專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療尿失禁的新穎間-氨基-苯亞氨基-咪唑烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)一種于苯環(huán)上具有新穎類(lèi)型取代基的間-氨基-苯亞氨基-咪唑烷衍生物，以及間-氨基-苯亞氨基-咪唑烷衍生物用于制備特別用于治療尿失禁的藥物組合物的用途及其制法。
背景技術(shù)：
于本發(fā)明范圍內(nèi)描述的化合物屬于間-氨基-苯亞氨基-咪唑烷類(lèi)別，類(lèi)似化合物在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。
如此，例如EP-A-0 236 636特別說(shuō)明于3位置帶有伯氨基官能基的間-氨基-苯亞氨基-咪唑烷衍生物及其用作為止血?jiǎng)┑挠猛?。此種可樂(lè)定衍生物也討論于EP-A-0 070 084，EP-A-0 08 1923，EP-A-0 117 102，EP-A-0 149 140，DE-A-2 806 811或DE-A-2 854 659。
另外，US-A-4 587 257及EP-A-0 081 924揭示帶有伯氨基或乙?；被倌芑拈g-氨基-苯亞氨基-咪唑烷衍生物，其可供眼科使用。另外生化藥理學(xué)(Biochem.Pharmacal.)32(12)(1983)1933-1940特別揭示2-(3-氨基-2，6-二氯苯亞氨基)-咪唑烷。例如US-A-4287201描述2-(3-二乙氨基-2-甲苯亞氨基)-咪唑烷，其可用于提高雞蛋產(chǎn)量。還有WO 95/19968揭示氨基苯亞氨基咪唑烷衍生物，其用作為麻醉的α2促效劑，用于治療疼痛、高血壓、高血糖，或作為催眠劑。
WO 96/32939全文此處引用作為參考文獻(xiàn)，揭示苯亞氨基咪唑烷類(lèi)，包括其中苯環(huán)于亞氨基官能基間位帶有伯胺或叔胺、酰胺或酰亞胺的化合物。該案所述化合物可作為α1L-促效劑，優(yōu)選可利用此種功效來(lái)治療尿失禁。
失禁一詞表示不隨意排出尿，即膀胱無(wú)力。多種尿失禁形式包括欲望性尿失禁、反射型失禁、溢流型失禁以及壓迫性或負(fù)荷型失禁。最常見(jiàn)的尿失禁形式包括負(fù)荷型失禁或壓迫性失禁。特別影響不同程度難產(chǎn)后的婦女。其原因?yàn)閼言屑胺置淙菀讓?dǎo)致骨盆底虛弱無(wú)力。其它失禁起因例如骨盆底神經(jīng)受傷、先天性尿路過(guò)短或括約肌受損。
使用α1L-促效劑治療尿失禁的優(yōu)點(diǎn)在于其可選擇性作用于膀胱的腎上腺素受體，如此對(duì)尿道張力發(fā)揮重大影響而不會(huì)顯著影響心血管系統(tǒng)。
在現(xiàn)有技術(shù)中長(zhǎng)期討論使用咪唑衍生物來(lái)治療失禁的可能性。出乎意外地，有些意見(jiàn)指出多種咪唑衍生物可對(duì)抗膀胱無(wú)力，而另有些作者則觀察到明顯相反效果，換言之此種物質(zhì)可能解除膀胱的梗阻。又有些作者討論這些物質(zhì)中的一些，報(bào)告其對(duì)膀胱功能無(wú)絲毫影響。
如此據(jù)報(bào)告α2促效劑如可樂(lè)定對(duì)夜間尿失禁有正面效果(泌尿?qū)W，43(3)(1994)324-327)。它方面，就可樂(lè)定本身而言也有相反地觀察到此種物質(zhì)甚至可能促成失禁(臨床生物學(xué)研究78(1981)101-103)。類(lèi)似的觀察說(shuō)明于日本藥理期刊58(4)(1992)339-346。作者發(fā)現(xiàn)可樂(lè)定對(duì)膀胱功能沒(méi)有明顯的影響，而苯基-乙醇-胺類(lèi)例如苯福林，甲氨胺福林或ST 1059(類(lèi)似腎上腺素)全部皆為α1促效劑確實(shí)有此種效果。EP-A-0 416 841也討論α促效劑對(duì)膀胱功能的影響。說(shuō)明α1腎上腺素受體-阻斷物質(zhì)如何用來(lái)治療膀胱梗阻。根據(jù)US-A-4 226 773的觀察也指向此種方向。根據(jù)該專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)，吡唑基-亞氨基-咪唑衍生物可用于促進(jìn)排尿。其它α1腎上腺素咪唑類(lèi)例如噻吩-吡咯類(lèi)可用于治療尿失禁(EP-A-0 559 697)。
由現(xiàn)有技術(shù)的各種不同觀察結(jié)果獲得結(jié)論為至目前為止仍然無(wú)法預(yù)測(cè)咪唑衍生物對(duì)膀胱功能的影響。
發(fā)明說(shuō)明可用于治療尿失禁的化合物不僅必須充分有效，同時(shí)也需要具有盡可能少的副作用。換言之，若可能化合物應(yīng)僅選擇性作用于膀胱。非期望的副作用包括對(duì)心血管系統(tǒng)的負(fù)面影響等。為了特別有效治療尿失禁，這些物質(zhì)的生物利用率及其代謝特別重要。生物利用率須盡量高，而代謝作用一方面需要讓物質(zhì)不會(huì)太過(guò)快速分解，而另一方面不會(huì)形成毒性化合物或其它就此方面而言具有非期望的藥理性質(zhì)的化合物。
