專利名稱：轉(zhuǎn)運(yùn)透過適應(yīng)性半透屏障的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及給藥特別是運(yùn)送藥物通過屏障。更具體地說，涉及用于控制滲透劑透過適應(yīng)性多孔半透屏障的流量的方法。本發(fā)明還涉及可控制給藥的試劑盒和貼劑。
在此所指的多孔屏障，可以是包括很狹窄的、滲透劑無法擴(kuò)散通過的任何屏障。這表明滲透劑比上述細(xì)孔的平均直徑要大。
某些屏障具有固定的性能，例如人造多孔膜如離子-徑跡(ion-tack)的聚碳酸酯，而其它屏障的特征則在于其性能可能會(huì)變化。特別是孔徑會(huì)隨著環(huán)境和/或滲透劑透過屏障細(xì)孔的流量而變化，但孔密度的變化不大。在被具有這種特性的邊界隔開的活組織例如細(xì)胞和細(xì)胞細(xì)胞器中，可發(fā)現(xiàn)后一現(xiàn)象。
可用皮膚來進(jìn)一步闡明這種屏障的基本原理皮膚的最外層即表皮角質(zhì)層(角質(zhì)層)具有最大的屏障特性。這是由于表皮角質(zhì)層特定的化學(xué)和解剖學(xué)特性所致，它基本上可最有效地阻止任何物質(zhì)通過皮膚。
在角質(zhì)層中，皮膚細(xì)胞中的20-30連續(xù)層(主要為角質(zhì)細(xì)胞)堆砌成柱形。這些柱垂直定向排列于皮膚表面，使鄰近柱的細(xì)胞側(cè)向重疊，并使一層中的細(xì)胞相互緊密覆蓋和填塞。另外，角質(zhì)層中細(xì)胞間接點(diǎn)被專屬脂質(zhì)(主要是皮膚中富存的神經(jīng)酰胺)緊密封閉。皮膚脂質(zhì)也主要是被包被的它們典型地形成可與鄰近細(xì)胞(包膜)膜共價(jià)結(jié)合的脂質(zhì)多層。與細(xì)胞表面平行的多層堆積與不規(guī)則排列的脂質(zhì)域結(jié)合。在該區(qū)域內(nèi)主要為非神經(jīng)酰胺脂質(zhì)(脂肪酸、膽固醇-硫酸鹽等)。
皮膚脂質(zhì)易于自組織成緊密包被的多層結(jié)構(gòu)，皮膚中的水合作用或某些離子(例如Ca2+)濃度梯度可加強(qiáng)或促使該多層結(jié)構(gòu)的形成。這可解釋為什么在除口腔以外的其它含有非常低脂質(zhì)的身體器官?zèng)]有上述脂質(zhì)排列現(xiàn)象。
化學(xué)皮膚滲透促進(jìn)劑例如二甲亞砜，可通過增溶或從屏障中吸取某些細(xì)胞間脂質(zhì)而促進(jìn)藥物擴(kuò)散通過皮膚。在最不緊密的脂質(zhì)區(qū)域進(jìn)行經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)是最有效的，因?yàn)楹苋菀自谄琳现行纬墒杷约?xì)孔。通過經(jīng)皮濃度梯度，足夠小的親脂性試劑可擴(kuò)散通過所述細(xì)孔。除非試劑是促進(jìn)劑，否則皮膚的滲透性不受試劑濃度的影響，但是這種滲透性取決于滲透劑的濃度和種類。
然而，任何大分子藥物并不能轉(zhuǎn)運(yùn)透過皮膚上的疏水性細(xì)孔。由于細(xì)胞間脂質(zhì)域的自封閉性，細(xì)孔的開放時(shí)間通常較短。皮膚中典型細(xì)孔的親脂性妨礙了親水性即較高極性的分子轉(zhuǎn)運(yùn)透過器官。因此常規(guī)的皮膚滲透促進(jìn)作用僅適用于不太刺激皮膚的脂肪物質(zhì)傳遞，在許多病例中，使用者對(duì)促進(jìn)劑-介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)和刺激的耐受程度較小。
迄今為止，除了分子量低于400道爾頓的小分子藥物，含促進(jìn)劑的給藥系統(tǒng)很少獲得成功。這種藥物可分配到皮膚的細(xì)胞間脂質(zhì)骨架中，然后再擴(kuò)散通過角質(zhì)層的疏水性小孔，首先進(jìn)入皮膚的適當(dāng)部位，然后再進(jìn)一步進(jìn)入深部組織。在藥物穿過屏障期間，最終的穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)運(yùn)要經(jīng)過一個(gè)較短的時(shí)滯期(lag-time period)。然而，經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)沒有首過效應(yīng)。
采用這類常規(guī)方法透過皮膚的藥物的生物利用度典型地低于50％，甚至常常達(dá)不到25％(Hadgraft，1996年；Cevc，1997年)。
