劑在制備成片劑時(shí)特別有用，因?yàn)樗梢栽诓桓蓴_活性藥物釋放速率的條件下提高片劑的裂解幾率。
制備方法在噴霧冷凝(也叫作噴霧冷凍)中，熔化物霧化為小滴，這種小滴在冷空氣中很快地固化(Killeen，英格蘭制藥<Pharm.Eng.>，July/August 1993，56-64)。該方法與噴霧干燥的區(qū)別在于噴霧干燥中的主要作用是由熱空氣蒸發(fā)溶劑，而在噴霧冷凝中的主要步驟是一個(gè)從液體到固體的相變。根據(jù)本發(fā)明，噴霧冷凝方法包括以下作用(i)熔化疏水性骨架模型；(ii)將式I化合物部分或全部的溶解、或乳化在熔化物中；(iii)將親水性骨架模型溶解在熔化物中；(iv)霧化熔化物為小滴；(v)固化該小滴；以及(vi)收集粒子。
然后制得的粒子可進(jìn)一步地制備成片劑或填充到膠囊中。
通過上述操作步驟(ii)中的“部分或全部溶解”，可清楚地認(rèn)識(shí)到少量的化合物可以留在熔化物中不被溶解。可使用不同的方法將熔化物霧化成小滴，諸如可采用毛細(xì)管噴嘴、氣動(dòng)噴嘴、超聲波噴嘴、液壓噴嘴、電噴鍍、旋轉(zhuǎn)霧化，優(yōu)選使用熱空氣作為霧化氣體的氣動(dòng)噴嘴。
小滴可在液氮中、在干冰之中或之上、或在溫度低于小滴熔點(diǎn)的空氣中凝固。粒子可直接收集到一個(gè)容器中，也可使用一個(gè)與氣旋相連的圓筒。所得粒子小于300μm，優(yōu)選是球形的。藥物以粒子形式存在于固態(tài)分散體中。
在霧化前，可以向熔化物中加入添加劑。這些添加劑的例子是表面活性劑、增加粘度的賦形劑，和緩沖劑，這樣的列舉不能以任何方式理解為本發(fā)明的限制。
發(fā)明詳述現(xiàn)在，通過以下實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更為詳細(xì)的描述，然而這些例子不應(yīng)看作是以任何方式限制本發(fā)明。
制備下列多粒子化的、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑。
實(shí)施例1量[g](i)2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)咪唑并1[1，2-a]-吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽(ii)肉豆蔻酸4(in)PEG4000 2I.多粒子化、改進(jìn)釋放制劑的制備2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)咪唑并[1，2-a]-吡啶-6-甲酰胺甲磺酸(1g)在90℃下溶解于4g肉豆蔻酸的熔融物中。向熔融物中加入2g聚乙二醇4000(PEG 4000)。熔融混合物保持在90℃，在壓力為7巴、溫度為400℃的霧化空氣下用內(nèi)徑為1mm的氣動(dòng)噴嘴進(jìn)行霧化。將粒子收集到一置于干冰(溫度-50℃)上的容器中。
正如從掃描電子顯微鏡(SEM)中觀察到的，所得粒子是球形的，粒度小于300μm。
II.壓片上述步驟I中制備得到的3g粒子與5.85g微晶纖維素和0.016g硬脂酰富馬酸鈉在型號(hào)72C的Turbula混合器(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik，Basle，瑞士)混合10分鐘?；旌衔锸褂靡慌_(tái)偏心壓片機(jī)Korsch EK-0壓成450mg的片劑，使用11.3mm的平面沖頭，最大壓力為5.0-5.6 kN。所得片劑的斷裂力通過Schleuniger片劑硬度測(cè)試儀4M(Dr.Schleuniger Productronic AG，Solothurn，瑞士)進(jìn)行測(cè)定。所得片劑的斷裂力在139-168 N之間。
所得片劑的溶解用USP II槳法在轉(zhuǎn)速為50rpm 900ml的0.1MHCI中測(cè)定。3小時(shí)內(nèi)的溶出量為52-56％。
實(shí)施例2量[g](i)2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)咪唑并1[1，2-a]-吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽(ii)肉豆蔻酸4(iii)PEG40002I.多粒子化、改進(jìn)釋放制劑的制備2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)咪唑并[1，2-a]-吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽(1g)在90℃下溶解于4g肉豆蔻酸的熔融物中。向熔融物中加入2g聚乙二醇4000(PEG 4000)。熔融混合物保持在90℃，用內(nèi)徑為1mm的氣動(dòng)噴嘴使用溫度為400℃的霧化空氣進(jìn)行霧化，噴入溫度為室溫的圓筒中。圓筒與一氣旋相連，用以收集粒子。
正如從掃描電子顯微鏡(SEM)中觀察到的，所得粒子是球形的，粒度小于300μm。
權(quán)利要求
1.一種多粒子化的、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體，含有(i)具有pH-依賴型溶解度的藥物，所述藥物是式I化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是(a)H，(b)CH3，或(c)CH2OH；R2是(a)CH3(b)CH2CH3R3是(a)H(b)C1-C6烷基(c)羥化C1-C6烷基(d)鹵素R4是(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羥化C1-C6烷基，或(d)鹵素；R5是(a)H，或(b)鹵素；R6和R7可以是相同或不同的，它們選自以下任一種(a)H，(b)C1-C6烷基；(c)羥化C1-C6烷基(d)C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基X是(a)NH，或(b)O；(ii)至少一種疏水性骨架模型，它是一種水溶性低于1mg/g的、可熔融的、不溶脹的兩親脂類；以及(iii)至少一種親水性骨架模型，它是一種水溶性在0.1g/g以上的可熔融的賦形劑；其中疏水性骨架模型/親水性骨架模型的重量比≥1；且粒度小于300μm。
2.權(quán)利要求1的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中藥物在水中的溶解度在室溫下、pH≤2時(shí)至少為2mg/ml。
3.權(quán)利要求1的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中藥物在水中的溶解度在室溫下、pH≥4時(shí)低于1mg/ml。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的疏水性骨架模型或它們的混合物是熔點(diǎn)高于50℃的水不溶性、不溶脹的脂肪酸。
5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的疏水性骨架模型或它們的混合物是熔點(diǎn)最高為55℃的水不溶性、不溶脹的脂肪酸。
6.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的疏水性骨架模型或其混合物包含肉豆蔻酸。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的親水性骨架模型或其混合物，選自聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物中的任一種。