因此，本發(fā)明的一目的是由活性與現(xiàn)有技術(shù)已知化合物相同或類(lèi)似的苯基-亞氨基-咪唑烷類(lèi)別找出新穎α-1L-促效劑，其可選擇性作用于膀胱，基本不會(huì)影響心血管系統(tǒng)，以及就生物利用率及代謝而言質(zhì)量提高。
出乎意外地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的間-氨基-苯亞氨基-咪唑烷滿足本發(fā)明的目的，因此特別適合用于治療尿失禁。為了將這些化合物用于治療尿失禁，一方面氨基須為叔胺，而另一方面苯環(huán)的其它位置是以特殊方式取代。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明，通式I間-氨基-苯亞氨基-2-咪唑烷衍生物用于制造尿失禁治療用藥物通式I 其中R1表示F，Cl，Br，CH2F，CF2H及/或CF3，R2表示NR6R7，此處R6表示Me，Et，Pr或iPr，R7表示Me，Et或Pr，R3、R4、R5各自分別表示H，Me，F(xiàn)，Cl，Br，CH2F，CF2H及/或CF3，以及當(dāng)R4表示Me，F(xiàn)，Cl，Br或CF3時(shí)，R1還表示H或Me。
Me表示甲基，CF3表示三氟甲基，CH2F表示氟甲基，CF2H表示二氯甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，iPr表示異丙基，H表示氫，F(xiàn)表示氟，Cl表示氯，Br表示溴以及N表示氮。
具有前述結(jié)構(gòu)式的化合物中優(yōu)選為如下式I化合物，其中R1表示F，Cl，Br或CF3，R2表示NR6R7，此處R6表示Me或Et，R7表示Me或Et，以及R3、R4、R5各自分別表示H，F(xiàn)，Cl，Br及/或CF3。
還優(yōu)選的式I化合物，其中當(dāng)R4為F，Cl，Br或CF3時(shí)，R1還表示H或Me。
特別優(yōu)選的式I化合物，其中R1表示Me，R2表示NR6R7，此處R6表示Me或Et，優(yōu)選為Me，R7表示Me或Et，優(yōu)選為Me，R3表示H，F(xiàn)，Br或CF3，R4表示Cl，Br或CF3，R5表示H，Br或CF3，及/或若R1表示Cl，Br或CF3，則R4表示H。
其中最優(yōu)選的式I化合物，其中R1表示Me，R2表示NR6R7，此處R6表示Me，R7表示Me，R3表示H，F(xiàn)，優(yōu)選H，R4表示Cl或Br，R5表示H或Br，及/或若R1表示Cl或Br，則R4表示H。
式I表示的化合物可與式II間-氨基-苯氨基-2-咪唑啉衍生物呈互變異構(gòu)平衡存在；通式II 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7基的定義同前述式I化合物以及所列舉的全部?jī)?yōu)選基團(tuán)。
因此，本發(fā)明亦是關(guān)于通式II化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7各基適合式I列舉的定義范圍。也適合式I所述優(yōu)選范圍。
適合式I及II定義范圍的化合物同樣為優(yōu)選，但彼此各自獨(dú)立。
有關(guān)于本發(fā)明范圍內(nèi)使用的命名，值得一提者為“苯基-1′-基-2-咪唑烷”一詞表示具有如下結(jié)構(gòu)單元的化合物 如此表示咪唑環(huán)原子編號(hào)1、2、3等，一個(gè)氮原子被編號(hào)為1而另一個(gè)氮原子被編號(hào)為3。結(jié)果亞氨基鍵結(jié)至被編號(hào)為2的碳原子上。苯環(huán)的原子編號(hào)為1′、2′、3′等，全文中鍵結(jié)至亞氨基上的苯環(huán)碳原子編號(hào)為1′。
特別說(shuō)明本發(fā)明也包括根據(jù)通式II的互變異構(gòu)體，即使未特別述及亦如此。同樣適用于本發(fā)明上下文的全部間-氨基-苯胺基-2-咪唑烷衍生物。
至于屬于通式I或II的全部化合物的代表例舉出以下若干間-二烷基氨基-苯-1′-基-2-咪唑烷。2′-溴-3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷1，優(yōu)選其鹽酸鹽， 3′-溴-5′-二乙基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷2，優(yōu)選其鹽酸鹽， 3′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷3，優(yōu)選其游離堿形式， 3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷4，優(yōu)選其鹽酸鹽， 2′，3′-二溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷5，優(yōu)選其游離堿形式， 