疏水性大分子透過皮膚的量通常微不足道。正如上述所述，這是由于在皮膚中缺乏適宜的通道。大分子物質(zhì)的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)主要依賴于分子擴(kuò)散透過旁路如毛囊皮脂腺單元。為了使高極性試劑大量透過皮膚，需要采用不同于常規(guī)方法的技術(shù)。例如，采用多種皮膚致孔技術(shù)，在皮膚中形成適于特定目的親水性細(xì)孔(為避免混淆，可將這種親水性細(xì)孔稱為通道)在皮膚上形成較寬的通道最簡(jiǎn)單和原始的方案是機(jī)械消除皮膚屏障。例如，可采用真空抽吸術(shù)除去小部分表皮，可使封閉型貼劑中較大的親水性抗利尿肽1-脫氨-8-D-精氨酸后葉加壓素轉(zhuǎn)運(yùn)透過人皮膚(Svedman等，1996年)。
另外，在皮膚上開一較寬通道的最普通技術(shù)是采用注射針或機(jī)械穿入(注射；粉末注射)。這對(duì)于局部皮膚是可行的。這可采用局部加熱(熱致穿孔)；采用高電壓脈沖(＞150V；電穿孔)；或采用聲能如超聲(數(shù)Wcm-2；聲能穿孔)。所得通道大小取決于所處理皮膚的性質(zhì)和密度，而非取決于欲轉(zhuǎn)運(yùn)分子的性質(zhì)和施用量。
在正常施用條件下，上述方法所致的開口或穿孔的愈合較慢，且開口越大，越難愈合。皮膚表現(xiàn)為具有適應(yīng)性但愈合較慢的屏障。
此類最常見的致孔技術(shù)往往對(duì)裝置和操作經(jīng)驗(yàn)有一定的依賴性，這還涉及皮膚的消毒以保護(hù)患者。當(dāng)然，只要有益于治療，這種損害所帶來的不便也可以忍受。
在上述屏障例如皮膚中形成親水性通道的最新措施是采用如細(xì)微屏障滲透劑，這種滲透劑可直接并可逆地打開所述親水性通道。這種滲透劑無需任何外部能源和裝置，皮膚對(duì)其耐受性較好。
這種已知滲透劑屬于高度可變形的復(fù)合液滴類型(Transfersomes)。這種液滴可適應(yīng)變形，并有效地透過屏障細(xì)孔，該種液滴含有經(jīng)適當(dāng)選擇和/或最優(yōu)化的液滴組分和制劑。具有足夠適應(yīng)變形能力的親水性液滴可自動(dòng)透過屏障如皮膚。移動(dòng)中的滲透劑為了瞬時(shí)打開這種親水性通道，其自身會(huì)適應(yīng)性變形。這使得這種可調(diào)節(jié)的液滴充當(dāng)起轉(zhuǎn)運(yùn)各種親水性或疏水性試劑透過屏障的載體作用。
最有用的液滴由被高度可變形的混合類脂雙層包圍的水性內(nèi)核構(gòu)成，這種脂雙層可使聚集體具備超變形和高度表面親水性，而這正是有效經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)所必須的(Cevc，1997年)。已經(jīng)證實(shí)，這種液滴在最適施用條件下可非常有效地將物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)通過皮膚(Cevc，1997年)。
其它類型的聚集體(脂質(zhì)體、類脂體、納米粒和微乳等)也聲稱可有效地透過皮膚，但并不能證明其可將有效量的所載藥物轉(zhuǎn)運(yùn)透過皮膚。據(jù)信這些聚集體與可高度變形的小滴(Transfersomes)不同，它們不具有足夠的變形性和/或因不夠穩(wěn)定而不能達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)目的。常規(guī)的聚集體在皮膚上僅是起到藥物貯庫的作用不能透過屏障的聚集體停留在皮膚上，而藥物逐漸從“載體”中釋放出來，然后借助其自身特性而擴(kuò)散透過皮膚屏障。常規(guī)載藥混懸劑的主要作用是增加皮膚屏障的水合作用和/或隨著皮膚滲透容量的增加而釋放分子進(jìn)入組織。
與常規(guī)聚集體相反的是，超變形性復(fù)合類脂液滴(Transfersomes)經(jīng)變形后才滲透進(jìn)入皮膚，而不是與皮膚局部融合。這種聚集體的遷移似乎是沿著皮膚細(xì)胞間的天然的水分梯度進(jìn)行，該梯度可引導(dǎo)聚集體進(jìn)入器官的親水性(實(shí)質(zhì)上的)通道。
這些允許高度可適應(yīng)性液滴通過皮膚的通道在最初時(shí)很窄，僅能允許(相當(dāng)少的)水分子從皮膚中蒸發(fā)出來。其最初微孔(直徑＜0.5nm)似乎能可逆開放，但是在非閉合的環(huán)境中，當(dāng)液滴局部脫水所生產(chǎn)的應(yīng)力驅(qū)動(dòng)液滴進(jìn)入通道口時(shí)，這些最初微孔就會(huì)變大。液滴的強(qiáng)親水性和大質(zhì)量是確保其實(shí)現(xiàn)最大化地通過皮膚的因素；然而液滴的適應(yīng)變形性是實(shí)現(xiàn)其所述移動(dòng)的必要條件。
