專利名稱：作為抗腫瘤劑的c10酯取代的紫杉烷的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及具有作為抗腫瘤劑的特別用途的新的紫杉烷。
萜烯中的紫杉烷類化合物，包括漿果赤霉素III和紫杉醇，在生物學和化學領(lǐng)域都是人們所關(guān)注的課題。紫杉醇本身可用作癌癥的化學治療劑，并具有廣泛的腫瘤抑制活性。紫杉醇具有2’R，3’S構(gòu)型和下面的結(jié)構(gòu)式 其中，Ac為乙?；?。
Colin等人在美國專利4,814,470中報道了具有活性明顯大于紫杉醇的一種特定的紫杉醇類似物。這些類似物之一，通常稱作docetaxel，具有下面的結(jié)構(gòu)式 盡管紫杉醇和docetaxel都是有用的化學治療劑，但它們的療效是有限度的，包括局限于特定類型的癌癥的療效和當以不同劑量給藥時對受試者的毒性等。因此，需要研制具有更好的療效和較低的毒性的其它化學治療劑。
發(fā)明簡述因此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種在作為抗腫瘤劑的療效方面和毒性方面比紫杉醇和docetaxel更為可取的紫杉烷。通常，這些紫杉烷在C-10位具有除了甲酸酯，乙酸酯和雜原子取代的乙酸酯以外的酯取代基，在C-7位具有羥基取代基，且具有一定范圍的C-3′取代基。
簡明地說，因此，本發(fā)明涉及紫杉烷組合物，即涉及含有紫杉烷和藥學上可接受的載體的藥物組合物，并涉及給藥的方法。
本發(fā)明的其它目的和特征將在本文后面分部分出現(xiàn)和指明。
優(yōu)選實施方案的詳述在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的紫杉烷對應(yīng)于結(jié)構(gòu)式(1) 其中R2為酰氧基；R7為羥基；R9為羰基，羥基，或酰氧基；R10為R10aCOO-；R10a為烴基，取代的烴基，或雜環(huán)，其中所述的烴基或取代的烴基在相對于R10a是其取代基的碳而言的α和β位含有碳原子；R14為氫或羥基；X3為取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，苯基或雜環(huán)，其中烷基包含至少兩個碳原子；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代烴基，或雜環(huán)；
Ac為乙?；磺襌7，R9和R10獨立地具有α或β立體化學構(gòu)型。
在一個實施方案中，R2為酯(R2aC(O)O-)，氨基甲酸酯(R2aR2bNC(O)O-)，碳酸酯(R2aOC(O)O-)，或硫代碳酸酯(R2aSC(O)O-)，其中，R2a和R2b獨立為氫，烴基，取代的烴基或雜環(huán)。在優(yōu)選的實施方案中，R2為酯(R2aC(O)O-)，其中R2a為芳基或雜芳基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R2為酯(R2aC(O)O-)，其中R2a為取代或未取代的苯基，呋喃基，噻吩基，或吡啶基。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，R2為苯甲酰氧基。
盡管本發(fā)明的一個實施方案中R9為酮基，在其它的實施方案中R9可以具有α或β立體化學構(gòu)型，優(yōu)選β立體化學構(gòu)型，且可以是，例如α-或β-羥基或α-或β-酰氧基。例如，當R9為酰氧基時，它可為酯(R9aC(O)O-)，氨基甲酸酯(R9aR9bNC(O)O-)，碳酸酯(R9aOC(O)O-)，或硫代碳酸酯(R9aSC(O)O-)，其中，R9a和R9b獨立為氫，烴基，取代的烴基和雜環(huán)。如果R9為酯(R9aC(O)O-)，R9a為取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。而且更優(yōu)選R9為酯(R9aC(O)O-)，其中R9a為取代或未取代的苯基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，或取代或未取代的吡啶基。在一個實施方案中R9為(R9aC(O)O-)，其中R9a為甲基，乙基，丙基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，丁基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，戊基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，或己基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)。在另一個實施方案中，R9為(R9aC(O)O-)，其中R9a為取代的甲基，取代的乙基，取代的丙基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，取代的丁基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，取代的戊基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，或取代的己基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，其中取代基選自雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，羰基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯和醚部分，但不是含磷部分。
在一個實施方案中，R10為R10aCOO-，其中R10a為(i)取代或未取代的C2到C8烷基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，例如乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的C2到C8烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，或己烯基；(iii)取代或未取代的C2到C8炔基(直鏈或支鏈)，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，或己炔基；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的雜芳基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基。取代基可為烴基或本文中其它地方與取代的烴基定義相同的任何含有雜原子的取代基。在優(yōu)選的實施方案中，R10a為乙基，直鏈，支鏈或環(huán)丙基，直鏈，支鏈或環(huán)丁基，直鏈，支鏈或環(huán)戊基，直鏈，支鏈或環(huán)己基，直鏈，支鏈或丙烯基，異丁烯基，呋喃基，或噻吩基。在另一個實施方案中，R10a為取代的乙基，取代的丙基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，取代的丙烯基(直鏈或支鏈)，取代的異丁烯基，取代的呋喃基或取代的噻吩基，其中取代基選自下面基團所組成的一組雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，羰基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯和醚部分，但不是含磷部分。
X3取代基的例子包括取代或未取代的C2-C8烷基，取代或未取代的C2-C8烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，含有5或6個環(huán)原子的取代或未取代的雜芳基，和取代或未取代的苯基。優(yōu)選的X3取代基的例子包括取代或未取代的乙基，丙基，丁基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，異丁烯基，呋喃基，噻吩基和吡啶基。