2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷6，優(yōu)選其游離堿形式， 4′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷7，優(yōu)選其游離堿形式， 2′-溴-6′-氯-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷8， 5′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷9，2′-溴-5′-二甲基氨基-6′-氟-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷10，3′-氯-6′-氟-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷11，3′-氯-4′-氟-5′-二甲基氨基-6′-甲基苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷12，6′-氯-3′-氟-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷13，4′-氯-3′-氟-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷14，3′，6′-二氯-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷15，3′，4′-二氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷16，3′，4′-二氟-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷17，3′，6′-二氟-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷18，5′-二甲基氨基-6′-甲基-2′-三氟甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷19，5′-二甲基氨基-6′-甲基-2′-三氟甲基苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷20，其中，下列各化合物優(yōu)選2′-溴-3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷1，3′-溴-5′-二乙基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷2，3′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷3，3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷4，2′，3′-二溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷5，2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷6，4′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷7，2′-溴-6′-氯-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷8，5′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷9，及其藥理學(xué)上可接受的鹽，特別是鹽酸鹽。
以下列各化合物為特別優(yōu)選2′-溴-3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′基-2-亞氨基咪唑烷1，3′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷3，3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷4，2′，3′-二溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷5，及其藥理學(xué)上可接受的鹽，特別是鹽酸鹽。
最優(yōu)選化合物是3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷4，及其藥理學(xué)上可接受的鹽，特別是鹽酸鹽。
本發(fā)明的另一方面是有關(guān)前述通式I及/或II化合物及其藥理相容鹽，其中R1至R5基具有全部已知定義，以及含有這些化合物的藥物組合物。
于本發(fā)明的范圍內(nèi)，所述全部化合物的定義不僅包括游離堿，同時(shí)也包括其相應(yīng)的醫(yī)藥可接受的酸加成鹽。
適合用于此項(xiàng)目的的酸可為無(wú)機(jī)或有機(jī)酸。