液滴似乎會(huì)沿著與水分子相反方向的通道通過皮膚。液滴被引導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞間區(qū)域，該區(qū)域正好是上述封閉皮膚的類脂間接觸最不牢固和最不緊密的區(qū)域。含有通道的相應(yīng)皮膚區(qū)域約占總皮膚面積的4％或更低。
用超變形性和高度適應(yīng)性液滴樣聚集體可以負(fù)載較小和較大的疏水性和親水性分子。這種復(fù)合聚集體可轉(zhuǎn)運(yùn)各種類型的分子透過屏障如角質(zhì)層。
典型地，所轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物可達(dá)到高度全身利用度。大多數(shù)情況下，轉(zhuǎn)運(yùn)透過皮膚的相對(duì)效率超過50％(Cevc等，1996年)。在數(shù)小時(shí)內(nèi)即可基本上達(dá)到穩(wěn)態(tài)(Cevc等，1998年)。
已證明，完全除去皮膚表面上的這種液滴后，皮膚屏障可完全愈合。而其余方法形成的通道與之相反，例如超聲產(chǎn)生的開口至少要保留20小時(shí)。實(shí)際上，即使采用較弱的治療性超聲處理，通道在2天內(nèi)也不會(huì)再閉合。較強(qiáng)的皮膚紊亂可產(chǎn)生持久的皮膚傷害(Mitragotri等，1995年)。(在極端情況下，當(dāng)采用真空抽吸除去屏障時(shí)，需8周皮膚才能完全愈合)。
雖然高度可變形的液滴會(huì)自動(dòng)移行透過角質(zhì)層，但是皮膚中通道的精確大小分布依然屬于未知。其分布可能是不平衡的。在典型的施用條件下，其平均寬度即分布最大值可達(dá)20-30nm。這種不平衡的分布，可能是由于在皮膚中存在著的兩種不等量卻同質(zhì)的胞間轉(zhuǎn)運(yùn)路線(Schatzlein和Cevc，1998年)，而經(jīng)皮路徑正是由這兩種胞間轉(zhuǎn)運(yùn)路線構(gòu)成的。
首先，束間途徑位于角質(zhì)細(xì)胞束間。它代表通道大小分布的high-endtail，并典型地始于束間凹槽(gorge)的底部。在這里，槽內(nèi)填充有密集物質(zhì)，在幾束交合的接點(diǎn)處的抗?jié)B透力最低。
其次，束內(nèi)途徑位于角質(zhì)細(xì)胞束內(nèi)每個(gè)角質(zhì)細(xì)胞之間。此途徑典型地沿著脂層表面形成。在角質(zhì)層中向外突出的三分之一部分中，束間角質(zhì)細(xì)胞路徑類似于器官中包括所有細(xì)胞的交織三維網(wǎng)絡(luò)(Schatzlein和Cevc，1998年)。
上述區(qū)別實(shí)質(zhì)上是數(shù)量上的差異。毫無疑問，除了毛囊皮脂腺單元以外的經(jīng)皮通道均會(huì)抵抗非變形性大聚集體的通過。
通道應(yīng)具有固定的性能，即部位間、個(gè)體間、種屬間或載體間的差異應(yīng)較小。按照先有技術(shù)，采用高度可調(diào)節(jié)的液滴(Transfersomes)經(jīng)表皮給藥后，血液中不同藥物的相對(duì)生物利用度相當(dāng)恒定(Cevc，1997年)。細(xì)孔的分布對(duì)滲透劑或藥物性質(zhì)的依賴較小。對(duì)劑量的依賴性也是如此，據(jù)推測(cè)劑量?jī)H能影響滲透劑的深度和藥物分布。較小單位面積劑量對(duì)于局部(表面)留置有利，而較大單位面積劑量可產(chǎn)生相對(duì)較高的全身利用度。
與上述結(jié)論相反的是，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)將施用劑量調(diào)整到一定閾值之上和足夠?qū)挼姆秶鷥?nèi)，不僅可影響藥物/滲透劑分布，而且可決定滲透劑轉(zhuǎn)運(yùn)透過屏障的速率。
這一出人意料的新發(fā)現(xiàn)提供了控制高度可變形載體透過屏障經(jīng)皮給藥的速度的方法；同時(shí)還為給藥裝置的設(shè)計(jì)提供了更好即更合理的基礎(chǔ)。尤其有益于研制適于與高度適應(yīng)性載體(Transfersomes)聯(lián)用的皮用貼劑。這種產(chǎn)品可提高治療和商業(yè)價(jià)值。
雖然這種觀察到的新效應(yīng)明顯地表現(xiàn)出是由于屏障中的通道加寬所致，但是本申請(qǐng)不希望囿于這種假說。這種劑量依賴性的細(xì)孔加寬可能對(duì)于各種經(jīng)皮通道不同原本較窄的細(xì)孔可能變化比較寬的(例如束間)通道還要大。相對(duì)通道大小，即通道/滲透劑大小比例的影響表明，一定量的滲透劑透過窄孔所花費(fèi)的時(shí)間要比透過寬通道所時(shí)間長(zhǎng)。