X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10或-CONHX10，其中，X10為取代或未取代的烷基，烯基，苯基或雜芳基。優(yōu)選的X5取代基的例子包括-COX10，-COOX10或-CONHX10，其中，X10為(i)取代或未取代的C1-C8烷基，例如取代或未取代的甲基，乙基，丙基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，丁基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，戊基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，或己基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)；(ii)取代或未取代的C2-C8烯基，例如取代或未取代的乙烯基，丙烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，丁烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，戊烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)或己烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)；(iii)取代或未取代的C2-C8炔基，例如取代或未取代的乙炔基，丙炔基(直鏈或支鏈)，丁炔基(直鏈或支鏈)，戊炔基(直鏈或支鏈)，或己炔基(直鏈或支鏈)；(iv)取代或未取代的苯基；或(v)取代或未取代的雜芳基例如呋喃基，噻吩基或吡啶基，其中取代基選自雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯和醚部分，但不是含磷部分。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的紫杉烷對應(yīng)于下面的結(jié)構(gòu)式(2) 其中，R7為羥基；R10為R10aCOO-；X3為取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，或雜環(huán)，其中烷基包含至少兩個碳原子；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；且X10為烴基，取代烴基，或雜環(huán)；且R10a為烴基，取代的烴基，或雜環(huán)，其中所述的烴基或取代的烴基在相對于R10a是其取代基的碳而言的α和β位含有碳原子；Bz為苯甲?；?；且Ac為乙?；?。
例如，在紫杉烷對應(yīng)于結(jié)構(gòu)(2)的該優(yōu)選的實施方案中，R10a為取代或未取代的乙基，丙基或丁基，更優(yōu)選取代或未取代的乙基或丙基，還更優(yōu)選取代或未取代的乙基，特別優(yōu)選未取代的乙基。當R10a為選自上述這些基團時，在一個實施方案中X3選自取代或未取代的烷基，烯基，苯基或雜環(huán)，更優(yōu)選取代或未取代的烯基，苯基或雜環(huán)，還更優(yōu)選取代或未取代的苯基或雜環(huán)，特別優(yōu)選雜環(huán)例如呋喃基，噻吩基或吡啶基。當R10a和X3為選自上述這些基團時，在一個實施方案中X5選自-COX10，其中X10為苯基，烷基或雜環(huán)，更優(yōu)選苯基?？蛇x擇的，當R10a和X3為選自上述這些基團時，在一個實施方案中X5選自-COX10，其中X10為苯基，烷基或雜環(huán)，更優(yōu)選苯基，或X5為-COOX10，其中X10為烷基，優(yōu)選叔丁基。因此，在更優(yōu)選的實施方案中，對應(yīng)于結(jié)構(gòu)(2)的紫杉烷，其中(i)X5為-COOX10，其中X10為叔丁基，或X5為-COX10，其中X10為苯基，(ii)X3為取代或未取代的環(huán)烷基，烯基，苯基或雜環(huán)，更優(yōu)選取代或未取代的異丁烯基，苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，更優(yōu)選未取代的異丁烯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基，且(iii)R7a為未取代的乙基或丙基，更優(yōu)選乙基。
因此，在對應(yīng)于結(jié)構(gòu)(1)或(2)的紫杉烷的優(yōu)選實施方案中，其中R10為R10aCOO-，其中R10a為乙基。在該實施方案中，X3優(yōu)選為環(huán)烷基，異丁烯基，或雜環(huán)，更優(yōu)選雜環(huán)，還更優(yōu)選呋喃基，噻吩基或吡啶基；X5優(yōu)選為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基。在該實施方案的可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為酮基，R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；宥⊙豸驶?，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；琑9為酮基，且R14為氫；在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為酮基，且R14為羥基；在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為羥基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為羥基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)基羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；琑9為酰氧基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；琑9為酰氧基，且R14為氫。在每個可替換的實施方案中，當紫杉烷具有結(jié)構(gòu)1時，R7和R10各自可以具有β立體化學構(gòu)型，R7和R10各自可以具有α立體化學構(gòu)型，當R10具有β立體化學構(gòu)型時R7可具有α立體化學構(gòu)型，或當R10具有α立體化學構(gòu)型時R7可具有β立體化學構(gòu)型。
同樣，在紫杉烷對應(yīng)于結(jié)構(gòu)1或2的優(yōu)選實施方案中，其中R10為R10aCOO-，其中R10a為丙基。在此實施方案中，X3優(yōu)選為環(huán)烷基，異丁烯基，苯基，取代苯基例如對硝基苯基，或雜環(huán)，更優(yōu)選雜環(huán)，還更優(yōu)選呋喃基，噻吩基或吡啶基；X5優(yōu)選為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基。在該實施方案的一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；琑9為酮基，R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；宥⊙豸驶?，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為酮基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲酰基，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；宥⊙豸驶?，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；琑9為酮基，且R14為羥基；在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；?，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為羥基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；檠豸驶?，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為羥基，且R14為氫。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲?；宥⊙豸驶?，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲?；?，R9為酰氧基，且R14為羥基。在該實施方案的另一個可替換的方案中，X3為雜環(huán)；X5為苯甲?；?，烷氧羰基，或雜環(huán)羰基，更優(yōu)選苯甲酰基，叔丁氧羰基，或叔戊氧羰基，還更優(yōu)選叔丁氧羰基；R2為苯甲酰基，R9為酰氧基，且R14為氫。在每個可替換的實施方案中，當紫杉烷具有結(jié)構(gòu)1時，R7和R10各自可以具有β立體化學構(gòu)型，R7和R10各自可以具有α立體化學構(gòu)型，當R10具有β立體化學構(gòu)型時R7可具有α立體化學構(gòu)型，或當R10具有α立體化學構(gòu)型時R7可具有β立體化學構(gòu)型。
具有通式1的紫杉烷可通過下面方法得到，即用具有紫杉烷的四環(huán)母核和C-13金屬氧化物取代基的醇鹽處理β-內(nèi)酰胺形成在C-13位具有β-酰氨基酯取代基的化合物(詳見Holton美國專利5,466,834)，而后除去羥基保護基。所述β-內(nèi)酰胺具有下面的結(jié)構(gòu)式(3) 其中P2為羥基保護基，X3和X5如前面所定義，而醇鹽具有結(jié)構(gòu)式(4) 其中M為金屬或銨，P7為羥基保護基，且R10如前面所定義。
醇鹽4可由10-去乙?；鶟{果赤霉素III(或其衍生物)通過下面方法制備，即選擇保護C(7)羥基，而后酯化C(10)羥基，而后用金屬氨化物處理。在本發(fā)明的一個實施方案中，10-去乙?；鶟{果赤霉素III的C(7)位羥基被甲硅烷基選擇性保護，例如，Denis等人(J.Am.Chem.Soc.，1988，110，5917)所述的方法。通常，硅烷化劑可以單獨或與催化量的堿例如堿金屬堿結(jié)合使用。