適當(dāng)酸例如包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、反丁烯二酸、檸檬酸、乳酸、乙酸、丙酸、蘋(píng)果酸、丁二酸、氨基酸、特別谷氨酸或天冬氨酸、碳水化合物酸以衍生自碳水化合物的酸。此種鹽類(lèi)就醫(yī)藥制劑提高安定性特別提高化合物的長(zhǎng)期安定性及/或提高生物利用率等方面而言有其重要性。依據(jù)特定化合物，以鹽酸鹽為佳，包括一鹽酸鹽或二鹽酸鹽。此項(xiàng)說(shuō)明亦適用于優(yōu)選化合物。
如前述，于本發(fā)明的范圍內(nèi)，前述化合物與現(xiàn)有技術(shù)的已知化合物的差異在于其藥理性質(zhì)，特別就生物利用率及/或代謝方面有差異。無(wú)庸待言，最優(yōu)選化合物為具有高度活性及生物利用率以及低度代謝分解的化合物。另一項(xiàng)選擇治療尿失禁時(shí)特別適當(dāng)化合物的關(guān)鍵特征為選擇性，化合物作用于膀胱功能而不會(huì)對(duì)其它身體功能特別心血管系統(tǒng)造成不良影響。
于本發(fā)明的范圍之內(nèi)，所述化合物及其藥理相容酸加成鹽制備成適當(dāng)醫(yī)藥制劑。包括適合用作為藥物的全部制劑。包括例如溶液、懸浮液、氣霧膠、散劑、片劑、包衣片劑、栓劑、乳膏等。
根據(jù)本發(fā)明化合物，其藥理可接受性酸加成鹽及/或含有這些化合物的醫(yī)藥制劑可用于治療疾病，尤其治療膀胱疾病，特別治療尿失禁。根據(jù)本發(fā)明化合物最優(yōu)選用于治療壓迫性尿失禁。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明是有關(guān)制備前述化合物、其藥理可接受酸加成鹽及/或其醫(yī)藥制劑的方法，以及前述化合物用于制備其藥理活性衍生物的用途。
實(shí)施例1.生物利用率為了測(cè)定生物利用率，試驗(yàn)物質(zhì)經(jīng)口給藥一組8只雄性大鼠，大鼠經(jīng)禁食。供比較用，試驗(yàn)物質(zhì)于相同第二組經(jīng)靜脈給藥大鼠。于給藥后的規(guī)定時(shí)間(10分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)及4小時(shí)，以及于動(dòng)物接受經(jīng)口途徑處理情況下再于6小時(shí)后)由兩組動(dòng)物采1ml血樣。各組所得血樣混合在一起(8毫升)。經(jīng)進(jìn)一步處理后，經(jīng)歷特定時(shí)間血液中試驗(yàn)物質(zhì)含量是使用標(biāo)準(zhǔn)方法通過(guò)HPLC(高效液相色譜法)由血漿測(cè)定，且兩組作比較。
結(jié)果

2.代謝作用為了測(cè)定代謝作用，讓酶CYP2D6作用于試驗(yàn)物質(zhì)。經(jīng)30分鐘后，檢查試驗(yàn)物質(zhì)的多少量被酶分解。
于酶HLM/60分鐘作用下的分解速率以類(lèi)似方式測(cè)量。

3.功效及選擇性化合物功效及選擇性測(cè)定如下

于犬造成的最大縮收以及對(duì)人類(lèi)尿道的活性是比較新腎上腺素以收縮百分比表示。
犬的選擇性于10-5M對(duì)犬股動(dòng)脈的收縮百分比，于10-5M對(duì)犬頸動(dòng)脈的收縮百分比。
4.制備根據(jù)本發(fā)明化合物可如WO 96/32939第11至16頁(yè)所述方法制備，該文獻(xiàn)在此以參考文獻(xiàn)引用。部分本發(fā)明的化合物可由此處所述化合物特別第16頁(yè)所述，2′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基-咪唑烷制備。
制備實(shí)施例化合物12′-溴-3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷12克2′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷于0℃溶解于6.7毫升硫酸，以及在攪拌下與0.8克1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲混合。溶液加熱至55℃，3日后以冰稀釋?zhuān)詺溲趸@調(diào)整為堿性，且以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液于減壓下用蒸發(fā)濃縮，剩余殘余物用色譜法處理(硅膠，洗脫劑CH2Cl2/甲醇/濃NH4OH(90/10/1))。
獲得1.1克2′-溴-3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷1，呈白色粉末，溶點(diǎn)239-240℃。1H NMR(250MHz，CD3OD，TMS＝0ppm)δ＝8.09(1H，s，芳基-H)；3.81(4H，s，咪唑烷-CH2-)；3.27(6H，s，N(CH3)2)；2.51(3H，s，芳基-CH3)；于溶劑峰下可交換H4.88ppm。MS m/z 331/333/335(87/100/42)。