如果通道起到轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)識(shí)別器的作用并可應(yīng)流量需要調(diào)節(jié)其寬度，則與寬通道相比，窄通道保持其最初較高的抵抗?jié)B透狀態(tài)的時(shí)間要長(zhǎng)一些。然而，在增加其寬度以適應(yīng)多滲透劑通過以后，所述通道即開始表現(xiàn)出最初寬度較寬的通道的行為。有可能實(shí)施多重調(diào)節(jié)，但是有一定的上限。
在這方面起作用的另一潛在的重要因素是皮膚表面的水合作用，這種作用有隨著局部施用量的增加而加強(qiáng)的傾向。在另一種情況下，皮膚中通道的平均寬度和大小分布隨著施用劑量的增加而變得更大。這將產(chǎn)生較高的最終經(jīng)皮流量。
為了避免疑問，本申請(qǐng)?jiān)谙葘＠暾?qǐng)中的所有相關(guān)信息、定義和列表均在此引入作為參考。
用于藥物透過屏障如皮膚或粘膜的試劑盒和更具體的裝置已有描述。這些裝置典型地分為骨架系統(tǒng)和液體貯庫系統(tǒng)。
容器型貯庫通常為背襯層和控制藥物進(jìn)入皮膚的控速膜間所形成的袋狀容器。壓敏粘合層通常位于膜之下，藥物可通過粘合層進(jìn)入皮膚。
如上所述，用于經(jīng)皮給藥的貯庫型貼劑通常由背襯膜和控速膜構(gòu)成(Ogiso，T.，Y.Ito等(1989年)，“含有氯硝安定的膜控經(jīng)皮治療系統(tǒng)及其施用后的抗驚厥活性”，Chem.Pharm.Bull.(東京)，37446-9頁；Ito，Y，Ogiso，T.，等(1993年)，“從膜控經(jīng)皮治療系統(tǒng)中經(jīng)皮吸收阿西美辛和大鼠體內(nèi)對(duì)藥物處置的推測(cè)”，Biol.Pharm.Bull.，16583-8頁)。
許多貯庫型系統(tǒng)已有描述。
例如，授權(quán)給Chang等的US829,224公開了一種具有貯庫的裝置，其中貯庫由背襯層和藥物滲透性膜層構(gòu)成。由粘合劑構(gòu)成的環(huán)形層作為貯庫的外圍。膜下面有一種可剝離的襯層。另一可剝離層即釋放層處于整個(gè)裝置的下部。第一熱封將背襯與膜及貯庫的圍繞物連接起來。與第一熱封同中心的第二熱封將背襯與釋放層連接起來。打破第二熱封可除去釋放層。該裝置可包括位于膜下的內(nèi)襯和部分背襯。除去釋放層后除去所述內(nèi)襯，可將膜暴露出來。
授權(quán)給Chang等的US4,983,395涉及另一種具有貯庫的裝置，其中貯庫由背襯層和膜層構(gòu)成。一種剝離層處于貯庫及貯庫外圍的背襯和膜層部分的下部。內(nèi)襯下和背襯及膜層的其余部分下面是粘合層。一種剝離層處于粘合層的下部。第一熱封將背襯與貯庫周圍的膜連接起來。位于第一熱封下的第二熱封將膜與內(nèi)襯連接起來。在將裝置置于皮膚或粘膜上以前，剝?nèi)メ尫艑雍蛢?nèi)襯可將膜和粘合層的下表面暴露出來。
受讓于Theratech公司的PCT申請(qǐng)WO96-19205公開了一種用于將活性劑給予個(gè)體皮膚或粘膜的裝置，其中的層狀復(fù)合物包括粘合襯層、處于粘合襯層中央下部的背襯層、活性劑滲透性膜、背襯層與膜構(gòu)成含有活性劑制劑的貯庫、處于活性劑滲透性膜下部的可剝離封閉片、可剝離封閉片周圍的熱封，其中活性劑滲透性膜和背襯層及可剝離的釋放層處于暴露的襯層及剝離封閉片的下面。粘合層處于活性劑進(jìn)入皮膚或粘膜的通道上部及周邊，經(jīng)多重?zé)岱獾姆勒澈蠈涌煞乐官A庫組分的老化?？蓜冸x封閉片能防止含藥貯庫的釋放，釋放層可防止粘合層在施用前暴露于環(huán)境中。
受讓于Theratech公司的US5,202,125描述了一種用于硝酸甘油給藥的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，它可以較高的經(jīng)皮流量給藥。該系統(tǒng)除了包括硝酸甘油以外，還含有滲透促進(jìn)劑如脫水山梨醇酯、C8-22脂族醇或其混合物。還披露了采用這種滲透促進(jìn)劑給予硝酸甘油的方法。
受讓于Theratech公司的WO90-11065公開了一種經(jīng)皮給藥裝置，其中包括由背襯層和藥物滲透性膜層構(gòu)成的含有藥物制劑的貯庫，剝離層處于貯庫及貯庫外圍的背襯/膜層部分的下部，粘合層處于內(nèi)襯下和背襯/膜層的外延部分的下面，一種剝離的釋放層處于粘合層的下部，貯庫外圍的背襯與膜之間是第一固定熱封，膜與內(nèi)襯層間的另一可剝離(不透性)熱封位于第一固定熱封之下，其中熱封和可剝離的阻擋層將藥物制劑與粘合層隔離。