可替換的，紫杉烷的C(10)羥基可在沒有堿的情況下被選擇性?；?，例如，如Holton等人在PCT專利申請WO99/09021中所述的方法。用于對紫杉烷的C(10)羥基選擇性?；孽；瘎┌ㄈ〈蛭慈〈耐榛蚍蓟狒?。盡管對許多?；瘎﹣碚f紫杉烷的C(10)羥基基團的?；瘜⒃谧銐虻乃俾氏逻M行，人們發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)混合物中含有路易斯酸時將提高反應(yīng)速率。優(yōu)選的路易斯酸包括氯化鋅，氯化錫，三氯化鈰，氯化亞銅，三氯化鑭，三氯化鏑，和三氯化鐿。當?；瘎樗狒麜r特別優(yōu)選氯化鋅或三氯化鈰。
在C(2)，C(9)和C(14)位具有可替換的取代基的10-去乙?；鶟{果赤霉素III的衍生物及其制備方法在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。在C(2)位具有酰氧基取代基而并非苯甲酰氧基的紫杉烷衍生物可如下制備，例如，如Holton等人在美國專利5,728,725中所述，或Kingston等人在美國專利6,002,023中所述。在C(9)位具有酰氧基或羥基取代基代替酮基的紫杉烷可如下制備，例如，如Holton等人在美國專利6,011,056中所述，或Gunawardana等人在美國專利5,352,806中所述。在C(14)位具有β羥基取代基的紫杉烷可以由天然產(chǎn)生的14-羥基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III制備。
制備和拆分β-內(nèi)酰胺起始原料的方法是通常所熟知的。例如，β-內(nèi)酰胺可按照Holton在美國專利5,430,160中的方法制備，得到的β-內(nèi)酰胺對映體混合物可通過使用例如Patel在美國專利5,879,929和Patel在美國專利5,567,614中所述的脂肪酶或酶立體選擇性水解而拆分，或使用例如PCT申請No.00/41204中所述的肝勻漿進行拆分。在優(yōu)選的實施方案中，β-內(nèi)酰胺為在C(4)位被呋喃基取代的β-內(nèi)酰胺，可通過下面的反應(yīng)路線所示的方法制備 其中Ac為乙?；?，NEt3為三乙胺，CAN為硝酸銨高鈰，且p-TsOH為對甲苯磺酸。牛肝拆分可如下進行，例如，通過將對映體β-內(nèi)酰胺混合物與牛肝懸浮液(例如如下制備，向攪拌器中加入20g冷凍的牛肝，而后加入pH8的緩沖液，使總體積為1升)混合進行拆分。
本發(fā)明式1化合物在抑制哺乳動物包括人類的腫瘤生長方面是有效的，優(yōu)選以包含抗腫瘤有效量的本發(fā)明化合物與至少一種藥學或藥理學可接受的載體相結(jié)合的藥物組合物的形式給藥。載體也是現(xiàn)有技術(shù)已知的，如賦形劑，媒介物，輔助劑，輔藥或稀釋劑，為藥學上惰性的，可給予適當?shù)某矶然驑?gòu)成到組合物中且不降低抗腫瘤化合物的療效的任何物質(zhì)。載體為“藥學或藥理學上可接受的”，只要當其向哺乳動物或人給藥時不會造成有害的，過敏性的或其它事與愿違的的反應(yīng)，就是適宜的。
含有本發(fā)明的抗腫瘤化合物的藥物組合物可通過任何常規(guī)的方法制劑。適宜的制劑取決于所選擇的給藥途徑。本發(fā)明的組合物可以制成任何給藥途徑的制劑，只要靶組織適合該途徑。適宜的給藥途徑包括，但不限于，口服的，非腸道的(例如，靜脈內(nèi)的，動脈內(nèi)的，皮下的，直腸的，皮下的，肌內(nèi)的，眶內(nèi)的，囊內(nèi)的，脊柱內(nèi)的，腹膜內(nèi)的或胸骨內(nèi)的)，局部的(鼻的，經(jīng)皮的，眼內(nèi)的)，膀胱內(nèi)的，鞘內(nèi)的，腸內(nèi)的，肺的，淋巴內(nèi)的，腔內(nèi)的，陰道的，經(jīng)尿道的，真皮內(nèi)的，耳的，乳房內(nèi)的，頰的，常位的，氣管內(nèi)的，內(nèi)損傷的，經(jīng)皮的，內(nèi)鏡檢查的，粘膜內(nèi)的，舌下的，和腸內(nèi)給藥。
用于本發(fā)明的組合物的藥學可接受的載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，并根據(jù)下面一些因素加以選擇具體使用的抗腫瘤化合物，其濃度，穩(wěn)定性，和目標的生物利用度；用此組合物所要治療的疾病，失調(diào)或情況；受試者，其年齡，大小和總的條件；和給藥的途徑。適宜的載體可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易的確定。(見，例如，J.G.Nairn，在Remington’s Pharmaceutical Science(A.Gennaro編)中，Mack出版公司，Easton，Pa.，(1985)，第1492-1517頁，其內(nèi)容在此引作參考)。
該組合物優(yōu)選制成片劑，散劑，丸劑，膠囊劑，凝膠膠囊，小膠囊，凝膠劑，微脂粒，粒劑，溶液，混懸劑，乳劑，糖漿，酏劑，錠劑，糖衣丸，糖錠，或其它任何可口服給藥的劑型。本發(fā)明中用于制備口服劑型的技術(shù)和組合物如下面的參考文獻所描述現(xiàn)代藥學7(7Modern Pharmaceutics)，第9和10章(Banker & Rhodes，編，1979)；Lieberman等人，藥物劑型片劑(Pharmaceutical Dosage Forms；Tablets)(1981)；及Ansel，藥物劑型介紹(Introduction toPharmaceutical Dosage Forms)第2版(1976)。
本發(fā)明口服給藥的組合物包括在藥學可接受的載體中的抗腫瘤有效量的本發(fā)明的化合物。固體劑型的適宜載體包括糖，淀粉和其它常規(guī)物質(zhì)，包括乳糖，滑石粉，蔗糖，明膠，羧甲基纖維素，瓊脂，甘露糖醇，山梨醇，磷酸鈣，碳酸鈣，碳酸鈉，高嶺土，藻酸，阿拉伯膠，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，糖精鈉，碳酸鎂，黃芪膠，微晶纖維素，二氧化硅膠體，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，滑石粉，硬脂酸鎂，和硬脂酸。此外，上述固體劑型可以是沒有包衣的，或根據(jù)已知技術(shù)包衣的，即可以延緩崩解和吸收。
本發(fā)明的抗腫瘤化合物也可以優(yōu)選制成非腸道給藥的制劑，即制成經(jīng)靜脈內(nèi)的，動脈內(nèi)的，皮下的，直腸的，皮下的，肌內(nèi)的，眶內(nèi)的，囊內(nèi)的，脊柱內(nèi)的，腹膜內(nèi)的或胸骨內(nèi)的途徑的注射劑。用于非腸道給藥的本發(fā)明的組合物包括在藥學可接受的載體中的抗腫瘤有效量的抗腫瘤化合物。非腸道給藥的適宜劑型包括溶液，混懸液，分散體，乳劑或其它任何可非腸道給藥的劑型。用于制備非腸道給藥劑型的技術(shù)和組合物是現(xiàn)有技術(shù)已知的。
用于制備口服或非腸道給藥的液體劑型的適宜載體包括非水，藥學可接受的極性溶劑，例如油類，醇類，酰胺類，酯類，醚類，酮類，烴類和它們的混合物，也包括水，鹽水溶液，葡萄糖溶液(例如DW5)，電解質(zhì)溶液，或任何其它含水的，藥學可接受的液體。
適宜的非水，藥學可接受的極性溶劑包括，但不限于，醇類(例如，α-丙三醇甲縮醛，β-丙三醇甲縮醛，1，3-丁二醇，具有2-30個碳原子的脂肪或芳香醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，叔丁醇，己醇，辛醇，戊烯水合物，苯甲醇，丙三醇(甘油)，乙二醇，己二醇，四氫化糠醇，月桂醇，鯨蠟醇，或硬脂酰基醇，脂肪醇的脂肪酸酯，例如聚亞烷基二醇(例如，聚亞丙基二醇，聚亞乙基二醇)，脫水山梨醇，蔗糖和膽固醇)；酰胺(例如，二甲基乙酰胺(DMA)，苯甲酸芐基酯DMA，二甲基甲酰胺，N-(β-羥乙基)-乳酰胺，N，N-二甲基乙酰胺-酰胺，2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，或聚乙烯基吡咯烷酮)；酯類(例如，1-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙酸酯例如甘油一乙酸酯，甘油二乙酸酯，和甘油三乙酸酯，脂肪或芳香酯類例如辛酸或庚酸乙酯，油酸烷基酯，苯甲酸芐酯，乙酸芐酯，二甲亞砜(DMSO)，甘油酯例如檸檬酸或酒石酸單，二或三甘油酯，苯甲酸乙酯，乙酸乙酯，碳酸乙酯，乳酸乙酯，油酸乙酯，脫水山梨醇脂肪酸酯，脂肪酸衍生的PEG酯，單硬脂酸甘油酯，甘油酯例如單，二，或三甘油酯，脂肪酸酯例如肉豆蔻酸異丙酯，脂肪酸衍生的PEG酯例如PEG-羥基油酸酯，和PEG-羥基硬脂酸酯，N-甲基吡咯烷酮，pluronic60，聚氧乙烯山梨醇油酸聚酯例如聚(乙氧基化的)30-60山梨醇聚(油酸酯)2-4，聚(氧乙烯)15-20單油酸酯，聚(氧乙烯)15-20單12-羥基硬脂酸酯，和聚(氧乙烯)15-20單蓖麻油酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇酯，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單棕櫚酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯，和聚山梨酯20，40，60或80(產(chǎn)自ICI Americas，Wilmington，DE)，聚乙烯基吡咯烷酮，亞烷基氧基修飾的脂肪酸酯，例如聚氧40氫化蓖麻油和聚氧乙基化(polyoxyethylated)的蓖麻油(例如，CremophorEL溶液或CremophorRH 