化合物33′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷3步驟184克2-甲基-3-硝基苯胺溶解于550毫升THF。緩慢逐滴加入53毫升乙酐。然后混合物于70℃攪拌。約經(jīng)1小時(shí)后，蒸餾去除THF，殘余物與250毫升石油醚混合。固體沉淀經(jīng)過(guò)濾及于50℃干燥。
獲得106克N-乙?；?2-甲基-3-硝基苯胺呈淺褐色粉末。
步驟2106克N-乙酰基-2-甲基-3-硝基苯胺溶解于500毫升濃硫酸，于室溫加入93克1，3-二溴-5，5二甲基乙內(nèi)酰脲，混合物于室溫逸光攪拌24小時(shí)及于50℃攪拌2小時(shí)。加入2.5升冰水，過(guò)濾出沉淀的晶體，以水洗滌及干燥。
獲得67克N-乙?；?4-溴-2-甲基-3-硝基苯胺及N-乙酰基-4，5-二溴-2-甲基-3-硝基苯胺的混合物，呈白色粉末。
步驟367克前述混合物及300毫升HCl(32％)溶解于300毫升甲醇與300毫升THF的混合物，溶液于90℃攪拌。約經(jīng)2小時(shí)后蒸餾去除有機(jī)溶劑。結(jié)晶沉淀經(jīng)抽吸過(guò)濾及以HCl(0.5M)及水洗滌。晶體懸浮于約500毫升水。水相以固體碳酸鈉調(diào)整為堿性，及以約400毫升醚萃取。有機(jī)相經(jīng)過(guò)濾及于減壓下蒸發(fā)濃縮。殘余物由熱醚再結(jié)晶。
獲得18克4-溴-2-甲基-3-硝基苯胺，呈橙黃色晶體。此外，獲得約32克4-溴-2-甲基-3-硝基苯胺與4，5-二溴-2-甲基-3-硝基苯胺的混合物，呈橙黃色晶體。
步驟45.8克低聚甲醛及15毫升甲酸溶解于15毫升DMF及加熱至90-100℃。于10分鐘內(nèi)逐滴加入18克4-溴-2-甲基-3-硝基苯胺于15毫升DMF中的溶液。經(jīng)2小時(shí)后，混合物添加至約600毫升冰水中，水相以300毫升醚萃取。有機(jī)相以Na2CO3(1M)洗滌，過(guò)濾及蒸發(fā)。產(chǎn)物用色譜法純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(40/60))。
獲得15克N，N-二甲基-4-溴-2-基甲-3-硝基苯胺，呈褐橙色油。
步驟515克N，N-二甲基-4-溴-2-甲基-3-硝基苯胺溶解于約200毫升THF，及使用阮內(nèi)鎳作為催化劑于5巴氫氣壓力下于20℃氫化。獲得12克2-溴-5-二甲基氨基-6-甲基苯胺，呈褐色油。
步驟62.4克2-溴-5-二甲基氨基-6-甲基苯胺及3.2克N-乙酰基-2-甲硫基咪唑烷酮于周?chē)鷾囟热芙庥?0毫升乙醇，及溶液經(jīng)回流。約6小時(shí)后蒸發(fā)去除溶劑，油狀殘余物由約50毫升乙酸乙酯結(jié)晶。
獲得2.5克3′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷3，呈白色粉末，熔點(diǎn)140-143℃。1H NMR(250MHz，CDCl3，TMS＝0ppm)δ＝6.80(2H，s，芳基-H)；4.39(2H，s，寬峰，NH)；3.49(4H，s，咪唑烷-CH2-)；2.66(6H，s，N(CH3)2)；2.10(3H，s，芳基-CH3)。MS m/z 297/299(100/100)。
化合物43′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷40.37克2′-溴-3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷，0.350毫克鋅粉及2毫升HCl(10％)溶解于10毫升乙醇及回流。1小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)濾及溶劑經(jīng)蒸餾去除。殘余物用Na2CO3(1M)處理同時(shí)冷卻，產(chǎn)物使用醚萃取。醚萃取液于減壓下用蒸發(fā)濃縮。剩余殘余物溶于甲醇及使用HCl酸化。
獲得0.2克3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷4(鹽酸鹽)(吸濕性)，白色粉末。1H NMR(250MHz，CD3OD，TMS＝0ppm)δ＝7.93；7.60(2H，2d，(J＝1.8Hz)，芳基-H)；3.80(4H，s，咪唑烷-CH2-)；3.31(6H，s，N(CH3)2)；2.45(3H，s，芳基-CH3)；于溶劑峰下可交換H4.88ppm。MS m/z 253/255(100/43)。
化合物52′，3′-二溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷5
步驟1、2、3及5與化合物3合成的步驟1，2，3及5類(lèi)似。
步驟43.6克4-溴-2-甲基-3-硝基苯胺與4，5-二溴-2-甲基-3-硝基苯胺的混合物如實(shí)例3步驟4的方法反應(yīng)。產(chǎn)物用色譜法純化(硅膠，洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(90/10))。