背襯膜可以是閉合性或滲透性的，這取決于所要達(dá)到的特性，通常該膜來源于合成聚合物，例如聚酯、聚乙烯、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚氨酯，或天然材料如棉花和羊毛等。經(jīng)皮貼劑的背襯層也可采用無孔、微孔材料，例如聚丙烯或聚乙烯，或大孔性紡織或無紡材料。背襯層的選擇通常與所要運(yùn)送的活性劑有關(guān)。
與非閉合性背襯相比，經(jīng)典TTS(經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng))中的閉合性背襯可促進(jìn)活性或非活性組分在皮膚上的沉積或滲透速度。閉合性背襯可促進(jìn)藥物如類固醇向表皮的更深層轉(zhuǎn)運(yùn)，以治療炎癥或皮膚病。其示例包括Actiderm(皮用貼劑)和Cordran(膏帶和貼劑)。
半閉合性膜例如聚氨酯和聚烯烴共聚物，及含纖維的非閉合性紡織或無紡材料如棉花和聚酯，可允許濕氣從皮膚表面和貼劑中透出。TTS中很少使用這些半閉合性或非閉合性材料作為背襯。較厚的非閉合性背襯僅適于脫老繭皮劑，因?yàn)閮H需將活性劑施用于角質(zhì)層的外層。非閉合性紡織或無紡材料材料在這些產(chǎn)品中主要用作保護(hù)墊。
市售TTS中所用的控速膜一般為較薄(26-78nm)的乙烯醋酸乙烯酯無孔膜，例如Transderm-Nitro(Ciba-Geigy和ZAFFRONI)Duragesic、Estraderm和EstraGest)。此外，控速膜還可采用較薄(26-78μm)的聚乙烯微孔膜如Transderm-Scop。在多層固態(tài)貯庫調(diào)節(jié)或液體貯庫TTS中，控速膜可用Catapres。這種微孔PE-膜的實(shí)例如β-Estro和Androderm。這些膜通常可作為藥物擴(kuò)散進(jìn)入和通過皮膚的限速膜。
上述Transfersomes能居間轉(zhuǎn)運(yùn)試劑或藥物通過皮膚，其驅(qū)動(dòng)力是跨屏障的水合作用梯度，而常規(guī)經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)與此相反，它們居間轉(zhuǎn)運(yùn)藥物一般借助Fick擴(kuò)散定律，適用于Transfersomes和可用于本發(fā)明方法的治療系統(tǒng)應(yīng)滿足不同標(biāo)準(zhǔn)的要求。
然而，如果采用封閉性背襯材料，Transfersomes-居間轉(zhuǎn)運(yùn)也存在問題，即藥物從貼劑釋放出來透過皮膚受阻。采用封閉性材料作為背襯，可因使?jié)駳獠荒芤绯鲑N劑而增加了Transfersomes的水合作用。Transfersomes轉(zhuǎn)運(yùn)所需的水合作用梯度及其驅(qū)動(dòng)力由此而急劇降低。
另一問題是，許多通常用作保護(hù)墊的非封閉性紡織或無紡背襯由于其纖維結(jié)構(gòu)可吸附或俘獲類脂和蛋白質(zhì)而擋住了Transfersomes。
另外，由于粒度排阻作用，任何孔徑約小于20nm的常規(guī)微多孔和無孔控速膜均可能妨礙Transfersomes通過細(xì)孔。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，采用常規(guī)背襯和控速膜的經(jīng)皮貼劑并不適于本發(fā)明Transfersomes的居間轉(zhuǎn)運(yùn)。骨架型貼劑也是如此。
骨架型經(jīng)皮貼劑含有藥物，其中藥物可從聚合物骨架中釋放出來。骨架定義為貼劑的基面(即可粘附于皮膚上)，典型地由壓敏粘合層構(gòu)成。
許多骨架型系統(tǒng)已有描述。
受讓于Theratech公司的US5,460,820公開了向有治療需求的婦女提供睪酮替代治療的方法，該方法包括將含睪酮的貼劑施用于所述婦女皮膚上，該貼劑的經(jīng)皮給藥量為50-500μg睪酮/天。所述皮膚貼劑包括一種具有背襯和含有睪酮的聚合物載體溶液的骨架層的層狀復(fù)合物，其中骨架層可為所述療法提供足夠日劑量的睪酮。
受讓于Theratech公司的US5,783,208公開了用于聯(lián)合給予雌二醇和另一類固醇的骨架型經(jīng)皮貼劑，其中骨架包括含有N-乙烯基-2-吡咯烷酮的丙烯酸共聚物壓敏膠、雌二醇和其它類固醇及任選滲透促進(jìn)劑，雌二醇和其它類固醇從骨架中的流量與其在骨架中的各自濃度無關(guān)。
Theratech美國公司的專利或?qū)＠暾?qǐng)中的所有相關(guān)信息、定義和列表均在此引入作為參考。