40溶液)，糖類的脂肪酸酯(即單糖的縮合物(例如，戊糖如核糖，核酮糖，阿拉伯糖，木糖，來蘇糖，和木酮糖，己糖如葡萄糖，果糖，半乳糖，甘露糖和山梨糖，丙糖，四糖，庚糖和辛醣)，二糖(例如，蔗糖，麥芽糖，乳糖和海藻糖)或低聚糖或它們與C4-C22脂肪酸(例如，飽和脂肪酸如辛酸，癸酸，月桂酸，豆蔻酸，棕櫚酸，和硬脂酸，及不飽和脂肪酸如棕櫚油酸，油酸，反油酸，芥酸，和亞油酸))，或甾族酯)；具有2-30個碳原子的烷基，芳基，或環(huán)醚(例如，乙醚，四氫呋喃，異山梨醇二甲醚，二乙烯基乙二醇單乙基醚)；glycofurol(四氫化糠醇聚乙二醇醚)；具有3-30個碳原子的酮類(例如，丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮)；具有4-30個碳原子的脂肪族，環(huán)脂肪族或芳香族烴類(例如，苯，環(huán)己烷，二氯甲烷，二氧雜環(huán)戊烷，己烷，正癸烷，正十二烷，正己烷，環(huán)丁砜，四氫噻吩砜，四亞甲基亞砜，甲苯，二甲亞砜(DMSO)，四亞甲基亞砜)；礦物，植物，動物，天然或合成來源的油類(例如，礦物油如脂肪族或蠟基烴類，芳香烴，混合的脂肪族和芳香烴為基礎(chǔ)的烴類，及精煉石蠟油，植物油如亞麻子油，油桐油，紅花油，大豆油，蓖麻油，棉籽油，落花生油，油菜籽油，椰子油，棕櫚油，橄欖油，玉米油，玉米胚芽油，芝麻油，桃仁油和花生油，和甘油酯例如單，二，三甘油酯，動物油例如魚油，海生動物油，鯨蠟油，鱈-魚肝油，庸鰈魚肝油，角鯊烯，角鯊?fù)?，及鯊魚肝油，油酸的油類，和聚氧乙基化的蓖麻油)；具有1-30個碳原子的烷基或芳基鹵化物和可選擇的超過一個鹵素取代基；二氯甲烷；單乙醇胺；石油醚；trolamine；ω-3多不飽和脂肪酸(例如，α-亞麻酸，二十碳五烯酸，鯡油酸，或二十二碳六烯酸)；12-羥基硬脂酸和聚乙二醇的聚二醇酯(SolutolHS-15，產(chǎn)自BASF，Ludwigshafen，德國)；聚氧乙烯丙三醇；月桂酸鈉；油酸鈉；或脫水山梨醇一油酸酯。
其它用于本發(fā)明的藥學可接受的溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，并在下面的書中定義化學治療來源名冊(The ChemotherapySource Book)(Williams & Wilkens出版)，藥學賦形劑手冊(TheHandbook of Pharmaceutical Excipients)，(美國藥學協(xié)會(AmericanPharmaceutical Association)，華盛頓，D.C.，和大不列顛藥學會(The Pharmaceutical Society of Great Britain)，倫敦，英國，1968)，現(xiàn)代藥學(Modern Pharmaceutics)，(G.Banker等人，第3版)(Marcel Dekker，公司，紐約，New York，1995)，治療學的藥理學基礎(chǔ)(The Pharmacological Basis of Therapeutics)；(Goodman&’Gilman，McGraw Hill出版)，藥學劑型(Pharmaceutical DosageForms)，(H.Lieberman等人，編)(Marcel Dekker，Inc.，紐約NewYork，New York，1980)，Remington’s Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro編，第19版)(Mack出版，Easton，PA，1995)，美國藥典24(The United States Pharmacopeia 24)，國家藥品處方集19(TheNational Formulary 19)，(National出版，Philadelphia，PA，2000)，A.J.Spiegel等人，非水性溶劑在非腸道產(chǎn)物中的用途，(Use ofNonaqueous Solvents in Parenteral Products)，藥學科學雜志(JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES)，第52卷，第10期，第917-927頁(1963)。
優(yōu)選的溶劑包括那些已知的對抗腫瘤化合物穩(wěn)定的物質(zhì)，例如，富含甘油三酸酯的油類，例如紅花油，大豆油或它們的混合物，及亞烷基氧基修飾的脂肪酸酯例如聚氧(polyoxyl)40氫化蓖麻油和聚氧乙基化(polyoxyethylated)的蓖麻油(例如，CremophorEL溶液或CremophorRH 40溶液)。商購的甘油三酸酯包括Intralipid乳化大豆油(Kabi-Pharmacia Inc.，Stockholm，weden)，Nutralipid乳劑(McGaw，Irvine，，California)，LiposynII 20％乳劑(20％脂肪乳劑溶液，每毫升溶液含有100mg紅花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg甘油；Abbott實驗室，Chicago’，Illino is)，LiposynIII 2％乳劑(2％脂肪乳劑溶液，每毫升溶液含有100mg紅花油，100mg大豆油，12mg卵磷脂，和25mg丙三醇；Abbott實驗室，Chicago，Illinois)，天然或合成甘油衍生物，含有以脂肪酸總含量的25％重量到100％重量的廿二碳六烯?；?Dhasco(產(chǎn)自Martek Biosciences公司，Columbia，MD)，DHA Maguro(產(chǎn)自Daito企業(yè)，Los Angeles，CA)，Soyacal，和Trayemulsion。乙醇是用于溶解抗腫瘤化合物形成溶液，乳劑等的優(yōu)選溶劑。
用于制藥工業(yè)中已知的各種用途的另外的次要組分可包含在本發(fā)明的組合物中。這些組分將具有局部的傳遞性質(zhì)，可提高抗腫瘤化合物在給藥位點的停留，保護組合物的穩(wěn)定性，控制pH值，便于抗腫瘤化合物加工成制劑等。優(yōu)選這些組分每種單獨出現(xiàn)小于組合物總重量的約15％，更優(yōu)選小于總重量的約5％，特別優(yōu)選小于組合物總重量的約0.5％。一些組分，例如充填劑或稀釋劑，可如在制劑領(lǐng)域所熟知的那樣，構(gòu)成至多占組合物總重量的90％。這樣的添加劑包括低溫保護劑以防止紫杉烷的再沉淀，表面活性，潤濕或乳化劑(例如卵磷脂，聚山梨酯-80，吐溫Tween80，pluronic 60，聚氧乙烯硬脂酸酯)，防腐劑(例如，對羥基苯甲酸乙酯)，微生物防腐藥(例如，芐醇，苯酚，間甲酚，氯丁醇，山梨酸，乙基汞硫代水楊酸鈉和對羥基苯甲酸酯)，用于調(diào)節(jié)pH值的試劑或緩沖劑(例如，酸，堿，乙酸鈉，單月桂酸脫水山梨醇酯)，用于調(diào)節(jié)克分滲透壓濃度的試劑(例如，甘油)，增稠劑(例如，一硬脂酸鋁，硬脂酸，鯨蠟醇，硬脂酰醇，瓜爾豆膠，甲基纖維素，羥丙基纖維素，三硬脂酸甘油酯，鯨蠟基蠟酯，聚乙二醇)，著色劑，染料，流動助劑，不揮發(fā)的硅氧烷(例如，cyclomethicone)，粘土(例如，皂土)，粘合劑，膨脹劑，調(diào)味料，甜味劑，吸附劑，填料(例如，糖諸如乳糖，蔗糖，甘露糖醇，或山梨糖醇，纖維素，或磷酸鈣)，稀釋液(例如，水，鹽水，電解質(zhì)溶液)，粘結(jié)劑(例如，淀粉諸如玉米淀粉，小麥淀粉，稻米淀粉，或馬鈴著淀粉，明膠，黃芪膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯基吡咯烷酮，糖類，聚合物，阿拉伯膠)，崩解劑(例如，淀粉諸如玉米淀粉，小麥淀粉，稻米淀粉，馬鈴薯淀粉，或羧甲基淀粉，交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，瓊脂，藻酸，或其鹽，例如藻酸鈉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉或crospovidone)，潤滑劑(例如，二氧化硅，滑石，硬脂酸，或其鹽例如硬脂酸鎂，或聚乙二醇)，包衣劑(例如，濃縮的糖溶液，包括阿拉伯樹膠，滑石粉，聚乙烯基吡咯烷酮，carbopol凝膠，聚乙二醇或二氧化鈦)，及抗氧化劑(例如，偏亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉，葡萄糖，苯酚，和苯硫酚)。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種非水，藥學可接受的溶劑和具有在乙醇中至少約100，200，300，400，500，600，700或800mg/ml的溶解度的抗腫瘤化合物。盡管不想受到特別的理論的限制，可認為抗腫瘤化合物的乙醇溶解度可能直接與其效果相關(guān)。抗腫瘤化合物也能夠在溶液中結(jié)晶出來。也就是說，可將結(jié)晶狀的抗腫瘤化合物，例如化合物1393，溶于一種溶劑中形成溶液，而后，蒸發(fā)除去溶劑進行重結(jié)晶，而不會形成非晶形的抗腫瘤化合物。還優(yōu)選抗腫瘤化合物在根據(jù)在工作實施例中所提出的方案測定時，具有至少小于paclitaxel 4，5，6，7，8，9，或10倍的ID50值(即，產(chǎn)生抑制50％菌落形成的藥物濃度)。
通過這些途徑給藥的劑型，根據(jù)例如患者的生理條件，給藥的目的是治療性的還是預(yù)防性的，以及其它專業(yè)技術(shù)人員已知的和可估計的因素，可以是連續(xù)的或間斷的。