獲得1.9克N，N-二甲基-4，5-二溴-2-甲基-3-硝基苯胺，呈黃色粉末。步驟60.9克2，3-二溴-5-二甲基氨基-6-甲基苯胺及0.4克N-乙酰基-2-咪唑烷酮于室溫溶解于8毫升POCl3，溶液于85℃攪拌。約8小時(shí)后蒸發(fā)去除溶劑，殘余物與100毫升水混合。水相以乙酸乙酯萃取，有機(jī)相以Na2CO3調(diào)整為堿性，過(guò)濾及蒸發(fā)。產(chǎn)物用色譜法純化(硅膠，洗脫劑乙酸乙酯)。
獲得0.7克N-乙?；?2′，3′-二溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯基-2-亞氨基咪唑烷，呈白色粉末。
步驟70.7克N-乙?；?2′，3′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯基-2-亞氨基咪唑烷于60毫升甲醇中回流。經(jīng)7小時(shí)后蒸發(fā)去除溶劑。殘余物溶解于CH2Cl2及以鹽酸(4N)酸化(pH1)。沉淀的晶體經(jīng)抽吸過(guò)濾，以醚洗滌及干燥。
獲得0.68克2′，3′-二溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷5，呈白色粉末(熔點(diǎn)始于240℃，分解)。1H NMR(250MHz，CD3OD，TMS＝0ppm)δ＝8.19(1H，s，芳基-H)；3.81(4H，s，咪唑烷-CH2-)；3.26(6H，s，N(CH3)2)；2.48(3H，s，芳基-CH3)；于溶劑峰下可交換H4.89ppm。MS m/z 375/377/379(66/100/66)。
化合物62′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷6步驟125克N，N-二甲基-3-硝基苯胺溶解于約225毫升DMF。緩慢逐滴加入溶解于190毫升DMF的20克N-氯丁二酰亞胺，溶液于室溫?cái)嚢?。?jīng)24小時(shí)后蒸發(fā)去除溶劑。約500毫升冰加入至紅色殘余物。懸浮液以約200毫升乙醚萃取三次。醚相以Na2SO4干燥，過(guò)濾及蒸發(fā)。
獲得30.4克N，N-二甲基-2-氯-3-硝基苯胺，呈紅色油。粗產(chǎn)物未經(jīng)額外純化即供進(jìn)一步使用。
步驟230.4克N，N-二甲基-2-氯-3-硝基苯胺溶解于300毫升MeOH，及于20℃及5巴氫氣下使用阮內(nèi)鎳作催化劑氫化。蒸發(fā)去除溶劑，產(chǎn)物用色譜法純化(硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(3/1))。
獲得12.8克2-氯-3-二甲基氨基-苯胺呈褐色油。
步驟34.4克2-氯-3-二甲基氨基-苯胺，3.35克N-乙?；溥蛲榧?0.5毫升POCl3混合在一起及于室溫?cái)嚢琛?2小時(shí)后，蒸餾去除POCl3及殘余物加至冰中。水相以濃NH3溶液調(diào)整為堿性，及以200毫升二氯甲烷萃取兩次。有機(jī)相經(jīng)干燥、過(guò)濾及蒸發(fā)。獲得6.2克2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-1-乙?；?2-亞氨基咪唑烷，呈黃色油。粗產(chǎn)物于甲醇中回流。2小時(shí)后蒸發(fā)去除溶劑。殘余物溶解于超音波浴槽內(nèi)溶解于乙醚。抽吸過(guò)濾沉淀的黃色結(jié)晶、洗滌及干燥。
獲得2.2克2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-1-乙?；?2-亞氨基咪唑烷6，呈白色粉末，熔點(diǎn)146-148℃。1H NMR(250MHz，CD3OD，TMS＝0ppm)δ＝7.11(1H，t，J＝7.9Hz，芳基-H(5))；6.83；6.74(2H，2dd，J＝7.9；1.5Hz，芳基-H(4/6))；3.45(4H，s，咪唑烷-CH2-)；3.73(6H，s，N(CH3)2)。MS m/z 239/241(100/46)。
化合物74′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷7步驟11克2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-1-乙酰基-2-亞氨基咪唑烷溶解于10毫升DMF，混合物冷卻至0℃。緩慢逐滴加入0.75克N-溴丁二酰亞胺于4.5毫升DMF中的溶液，得到的混合物于0℃攪拌。經(jīng)5小時(shí)后加入60毫升水。水相以50毫升乙醚萃取3次。有機(jī)相經(jīng)干燥、過(guò)濾及蒸發(fā)。產(chǎn)物用色譜法純化(硅膠，洗脫劑CH2Cl2/MeOH/濃NH4OH(90/10/1))。