如上所述，用于經(jīng)皮給藥的貯庫型貼劑通常采用背襯膜和控速膜制成。這些膜典型地可形成含有相應(yīng)制劑的單室。這可以是主要為醇或水性的溶液、水性混懸液或含有可形成凝膠的聚合物的凝膠。市售單室貯庫型貼劑中活性劑或賦形劑的化學(xué)和物理穩(wěn)定性、粘度、濃度等參數(shù)并不是關(guān)鍵的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)活性劑通常是穩(wěn)定的低分子量物質(zhì)(如尼古丁、芬太尼、雌二醇、東莨菪堿等)，一般不受附加組分如抗氧劑、穩(wěn)定劑、共溶劑或滲透促進(jìn)劑的影響。
如上所述，Transfersomes居間轉(zhuǎn)運(yùn)藥物通過皮膚明顯不同于常規(guī)的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物通過皮膚。本領(lǐng)域已知經(jīng)皮貼劑并不能運(yùn)送高分子量藥物，Transfersomes原則上適于轉(zhuǎn)運(yùn)高分子量藥物例如肽(如胰島素)和蛋白質(zhì)(血清白蛋白)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，如果不穩(wěn)定蛋白質(zhì)與干擾性或去穩(wěn)定組分混合，則常規(guī)單室貼劑在長(zhǎng)期貯存過程中可引起某些問題。
在許多情況下，并不能保證單室中的所有組分均具有足夠的穩(wěn)定性。例如，制備Transfersomes所用的類脂在pH6.5是最穩(wěn)定，這與蛋白質(zhì)的最穩(wěn)定pH值(例如干擾素-α-2b的最佳pH值為7.4或3)不同。因此，在長(zhǎng)期貯存過程中有必要將所述物質(zhì)置于不同的介質(zhì)中。例如，可在磷酸緩沖液中制備和貯存T型傳遞體，而肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)在構(gòu)櫞酸緩沖液中穩(wěn)定。此外，有機(jī)(共)溶劑通常會(huì)作為抗氧劑如BHT的介質(zhì)而引入類脂聚集體中。當(dāng)所述(共)溶劑降低本體介電常數(shù)時(shí)，可使蛋白質(zhì)的溶解度下降，這降低了靜電斥力。這可引起無法控制的、至少是不需要的蛋白質(zhì)聚集或變性。
本發(fā)明的一個(gè)重要目的，是控制高度可變形滲透劑(Transfersomes)通過適應(yīng)性多孔半透屏障如人或動(dòng)物體或植物的流量。本發(fā)明的另一目的是，采用可將制劑施用于所選單位面積中的試劑盒或經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，控制高度可變形滲透劑(Transfersomes)通過適應(yīng)性多孔半透屏障的流量。本發(fā)明的另一目的是，提供適于Transfersomes居間轉(zhuǎn)運(yùn)試劑或藥物通過完整皮膚的貯庫型經(jīng)皮貼劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種長(zhǎng)期穩(wěn)定的多室貯庫型經(jīng)皮貼劑，所述貼劑包括分隔的隔室并適用于Transfersomes居間轉(zhuǎn)運(yùn)試劑或藥物通過完整皮膚。
本發(fā)明提供了一種用于控制滲透劑透過適應(yīng)性多孔半透屏障的流量的方法，所述方法包括以下步驟-將滲透劑混懸或分散于被一層或多層膜樣包衣包圍的極性液滴中制得制劑，所述包衣包括至少兩種易于聚集的兩親物質(zhì)，條件是-所述至少兩種物質(zhì)在極性液體中的溶解度系數(shù)至少相差10倍，-和/或以均勻聚集體(較高溶解度的物質(zhì))形式或者以非均勻聚集體(兩種物質(zhì)的組合)形式存在的所述物質(zhì)的平均直徑優(yōu)選小于僅含有較低溶解度物質(zhì)的均勻聚集體的直徑，-和/或具有較高溶解度的物質(zhì)可增溶液滴，且該物質(zhì)的含量高達(dá)增溶濃度的99％摩爾，或者相應(yīng)地高達(dá)在未增溶液滴中飽和濃度的99％摩爾，以兩者較高的為準(zhǔn)；-和/或與紅細(xì)胞或具有流動(dòng)性脂族鏈的磷脂雙分子層的平均彈性能相比，具有較高溶解度的物質(zhì)可使膜樣包衣的平均彈性能降低至少5倍，更優(yōu)選至少低10倍和最優(yōu)選低10倍以上，-所述滲透劑可將試劑轉(zhuǎn)運(yùn)通過所述屏障的細(xì)孔，或者在滲透劑進(jìn)入細(xì)孔后，使試劑透過所述屏障的細(xì)孔，-對(duì)施用于所述屏障預(yù)定區(qū)域的滲透劑加以選擇，以控制滲透劑透過所述屏障的流量，和-將選定量的含有所述滲透劑的制劑施用于多孔屏障的所述區(qū)域。
優(yōu)選通過增大滲透劑的施用劑量以提高透過所述屏障的流量。所述制劑的pH值優(yōu)選為3-10，更優(yōu)選為4-9，和最優(yōu)選為5-8。