那些治療腫瘤的普通技術(shù)人員可以容易的確定本發(fā)明藥物組合物的給藥劑量和處方。可以認為抗腫瘤化合物的劑量是根據(jù)年齡，性別，健康情況，和處方的重量，即便要同時治療的疾病種類，治療的次數(shù)，及目標效果的性質(zhì)來確定的。對任何模式的給藥，抗腫瘤化合物的實際用量，及到達在此所描述的有益效果所必需的劑量安排，也將要部分地依據(jù)如下因素抗腫瘤化合物的生物利用度，所要治療的障礙，所需的治療劑量，及其它對本領(lǐng)域技術(shù)人員能顯而易見的因素來確定。在本發(fā)明的上下文中，哺乳動物，特別是人類的給藥劑量必須足以使在一段合理的時間內(nèi)可在哺乳動物中達到目標的治療療效。優(yōu)選抗腫瘤化合物的有效量，不管是口服還是經(jīng)其它給藥途徑給藥，為當按照該給藥途徑給藥時可導(dǎo)致目標治療療效的任何劑量。優(yōu)選口服給藥的組合物可通過如下方法制劑，即在一種或多種口服制劑的單劑量中包含每平方米患者身體表面積至少20mg抗腫瘤化合物，或每平方米患者身體表面積至少50，100，150，200，300，400，或500mg抗腫瘤化合物，其中人體的體表面積平均為1.8m2。優(yōu)選口服給藥的組合物的單劑量中包含每平方米患者身體表面積約20mg到約600mg抗腫瘤化合物，更優(yōu)選為約25到約400mg/m2，還更優(yōu)選約40到約300mg/m2，且更優(yōu)選約50到約200mg/m2。優(yōu)選非腸道給藥的組合物可通過如下方法制劑，即在一單劑量中包含每平方米患者身體表面積至少20mg抗腫瘤化合物，或每平方米患者身體表面積至少40，50，100，150，200，300，400，或500mg抗腫瘤化合物。優(yōu)選，在一種或多種非腸道制劑的單劑量中含有每平方米患者身體表面積約20mg到約500mg抗腫瘤化合物，更優(yōu)選為約40到約400mg/m2，還更優(yōu)選約60到約350mg/m2。但是，劑量可根據(jù)為達到預(yù)期的治療效果而需要的調(diào)整的劑量表加以改變。應(yīng)該注意到在此所提供的有效的劑量范圍并不意于限制本發(fā)明和代表優(yōu)選的劑量范圍。更優(yōu)選的劑量將根據(jù)個別受試者調(diào)整，可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不須過量的實驗就可知道和確定。
在液體藥物組合物中的抗腫瘤化合物的濃度優(yōu)選為每毫升組合物在約0.01mg到約10mg之間，更優(yōu)選在每毫升約0.1mg到約7mg之間，更優(yōu)選在每毫升約0.5mg到約5mg之間，更優(yōu)選在每毫升約1.5mg到約4mg之間。通常相對低的濃度是優(yōu)選的，因為在較低的濃度下抗腫瘤化合物更易溶解在溶液中。用于口服給藥的固體藥物組合物中的抗腫瘤化合物的濃度優(yōu)選在組合物總重量的約5％到約50％，更優(yōu)選在約8％到約40％，且更優(yōu)選在約10％到約30％。
在一個實施方案中，口服給藥的溶液是如下制劑的，將抗腫瘤化合物溶于任意的藥學可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。向該溶液加入適當體積的溶液狀的載體，例如CremophorEL溶液，攪拌形成用以對患者口服給藥的藥學可接受的溶液。如果需要，這樣的溶液可制成含有最少量的乙醇或不含有乙醇的制劑，因為本領(lǐng)域中已知乙醇在口服制劑的某一濃度可導(dǎo)致不利的藥理學作用。
在另一實施方案中，口服給藥的粉末或片劑是如下制劑的，將抗腫瘤化合物溶于任意的藥學可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。該溶液優(yōu)選在對其減壓干燥時是可揮發(fā)的。在干燥前向溶液中加入另外的載體，例如CremophorEL溶液。得到的溶液在真空中干燥形成玻璃狀物質(zhì)。該玻璃狀物質(zhì)與粘合劑混合形成粉末。該粉末可與填料或其它常規(guī)的制片劑混合，加工成對患者口服給藥的片劑。也可以將粉末加入到上述的液體載體中形成口服給藥的溶液，乳劑，混懸劑等。
非腸道給藥的乳劑是如下制劑的，將抗腫瘤化合物溶于任意的藥學可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。向該溶液加入適當體積的乳劑狀的載體，例如LiposynII或LiposynIII乳劑，攪拌形成用以對患者非腸道給藥的藥學可接受的乳劑。如果需要，這樣的乳劑可制成含有最少量的或不含乙醇或Cremophor溶液的制劑，因為本領(lǐng)域中已知其在非腸道制劑的某一濃度可導(dǎo)致不利的藥理學作用。
非腸道給藥的溶液是如下制劑的，將抗腫瘤化合物溶于任意的藥學可接受的能夠溶解該化合物的溶劑(例如，乙醇或二氯甲烷)中形成一溶液。向該溶液加入適當體積的溶液狀的載體，例如Cremophor溶液，攪拌形成用以對患者非腸道給藥的藥學可接受的溶液。如果需要，這樣的溶液可制成含有最少量的或不含乙醇或Cremophor溶液的制劑，因為本領(lǐng)域中已知其在非腸道制劑的某一濃度可導(dǎo)致不利的藥理學作用。
如果需要，上述的口服或非腸道給藥的乳劑或溶液可以濃縮的形式包裝在IV包，小瓶或其它常規(guī)容器中，并可在使用前如現(xiàn)有技術(shù)已知的那樣用任何藥學上可接受的液體，如鹽水，稀釋形成可接受的紫杉烷濃度。
定義術(shù)語“烴”和“烴基”在本文中是指僅由碳和氫元素構(gòu)成的有機化合物或基團。這些部分包括烷基，烯基，炔基或芳香基。也包括為其它脂肪族或環(huán)狀的烴所取代的烷基，烯基，炔基或芳香基。例如烷芳基，烯芳基，和炔芳基。除非另有指示，這些部分優(yōu)選含有1到20個碳原子。
“取代的烴基”部分是指被至少一個非碳原子取代的烴基部分，包括一個碳鏈原子為雜原子如氮，氧，硅，磷，硼，硫或鹵原子取代的部分。這些取代基包括鹵素，雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，酮基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硝基，腈基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯和醚。
術(shù)語“雜原子”指除了碳和氫以外的原子。
“雜取代的甲基”部分是指其中碳原子與至少一個雜原子，可選的與氫共價鍵合的甲基基團，雜原子為，例如氮，氧，硅，磷，硼，硫或鹵原子。雜原子可反過來被其它原子所取代，形成雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，氧代，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯或醚部分。
“雜取代的乙酸酯”部分是指其中甲基的碳原子與至少一個雜原子，可選的與氫共價鍵合的乙酸酯基團，雜原子為，例如氮，氧，硅，磷，硼，硫或鹵原子。雜原子可反過來被其它原子所取代，形成雜環(huán)，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，保護的羥基，氧代，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯或醚部分。
除非另有指示，這里所描述的烷基優(yōu)選為主鏈上具有1到8個碳原子，最多含有20個碳原子的低級烷基。它們可為直鏈，或支鏈或環(huán)狀，包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，己基等。
除非另有指示，這里所描述的烯基優(yōu)選為主鏈上具有2到8個碳原子，最多含有20個碳原子的低級烯基。它們可為直鏈，或支鏈或環(huán)狀，包括乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，己烯基等。
除非另有指示，這里所描述的炔基優(yōu)選為主鏈上具有2到8個碳原子，最多含有20個碳原子的低級炔基。它們可為直鏈，或支鏈，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，異丁炔基，己炔基等。
術(shù)語“芳基”或“芳”在此單獨或作為其它基團的一部分是指可選被取代的同素環(huán)狀的芳香基團，優(yōu)選在環(huán)部分中含有6到12個碳的單環(huán)或雙環(huán)基團，例如苯基，聯(lián)苯基，萘基，取代的苯基，取代的聯(lián)苯基，或取代的萘基。苯基或取代的苯基為優(yōu)選的芳基。
術(shù)語“鹵素”或“鹵”在此單獨或作為其它基團的一部分是指氯，溴，氟和碘。
術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”在此單獨或作為其它基團的一部分是指可選被取代的，全部飽和或不飽和的，單環(huán)或雙環(huán)，芳香或非芳香的至少在一個環(huán)中具有至少一個雜原子，且優(yōu)選在每個環(huán)中有5或6個原子的基團。雜環(huán)基團優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個氧原子，1或2個硫原子，和/或1-4個氮原子，且可通過碳原子或雜原子與分子的其余部分相鍵合。雜環(huán)的例子包括雜芳基例如呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或異喹啉基等。取代基的例子包括一個或多個下面的基團，烴基，取代的烴基，酮基，羥基，保護的羥基，?；?，酰氧基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，鹵素，酰氨基，氨基，硝基，腈基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯或醚。