8.權(quán)利要求7的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的親水性骨架模型是泊洛沙姆。
9.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的親水性骨架模型是聚乙二醇。
10.權(quán)利要求7的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的親水性骨架模型或其混合物選自PEG 4000和PEG 6000。
11.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中R1是CH3或CH2OH；R2、R3和R4各自獨(dú)立地是CH3或CH2CH3；R5是H、Br、Cl或F。
12.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的式I化合物是選自以下的任一種化合物·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，N，2，3-四甲基咪唑[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲芐基-氨基)-咪唑并[1.2-a]吡啶-6-甲酰胺，N-[2-(二甲基胺)-2-氧代乙基]-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2.3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽；·2，3-二甲基-8-(2-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟-芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽；·2，3-二甲基-8-(2-甲基-6-異丙基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸鹽；·2，3-二甲基-8-(2，6-二乙基-芐氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基-芐氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·N-(2，3-二羥基丙基)-2，3二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基-芐氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2-甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-溴-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2.3-二甲基-8-(2-(2-羥乙基)-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，N-雙(2-羥乙基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-(2-羥乙基-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；及·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；或其藥學(xué)可接受的鹽。
13.權(quán)利要求12的多粒子化、改進(jìn)釋放的制劑，其中的化合物是選自以下任-種·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟-6-甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟-芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基芐氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-羥乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；以及·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-(2-甲氧乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；或其藥學(xué)可接受的鹽類。
14.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中的式I化合物是鹽酸鹽或甲磺酸鹽形式的。
15.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其中權(quán)利要求1的式I藥物的總量低于約40％。
16.一種單位劑型，含有權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑。
17.一種片劑，含有權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，任選地，可進(jìn)一步地含有一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。
18.權(quán)利要求17的片劑，所述賦形劑是微晶纖維素和硬脂酰富馬酸鈉。
19.制備權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)多粒子化、改進(jìn)釋放制劑的方法，其中所述制劑通過噴霧冷凝制備。
20.權(quán)利要求19的方法，其中噴霧冷凝包括以下步驟(i)熔化疏水性骨架模型；(ii)將式I化合物部分或全部溶解、或乳化在熔化物中；(iii)將親水性骨架模型溶解在熔化物中；(iv)霧化熔化物為小滴；(v)固化該小滴；以及(vi)收集粒子。
21.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑用于制備抑制胃酸分泌的藥物中的用途。
22.一種抑制胃酸分泌的方法，其中，向需要抑制胃酸分泌的患者給予權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的多粒子化、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑。
全文摘要
本發(fā)明針對(duì)一種多粒子化的、改進(jìn)釋放的固態(tài)分散體制劑，其含有pH依賴型溶解度的藥物，所述藥物是式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽；疏水性骨架模型，它是一種水不不溶性的、非溶脹型兩親脂類；以及一種親水性骨架模型，它是一種可熔融的、水溶性的賦形劑；其中疏水性骨架模型/親水性骨架模型的重量比≥1；粒子的粒度小于300μm。本發(fā)明還涉及該制劑的單位劑型、以及制備這些制劑的方法、還涉及所要求的制劑和單位劑型的用途。
文檔編號(hào)A61K9/26GK1491104SQ0280491
公開日2004年4月21日 申請(qǐng)日期2002年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月13日
發(fā)明者A·尤波, A 尤波 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司