本發(fā)明另一優(yōu)選特征在于所述含有滲透劑的制劑包括-至少一種增稠劑，其量可將制劑的粘度最大增加到5Nm/s、更優(yōu)選高達(dá)1Nm/s和最優(yōu)選高達(dá)0.2Nm/s，使制劑易于涂布，并可使藥物保留在施用區(qū)域，-和/或至少一種抗氧劑，其量可使制劑氧化指數(shù)的增加低于100％每6月、更優(yōu)選低于100％每12月和最優(yōu)選低于50％每12月，-和/或至少一種殺微生物劑，其量可使每克制劑加入1百萬需氧菌4天后的細(xì)菌計(jì)數(shù)小于100，對(duì)于腸桿菌其細(xì)菌計(jì)數(shù)小于10，對(duì)于銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)或金黃色葡萄球菌其細(xì)菌計(jì)數(shù)小于1。
優(yōu)選所述至少一種殺微生物劑的加入量可使每克制劑加入1百萬需氧菌3天、更優(yōu)選1天后的細(xì)菌計(jì)數(shù)小于100，對(duì)于腸桿菌其細(xì)菌計(jì)數(shù)小于10，對(duì)于銅綠假單胞菌或金黃色葡萄球菌其細(xì)菌計(jì)數(shù)小于1。
優(yōu)選所述增稠劑選自可藥用親水性聚合物，例如部分醚化的纖維素衍生物，如羧甲基-，羥乙基-，羥丙基-，羥丙基甲基-甲基纖維素；完全合成的親水性聚合物，例如聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚(羥乙基)-、聚(羥丙基)-、聚(羥丙基甲基)甲基丙烯酸酯，聚丙烯腈，甲代烯丙基-磺酸酯，聚乙烯，聚氧乙烯，聚乙二醇，聚乙二醇-交酯，聚乙二醇-二丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚(丙基甲基丙烯酰胺)，聚(富馬酸丙二醇酯(propylene fumarate)-共聚-乙二醇)，泊咯沙姆，聚門冬酰胺，(肼交聯(lián)的)透明質(zhì)酸，硅酮；包括藻酸鹽、角叉菜膠、瓜爾膠、明膠、西黃蓍膠、(酰胺化)果膠、黃原膠、殼聚糖膠原、瓊脂糖的天然膠；其混合物和更多的衍生物或共聚合物，和/或其它可藥用或者至少生物學(xué)可接受的聚合物。
所述聚合物的濃度優(yōu)選為0.01％-10％重量，更優(yōu)選為0.1％-5％重量，還更優(yōu)選為0.25％-3.5％重量，和最優(yōu)選為0.5％-2％重量。
優(yōu)選所述抗氧劑選自合成的酚類抗氧劑，例如叔丁對(duì)甲氧酚(butylatedhydroxyaniosol，BHA)，丁羥甲苯(BHT)和雙-叔丁基酚(LY178002，LY256548，HWA-131，BF-389，CI-986，PD-127443，E-5119，BI-L-239XX等)，叔丁基對(duì)苯二酚(TBHQ)，沒食子酸丙酯(PG)，1-O-己基-2，3，5-三甲基對(duì)苯二酚(HTHQ)；芳胺(例如二苯胺，對(duì)-烷基硫代-鄰-茴香胺，乙二胺衍生物，咔唑，四氫茚并吲哚)；苯酚和酚酸(例如愈創(chuàng)木酚，對(duì)苯二酚，香蘭素，沒食子酸及其酯，原兒茶酸，金雞納酸，丁香酸，鞣花酸，水楊酸，去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)，丁香酚)；生育酚(包括生育酚(α、β、γ、δ)及其衍生物，例如?；?如-醋酸酯、-月桂酸酯、-豆蔻酸酯、-棕櫚酸酯、-油酸酯、-亞油酸酯等，或任何其它適宜的生育酚-硫辛酸酯)，生育酚-POE-丁二酸酯；trolox和相應(yīng)的酰胺-和硫代羧酰胺類似物；抗壞血酸及其鹽，異抗壞血酸，(2或3或6)-鄰-烷基抗壞血酸，抗壞血酸酯(例如6-鄰-月桂酰，肉豆蔻酰，棕櫚酰-，油酰，或亞油酰-L-抗壞血酸等)；非甾體抗炎藥(NSAIDs)，例如消炎痛，雙氯芬酸，甲芬那酸，氟芬那酸，保泰松，羥基保泰松乙酰水楊酸，萘普生，二氟苯水楊酸，布洛芬，酮洛芬，吡羅昔康，青霉胺，二硫青霉胺，伯氨喹，阿的平，氯喹，羥氯喹，硫唑嘌呤，苯巴比妥，乙酰氨基苯)；對(duì)氨基水楊酸及其衍生物；氨甲蝶呤，普羅布考，抗心律失常藥(例如胺碘酮，安搏律定，阿索卡諾)，氨溴索，他莫昔芬，b-羥基他莫昔芬；鈣拮抗劑(例如硝苯地平，尼索地平，尼莫地平，尼卡地平，尼伐地平)，β-受體阻滯劑(例如阿替洛爾，普萘洛爾，奈必洛爾)；亞硫酸氫鈉，偏-亞硫酸氫鈉，硫脲；螫合劑，例如EDTA，GDTA，甲磺酸去鐵胺(desferral)；內(nèi)源性防御系統(tǒng)，例如轉(zhuǎn)鐵蛋白，乳鐵蛋白，鐵蛋白，cearuloplasmin，觸珠蛋白(haptoglobion)，血凝乳酶，白蛋白，葡萄糖，泛