術(shù)語“雜芳香的”在此單獨或作為其它基團的一部分是指可選被取代的，至少在一個環(huán)中具有至少一個雜原子，且優(yōu)選在每個環(huán)中有5或6個原子的芳香基團。雜芳香基團優(yōu)選在環(huán)中具有1或2個氧原子，1或2個硫原子，和/或1-4個氮原子，且可通過碳原子或雜原子與分子的其余部分相鍵合。雜芳基的例子包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基，或異喹啉基等。取代基的例子包括一個或多個下面的基團，烴基，取代的烴基，酮基，羥基，保護的羥基，酰基，酰氧基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，鹵素，酰氨基，氨基，硝基，腈基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯或醚。
術(shù)語“?；痹诖藛为毣蜃鳛槠渌鶊F的一部分是指從有機酸的-COOH基團除去羥基而形成的部分，例如，RC(O)-，其中R為R1，R1O-，R1R2N-，或R1S-，R1為烴基，雜取代的烴基，或雜環(huán)，R2為氫，烴基或取代的烴基。
術(shù)語“酰氧基”在此單獨或作為其它基團的一部分是指通過一個氧連接鍵(-O-)成鍵的上述的?；鶊F，例如，RC(O)O-其中R如上述的術(shù)語“酰基”中所定義。
除非另有指示，在此所描述的烷氧羰基氧基包含低級烴或取代的烴或取代的烴部分。
除非另有指示，在此所描述的氨基甲酰氧基部分為氨基甲酸的衍生物，其中胺上的一個或兩個氫可選擇的被烴基，取代的烴基或雜環(huán)部分所替代。
術(shù)語“羥基保護基”和“羥基保護基”是指可保護游離的羥基(“被保護的羥基”)的基團，該基團在采用保護作用的反應(yīng)之后可不干擾分子的殘余部分而被除去。用于羥基的各種保護基及其合成可在下面書中找到，“有機合成中的保護基”(″Protective Groups in OrganicSynthesis″)T.W.Greene著，John’Wiley and Sons出版，1981，或Fieser & Fieser。羥基保護基的例子包括甲氧基甲基，1-乙氧基乙基，芐氧基甲基，(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基，四氫吡喃基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，叔丁基(二苯基)甲硅烷基，三烷基甲硅烷基，三氯甲氧基碳基，和2，2，2-三氯乙氧基甲基。
如在此所用的，“Ac”指乙?；?；“Bz”指苯甲?；弧錏t″指乙基；″Me″指甲基；″Ph″指苯基；“iPr”指異丙基；“tBu”和“t-Bu”指叔丁基；“R”指低級烷基，除非另有定義；“py”指吡啶或吡啶基；“TES”指三乙基甲硅烷基；“TMS”指三甲基甲硅烷基；“LAH”指氫化鋁鋰；“10-DAB”指10-去乙酰漿果赤霉素III；“氨基保護基”包括，但不限于氨基甲酸酯，例如氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯，或氨基甲酸叔丁酯；“被保護的羥基”指-OP其中P為羥基保護基團；“tBuOCO”和“BOC”指叔丁氧基羰基；“tAmOCO″指叔戊氧基羰基；“PhCO”表示苯基羰基；“2-FuCO”指2-呋喃基羰基；“2-ThCO”指2-噻吩基羰基；“2-PyCO”指2-吡啶基羰基；“3-PyCO”指3-吡啶基羰基；“4-PyCO”指4-吡啶基羰基；“C4H7CO”指丁烯基羰基；“EtOCO”指乙氧基羰基；“ibueCO”指異丁烯基羰基；“iBuCO”指異丁基羰基；“iBuOCO”指異丁氧基羰基；“iPrOCO”指異丙氧基羰基；“nPrOCO”指正丙氧基羰基；“nPrCO”指正丙基羰基；“tC3H5CO”指反式-丙烯基羰基；“ibue”指異丁烯基；“THF”指四氫呋喃；“DMAP”指4-二甲基氨基吡啶；“LHMDS”指六甲基二硅氮化鋰(LithiumHexamethylDiSilazanide)。
用下面的實施例舉例說明本發(fā)明。
實施例1 10-丙?；?10-去乙酰基漿果赤霉素III在25℃下，在0.2克(0.367毫摩爾)10-去乙?；鶟{果赤霉素III和0.272克(1.1毫摩爾)CeCl3于10毫升THF中的混合物中加入2.35毫升(18.36毫摩爾)丙酸酐。30分鐘后，將反應(yīng)混合物用200毫升乙酸乙酯稀釋，然后用50毫升碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌三次。將有機萃取液用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將粗品固體通過硅膠閃式柱層析純化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.199克(90％)固體狀10-丙?；?10-去乙酰基漿果赤霉素III。 7-二甲基苯基甲硅烷基-10-丙酰基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III.
在-10℃及氮氣氛下，在0.200克(0.333毫摩爾)10-丙酰基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III于12毫升THF中形成的溶液中滴加0.668毫升(4.00毫摩爾)氯二甲基苯基甲硅烷和2.48毫升(30.64毫摩爾)吡啶。90分鐘后，將該混合物用100毫升1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物稀釋。將該混合物用20毫升碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，分離有機層。將水層用30毫升1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物萃取，將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將粗品固體通過硅膠閃式柱層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.242克(99％)固體狀7-二甲基苯基甲硅烷基-10-丙?；?10-去乙酰基漿果赤霉素III。 7-二甲基苯基甲硅烷基-2’-O-三乙基甲硅烷基-3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙?；?10-去乙?；仙即?。
在-45℃氮氣氛下，在0.400克(0.544毫摩爾)7-二甲基苯基甲硅烷基-10-丙?；?10-去乙酰基漿果赤霉素III于5.5毫升THF中形成的溶液中加入0.681毫升(0.681毫摩爾)LHMDS于THF中形成的1M溶液。1小時后，慢慢加入0.317克(0.818毫摩爾)cis-N-苯甲?；?3-三乙基甲硅烷氧基-4-(2-噻吩基)氮雜環(huán)丁-2-酮于3毫升THF中形成的溶液。將該混合物溫熱至0℃，3小時后，加入10毫升碳酸氫鈉飽和水溶液，將該混合物用50毫升乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)品通過硅膠閃式柱層析純化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.531克(87％)固體狀7-二甲基苯基甲硅烷基-2’-O-三乙基甲硅烷基-3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙?；?10-去乙酰基紫杉醇。 3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙?；?10-去乙?；仙即?。
在0℃下，在0.521克(0.464毫摩爾)7-二甲基苯基甲硅烷基-2’-O-三乙基甲硅烷基-3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙?；?10-去乙酰基紫杉醇于2毫升CH3CN和2毫升吡啶中形成的溶液中加入0.5毫升30％HF水溶液。3小時后，加入20毫升碳酸氫鈉飽和水溶液，將該混合物用50毫升乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)品通過硅膠閃式柱層析純化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.405克(100％)固體狀3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙?；?10-去乙?；仙即?。m.p.154-155℃；[α]D25＝-45.0(c 0.1 in CHCl3)；C46H51NO14S分析計算值C，63.22；H，5.88；實測值C，62.94；H，5.97.