獲得0.14克4′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷7，呈黃色粉末，溶點(diǎn)150-155℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，TMS＝0ppm)δ＝7.23；6.54(2H，2d，J＝8.6Hz，2芳基-H)；5.77(2H，s，寬峰，NH)；3.28(4H，s，咪唑烷-CH2-)；2.58(6H，s，N(CN3)2)。MS m/z 317/319/321(85/100/36)。
化合物8
2′-溴-6′-氯-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷8步驟1及2如化合物6所述進(jìn)行。
步驟312.8克2-氯-3-二甲基氨基-苯胺溶解于180毫升DMF及于0℃攪拌。緩慢逐滴加入13.4克N-溴丁二酰亞胺于80毫升DMF中的溶液，以使溫度不會(huì)升高至超過(guò)2℃?；旌衔镉?℃攪拌5小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢琛?8小時(shí)后，加入700毫升冰水。白色沉淀經(jīng)過(guò)濾出，水相以200毫升乙醚萃取3次。有機(jī)相經(jīng)干燥、過(guò)濾及蒸發(fā)。
獲得17.5克2-溴-6-氯-5-二甲基氨基-苯胺，呈褐色油，且未經(jīng)純化即供進(jìn)一步使用。
步驟46.6克KSCN溶解于10℃220毫升丙酮。加入8毫升苯甲酰氯。溶液回流10分鐘，然后冷卻至10℃。緩慢逐滴加入17.5克2-溴-6-氯-5-二甲基氨基-苯胺于150毫升丙酮中的熔液?；旌衔锝?jīng)回流。3小時(shí)后，加入500毫升冰水，水相以100毫升乙酸乙酯萃取3次。有機(jī)相經(jīng)干燥、過(guò)濾及蒸發(fā)。殘余物溶解于150毫升乙醇，及與39毫升氫氧化鉀水溶液(50％)共同回流。經(jīng)2小時(shí)后蒸餾去除溶劑。
獲得15克N-硫酰氨基-2-溴-6-氯-5-二甲基氨基-苯胺，且未經(jīng)額外純化即供進(jìn)一步使用。
步驟515克N-硫酰氨基-2-溴-6-氯-5-二甲基氨基-苯胺及4.6毫升甲基碘于回流攪拌下加入280毫升甲醇中。2小時(shí)后，蒸發(fā)去除溶劑。獲得18.9克橙色油，油與3.1毫升乙二胺于190毫升乙腈中回流。經(jīng)18小時(shí)后蒸餾去除溶劑。殘余物與110毫升HCl(1M)混合及以乙醚萃取。有機(jī)相經(jīng)干燥、過(guò)濾及蒸發(fā)。產(chǎn)物用色譜法純化(硅膠，洗脫劑CH2Cl2/MeOH/濃NH4OH(90/10/1))。
獲得2.5克2′-溴-6′-氯-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷8，呈桃紅色粉末，熔點(diǎn)142-145℃。1H NMR(250MHz，CDCl3，TMS＝0ppm)δ＝7.30(1H，d，J＝9.2Hz，芳基-H(5))；6.74(1H，d，J＝9.2Hz，芳基-H(4))；3.98(2H，s，寬峰，NH)；3.53(4H，s，咪唑烷-CH2-)；2.87(6H，s，N(CH3)2)。MS m/z 318/319/321(87/100/34)。
其它本發(fā)明范圍內(nèi)所述類(lèi)型的化合物可以類(lèi)似前述實(shí)施例的方法制備。
權(quán)利要求
1.通式I或通式II化合物在制備用于治療尿失禁，特別是壓迫性尿失禁藥物中的用途，通式I 通式II 其中R1表示F，Cl，Br，CH2F，CF2H及/或CF3，R2表示N6R7，此處R6表示Me，Et，Pr或iPr，R7表示Me，Et或Pr，R3、R4、R5各自分別表示H，Me，F(xiàn)，Cl，Br，CH2F，CF2H及/或CF3，以及當(dāng)R4表示Me，F(xiàn)，Cl，Br，CH2F，CF2H或CF3時(shí)，R1還表示H或Me，及/或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的用途，其特征在于R1表示H，Me，F(xiàn)，Cl，Br或CF3，R2表示NR6R7，此處R6表示Me或Et，R7表示Me或Et，R3表示H，F(xiàn)，Cl，Br或CF3，R4表示F，Cl，Br或CF3，R5表示H，F(xiàn)，Cl，Br或CF3。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于R1表示Me，R2表示NR6R7，此處R6表示Me或Et，R7表示Me或Et，R3表示H，F(xiàn)，Br或CF3，R4表示Cl，Br或CF3，R5表示H，Br或CF3。
4.權(quán)利要求1，2或3的用途，其特征在于R1表示Me，R2表示NR6R7，此處R6表示Me，R7表示Me，R3表示H或F，R4表示Cl或Br，R5表示H或Br。
5.權(quán)利要求1的用途，其特征在于R1表示F，Cl，Br或CF3，R2表示NR6R7，此處R6表示Me或Et，R7表示Me或Et，R3表示H，F(xiàn)，Cl，Br或CF3，R4表示H，F(xiàn)，Cl，Br或CF3，R5表示H，F(xiàn)，Cl，Br或CF3。