3’-去苯基-3’-(2-噻吩基)-10-丙?；?10-去乙?；仙即?H NMR數(shù)據(jù)(CDCl3)
實施例2除使用其他被適當?shù)乇Ｗo的β-內(nèi)酰胺代替實施例1的β-內(nèi)酰胺外，重復(fù)實施例1所述的步驟，制備具有結(jié)構(gòu)式(13)的系列化合物，其中取代基組合如下表所示。
實施例3按照實施例1所述的方法及其他方法，可制備下列具有結(jié)構(gòu)式14的特定的紫杉烷，其中R10如前限定，包括其中R10為R10aCOO-且R10a為(i)取代的或未取代的C2到C8烷基如乙基，或直鏈，支鏈或環(huán)狀丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的C2到C8烯基如丙烯基或直鏈，支鏈或環(huán)狀丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的C2到C8炔基如乙炔基或直鏈，支鏈或環(huán)狀丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代的苯基，或(v)取代或未取代的雜芳基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。取代基可以為本文其它部分為取代烴基定義的基團。在一個實施方案中，R10可以為R10aCOO-其中R10a為乙基，直鏈，支鏈或環(huán)狀丙基，直鏈或支鏈丙烯基，異丁烯基，呋喃基或噻吩基。
實施例4按照實施例1所述的方法及其他方法，可制備下列具有結(jié)構(gòu)式15的特定的紫杉烷，其中R7為羥基，在系列各化合物(即，系列“A”到“K”各化合物)中R10如前定義，包括其中R10為R10aCOO-且R10a為(i)取代或未取代的，優(yōu)選未取代的C2到C8烷基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，如乙基，丙基，丁基，戊基，或己基；(ii)取代或未取代的，優(yōu)選未取代的C2到C8烯基(直鏈，支鏈或環(huán)狀)，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基；(iii)取代或未取代的，優(yōu)選未取代的C2到C8炔基(直鏈或支鏈)，如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基；(iv)取代或未取代的，優(yōu)選未取代的苯基；或(v)取代或未取代的，優(yōu)選未取代的雜芳基如呋喃基，噻吩基，或吡啶基。
在“A”系列化合物中，X10為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R7和R10各具有β立體化學構(gòu)型。
在“B”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7和R10各具有β立體化學構(gòu)型。
在“C”系列化合物中，X10和R9a為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R9a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學構(gòu)型。
在“D”和“E”系列化合物中，X10為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R7，R9(僅系列D)和R10各具有β立體化學構(gòu)型。
在“F”系列化合物中，X10，R2a和R9a為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學構(gòu)型。
在“G”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學構(gòu)型。
在“H”系列化合物中，X10為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7和R10各具有β立體化學構(gòu)型。
在“I”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7和R10各具有β立體化學構(gòu)型。
在“J”系列化合物中，X10和R2a為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學構(gòu)型。
在“K”系列化合物中，X10，R2a和R9a為定義如上的基團或其他基團。優(yōu)選地，雜環(huán)為取代或未取代的呋喃基，噻吩基或吡啶基，X10優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基(例如叔丁基)，R2a優(yōu)選地為取代或未取代的呋喃基，噻吩基，吡啶基，苯基，或低級烷基，R7，R9和R10各具有β立體化學構(gòu)型。
X3，X5，R2，R9，R10各自的取代基可以是烴基或選自下列的含雜原子的取代基雜環(huán)基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，羥基，被保護的羥基，酮基，酰氧基，硝基，氨基，酰氨基，硫羥基，縮酮，縮醛，酯和醚部分，但不含含磷的部分。

實施例5通過細胞集落形成測定測量體外細胞毒性將四百細胞(HCT116)置于含有2.7毫升培養(yǎng)基(含10％胎牛血清和100單位/毫升青霉素和100毫克/毫升鏈霉素的修飾McCoy’s 5a培養(yǎng)基)的60毫米Petri皿中。在37℃的CO2培養(yǎng)器中將這些細胞培養(yǎng)5小時，使其附著在Petri皿的底部。將實施例2確定的化合物在培養(yǎng)基中以最終濃度制備十份，然后將0.3毫升上述儲液加入培養(yǎng)皿中的2.7毫升培養(yǎng)基中。然后將細胞與藥物在37℃培養(yǎng)72小時。培養(yǎng)結(jié)束后，傾析含藥培養(yǎng)基，將培養(yǎng)皿用4毫升Hank’s平衡鹽溶液(HBSS)沖洗，加入5毫升新鮮培養(yǎng)基，將培養(yǎng)皿再置于培養(yǎng)器中進行集落形成。培養(yǎng)7天后，使用集落計數(shù)器統(tǒng)計細胞集落。計算細胞的存活率，測定各試驗化合物的ID50值(使集落形成產(chǎn)生50％抑制的藥物濃度)。

實施例6口服溶液的制備溶液1將抗腫瘤化合物0499溶于乙醇形成每毫升溶液含106毫克化合物的溶液。攪拌下加入相同體積的CremophorEL溶液，得到每毫升含53毫克化合物0499的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學上可接受的溶液。
溶液2將抗腫瘤化合物0550溶于乙醇形成每毫升溶液含140毫克化合物的溶液。攪拌下加入相同體積的CremophorEL溶液，得到每毫升含70毫克化合物0550的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學上可接受的溶液。
溶液3將抗腫瘤化合物0611溶于乙醇形成每毫升溶液含150毫克化合物的溶液。攪拌下加入相同體積的CremophorEL溶液，得到每毫升含75毫克化合物0611的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學上可接受的溶液。
溶液4將抗腫瘤化合物0748溶于乙醇形成每毫升溶液含266毫克化合物的溶液。攪拌下加入相同體積的CremophorEL溶液，得到每毫升含133毫克化合物0748的溶液。使用9份重量的鹽水稀釋該溶液，得到患者服用的藥學上可接受的溶液。
權(quán)利要求
1.具有下式的紫杉烷 其中R2為酰氧基；R7為羥基；R9為酮基，羥基，或酰氧基；R10為R10aCOO-；R10a為烴基，取代的烴基，或雜環(huán)，其中所述的烴基或取代的烴基在相對于R10a是其取代基的碳原子而言的α和β位含有碳原子；R14為氫或羥基；X3為雜環(huán)或者取代的或非取代的烷基，烯基或炔基，其中烷基包含至少兩個碳原子；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代烴基，或雜環(huán)；且Ac為乙?；?br> 2.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中R10a為取代或未取代的C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
3.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
4.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中X5為-COX10，且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
5.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
6.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R14為氫。
7.權(quán)利要求6的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
8.權(quán)利要求6的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
9.權(quán)利要求6的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
10.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基。
11.權(quán)利要求10的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
12.權(quán)利要求10的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
13.權(quán)利要求10的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
14.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R14為氫，且R9為酮基。
15.權(quán)利要求14的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
16.權(quán)利要求14的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
17.權(quán)利要求14的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
18.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基且R9為酮基。
19.權(quán)利要求18的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
20.權(quán)利要求18的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
21.權(quán)利要求18的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
22.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R14為氫且R2為苯甲酰氧基。
23.權(quán)利要求22的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
24.權(quán)利要求22的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
25.權(quán)利要求22的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
26.權(quán)利要求2的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲酰氧基。
27.權(quán)利要求26的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
28.權(quán)利要求26的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
29.權(quán)利要求26的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
30.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中R10a為C2-C8烷基。
31.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
32.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
33.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
34.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中R14為氫。
35.權(quán)利要求34的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
36.權(quán)利要求34的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C3-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
37.權(quán)利要求34的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
38.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基。
39.權(quán)利要求38的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
40.權(quán)利要求38的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
41.權(quán)利要求38的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
42.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中R14為氫且R9為酮基。
43.權(quán)利要求42的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
44.權(quán)利要求42的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
45.權(quán)利要求42的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
46.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基且R9為酮基。
47.權(quán)利要求46的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
48.權(quán)利要求46的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
49.權(quán)利要求46的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
50.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中R14為氫且R2為苯甲酰氧基。
51.權(quán)利要求50的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
52.權(quán)利要求50的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
53.權(quán)利要求50的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
54.權(quán)利要求30的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲酰氧基。
55.權(quán)利要求54的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
56.權(quán)利要求54的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
57.權(quán)利要求54的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
58.權(quán)利要求1的紫杉烷，其中R10a為乙基。
59.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
60.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
61.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
62.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中R14為氫。
63.權(quán)利要求62的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
64.權(quán)利要求62的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
65.權(quán)利要求62的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
66.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基。