6.權(quán)利要求1或5的用途，其特征在于R1表示Cl，Br或CF3，R2表示NR6R7，此處R6表示Me或Et，R7表示Me或Et，R3表示H，F(xiàn)，Br或CF3，R4表示H，R5表示H，Br或CF3。
7.權(quán)利要求1，5或6的用途，其特征在于R1表示Cl或Br，R2表示NR6R7，此處R6表示Me，R7表示Me，R3表示H，F(xiàn)，R4表示H，R5表示H或Br。
8.權(quán)利要求1的用途，其特征在于該化合物為2′-溴-3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷1，3′-溴-5′-二乙基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷2，3′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷3，3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷4，2′，3′-二溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷5，2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷6，4′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷7，2′-溴-6′-氯-5′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷8，及/或5′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷9，其互變異構(gòu)體及/或?qū)?yīng)藥理相容鹽。
9.如權(quán)利要求1，2，3或8的用途，其特征在于該化合物為2′-溴-3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷1，3′-溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷3，3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷4，及/或2′，3′-二溴-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷5，其互變異構(gòu)體及/或?qū)?yīng)藥理相容鹽。
10.權(quán)利要求1，2，3，8或9的用途，其特征在于該化合物為3′-氯-5′-二甲基氨基-6′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷4，其互變異構(gòu)體及/或?qū)?yīng)藥理相容鹽。
11.權(quán)利要求1，5，6，7或8的用途，其特征在于該化合物是2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷6，其互變異構(gòu)體及/或?qū)?yīng)藥理相容鹽。
12.權(quán)利要求1，5，6或8的用途，其特征在于該化合物是4′-溴-2′-氯-3′-二甲基氨基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷7，其互變異構(gòu)體及/或?qū)?yīng)藥理相容鹽。
13.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其特征在于式I化合物以亞氨基-咪唑烷形式存在。
14.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其特征在于式II化合物以亞氨基-咪唑烷形式存在。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物。
16.一種藥物制劑，含有權(quán)利要求15的化合物及/或藥理相容鹽。
17.一種制備權(quán)利要求15的化合物及/或藥理相容鹽的方法。
18.一種治療膀胱疾病，特別是尿失禁的方法，其使用權(quán)利要求15的化合物及/或藥理相容鹽。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種于苯環(huán)上具有新穎類(lèi)型取代基的通式(I)或通式(II)的間－氨基－苯亞氨基－咪唑烷衍生物，其中R
文檔編號(hào)A61P13/10GK1471514SQ01817087
公開(kāi)日2004年1月28日 申請(qǐng)日期2001年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月14日
發(fā)明者弗朗茲·埃瑟, 帕斯卡爾·A·J·J·波澤特, 喜多川久人, 酒井兼司, 村松郁延, 久人, 司, 爾 A J J 波澤特, 延, 弗朗茲 埃瑟 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法碼兩合公司