67.權(quán)利要求66的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
68.權(quán)利要求66的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
69.權(quán)利要求66的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
70.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中R14為氫且R9為酮基。
71.權(quán)利要求70的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
72.權(quán)利要求70的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
73.權(quán)利要求70的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
74.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中R2為苯甲酰氧基且R9為酮基。
75.權(quán)利要求74的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
76.權(quán)利要求74的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
77.權(quán)利要求74的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
78.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中R14為氫，且R2為苯甲酰氧基。
79.權(quán)利要求78的紫杉烷，其中X2為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
80.權(quán)利要求78的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
81.權(quán)利要求78的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
82.權(quán)利要求58的紫杉烷，其中R14為氫，R9為酮基，且R2為苯甲酰氧基。
83.權(quán)利要求82的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
84.權(quán)利要求82的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
85.權(quán)利要求82的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
86.權(quán)利要求82的紫杉烷，其中X5為-COOX10且X10為叔丁基。
87.權(quán)利要求86的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
88.權(quán)利要求86的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
89.權(quán)利要求86的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基。
90.權(quán)利要求86的紫杉烷，其中X3為2-噻吩基。
91.權(quán)利要求86的紫杉烷，其中X3為環(huán)烷基。
92.一種具有下式的紫杉烷 其中R2為苯甲酰氧基；R7為羥基；R10為R10aCOO-；X3為取代的或非取代的烷基，烯基，炔基，或雜環(huán)，其中烷基含有至少兩個碳原子；X5為-COX10，-COOX10，或-CONHX10；X10為烴基，取代烴基，或雜環(huán)；且R10a為烴基，取代的烴基，或雜環(huán)，其中所述的烴基或取代的烴基在相對于R10a是其取代基的碳而言的α和β位含有碳原子；且Ac為乙酰基。
93.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
94.權(quán)利要求93的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
95.權(quán)利要求93的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
96.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
97.權(quán)利要求96的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
98.權(quán)利要求96的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
99.權(quán)利要求93的紫杉烷，其中X3為環(huán)烷基。
100.權(quán)利要求99的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
101.權(quán)利要求99的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
102.權(quán)利要求93的紫杉烷，其中X3為異丁烯基。
103.權(quán)利要求102的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
104.權(quán)利要求102的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
105.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中R10a為乙基或丙基。
106.權(quán)利要求105的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
107.權(quán)利要求106的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
108.權(quán)利要求106的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
109.權(quán)利要求105的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基。
110.權(quán)利要求109的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
111.權(quán)利要求109的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
112.權(quán)利要求105的紫杉烷，其中X3為環(huán)烷基。
113.權(quán)利要求112的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
114.權(quán)利要求112的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
115.權(quán)利要求105的紫杉烷，其中X3為異丁烯基。
116.權(quán)利要求115的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
117.權(quán)利要求115的紫杉烷，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
118.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為呋喃基或噻吩基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
119.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為取代或未取代的呋喃基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
120.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為取代或未取代的噻吩基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
121.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為異丁烯基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
122.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為烷基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
123.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基或2-噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
124.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為2-呋喃基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
125.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為2-噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
126.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為異丁烯基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
127.權(quán)利要求92的紫杉烷，其中X3為環(huán)烷基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
128.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1的紫杉烷和至少一種藥學可接受的載體。
129.權(quán)利要求128的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
130.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
131.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
132.權(quán)利要求128的藥物組合物，其中R10a為乙基或丙基。
133.權(quán)利要求132的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C2-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
134.權(quán)利要求133的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為取代或未取代的苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基，或X5為-COOX10且X10為取代或未取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
135.權(quán)利要求133的藥物組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
136.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為呋喃基或噻吩基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
137.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為取代或未取代的呋喃基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
138.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為取代或未取代的噻吩基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
139.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為異丁烯基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
140.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為烷基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
141.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基或2-噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
142.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為2-呋喃基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
143.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為2-噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
144.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為異丁烯基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
145.權(quán)利要求129的藥物組合物，其中X3為環(huán)烷基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
146.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求92的紫杉烷和至少一種藥學可接受的載體。
147.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求96的紫杉烷和至少一種藥學可接受的載體。
148.一種口服給藥的組合物，它包含權(quán)利要求1的紫杉烷和至少一種藥學可接受的載體。
149.權(quán)利要求148的組合物，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
150.權(quán)利要求149的組合物，其中R10a為乙基或丙基。
151.權(quán)利要求150的組合物，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
152.權(quán)利要求150的組合物，其中R14為氫，R2為苯甲酰氧基，且X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10，其中X10為叔丁基。
153.權(quán)利要求152的組合物，其中X3為異丁烯基，R10a為乙基，且X5為-COOX10且X10為叔丁基。
154.權(quán)利要求152的組合物，其中X3為苯基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
155.權(quán)利要求152的組合物，其中X3為呋喃基或噻吩基，R10a為乙基，X5為-COOX10且X10為叔丁基。
156.權(quán)利要求155的組合物，其中X3為呋喃基。
157.權(quán)利要求152的組合物，其中X3為苯基，R10a為乙基，且X5為-COX10且X10為苯基。
158.一種抑制哺乳動物腫瘤生長的方法，該方法包括口服給藥包含權(quán)利要求1的紫杉烷和至少一種藥學可接受載體的治療有效量的藥物組合物。
159.權(quán)利要求158的方法，其中X3為2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C8烷基，C2-C8烯基或C2-C8炔基。
160.權(quán)利要求159的方法，其中R10a為乙基或丙基。
161.權(quán)利要求160的方法，其中X5為-COX10且X10為苯基，或X5為-COOX10且X10為叔丁基。
162.權(quán)利要求161的方法，其中R14為氫，且R2為苯甲酰氧基。
163.權(quán)利要求162的方法，其中X3為異丁烯基，R10a為乙基，且X5為-COOX10且X10為叔丁基。
164.權(quán)利要求162的方法，其中X3為苯基；R10a為乙基；且X5為-COOX10且X10為叔丁基。
165.權(quán)利要求162的方法，其中X3為呋喃基或噻吩基；R10a為乙基；且X5為-COOX10且X10為叔丁基。
166.權(quán)利要求165的方法，其中X3為呋喃基。
167.權(quán)利要求162的方法，其中X3為苯基；R10a為乙基；且X5為-COX10且X10為苯基。
全文摘要
具有C(10)位酯取代基,C(7)位羥基取代基和一系列C(2),C(9),C(14),和側(cè)鏈取代基的紫杉烷。
文檔編號A61K31/381GK1380882SQ01800568
公開日2002年11月20日 申請日期2001年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月2日
發(fā)明者R·A·霍爾頓 申請人:佛羅里達州立大學研究基金有限公司