醇-10；酶促抗氧劑，例如超氧化歧化酶和具有類似活性的金屬配位化合物，包括過氧化氫酶，谷胱甘肽過氧化物酶，和較小的絡(luò)合分子，例如β-胡蘿卜素，膽紅素，尿酸；類黃酮(例如黃酮，黃酮醇，二氫黃酮，黃烷醛(flavanonals)，卡茄酮(chacones)，花色素苷)，N-乙酰半胱氨酸，巰乙磺酸鈉，谷胱甘肽，硫組氨酸衍生物，三唑；丹寧酸，肉桂酸，羥基桂皮酸及其酯(例如香豆酸及其酯，咖啡酸及其酯，阿魏酸，(異-)綠原酸，芥子酸)；香料提取物(例如從丁香、肉桂、洋蘇草、迷迭香、肉豆蔻衣、牛至、多香果、肉豆蔻)；鼠尾草酸，鼠尾草酚，carsolic酸；迷迭香酸，迷迭香二酚，龍膽酸，阿魏酸；燕麥粉提取物，例如燕麥蒽胺(avenanthramide)1和2；硫醚，二硫醚，亞砜，二硫化四烷基秋蘭姆；植酸，類固醇衍生物(例如U74006F)；色氨酸代謝物(例如3-羥基犬尿氨酸，3-羥基氨基苯甲酸)，和有機(jī)硫?qū)僭鼗?，或者為氧化抑制酶?br> BHA或BHT的濃度通常為0.001和2％重量、更優(yōu)選為0.0025-0.2％重量和最優(yōu)選為0.005-0.02％重量，TBHQ和PG的濃度為0.001-2％重量、更優(yōu)選為0.005-0.2％重量和最優(yōu)選為0.01-0.02％重量，生育酚的含量為0.005-5％重量、更優(yōu)選為0.01-0.5％重量和最優(yōu)選為0.05-0.075％重量，抗壞血酸酯的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-0.5％重量和最優(yōu)選為0.01-0.15％重量，抗壞血酸的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-0.5％重量和最優(yōu)選為0.01-0.1％重量，亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鈉的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-0.5％重量和最優(yōu)選為0.01-0.15％重量，硫脲的濃度為0.0001-2％重量、更優(yōu)選為0.0005-0.2％重量和最優(yōu)選為0.001-0.01％重量、最典型地為0.005％重量，半胱氨酸的濃度為0.01-5％重量、更優(yōu)選為0.05-2％重量和最優(yōu)選為0.1-1.0％重量、最典型地為0.5％重量，單硫代甘油的濃度為0.01-5％重量、更優(yōu)選為0.05-2％重量和最優(yōu)選為0.1-1.0％重量、最典型地為0.5％重量，NDGA的濃度為0.0005-2％重量、更優(yōu)選為0.001-0.2％重量和最優(yōu)選為0.005-0.02％重量、最典型地為0.01％重量，谷胱甘肽的濃度為0.005-5％重量、更優(yōu)選為0.01-0.5％重量和最優(yōu)選為0.05-0.2％重量、最典型地為0.1％重量，EDTA的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-0.5％重量和最優(yōu)選為0.01-0.2％重量、最典型地為0.05-0.975％重量，檸檬酸的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-3％重量和最優(yōu)選為0.01-0.2％重量、最典型地為0.3-2％重量。
優(yōu)選所述殺微生物劑選自短鏈醇例如乙基和異丙基醇，三氯叔丁醇，苯甲醇，氯苯甲醇，二氯苯甲醇；六氯酚；酚化合物，例如甲酚，4-氯-間-甲酚，對(duì)-氯-間-二甲苯酚，雙氯酚，六氯酚，聚維酮碘；尼伯金酯類(對(duì)羥基苯甲酸，parabens)，尤其是烷基-尼伯金酯類，例如甲基-、乙基-、丙基-、或丁基-尼伯金酯類，芐基-尼伯金酯類；酸，例如山梨酸，苯甲酸及其鹽；季銨鹽化合物例如芐基二甲基銨鹽如烷基芐基二甲基銨鹽，尤其是氯化物或溴化物，十六烷基三甲銨鹽(cetrimonium)例如溴化物；酚烴銨鹽(phenoalkecinium)，例如溴酚十二烷銨(phenododecinium)，十六烷基溴化吡啶鎓(西吡氯銨)或其它此類鹽；含汞化合物，例如乙酸-、硼酸-或硝酸苯汞，硫柳汞；氯己定或及其葡萄糖酸鹽；具有抗菌活性的生物來源化合物，或者它們的混合物。
優(yōu)選短鏈醇乙基-、丙基-、丁基-或苯甲醇的體積(bulk)濃度高達(dá)10％重量、更優(yōu)選高達(dá)5％重量和最優(yōu)選為0.5-3％重量；三氯叔丁醇的體積濃度為0.3-0.6％重量；尼伯金酯類，尤其是甲基尼伯金酯類的體積濃度為0.05-0.2％重量，和丙基尼伯金酯類的體積濃度為0.002-0.02％重量；山梨酸的體積濃度為0.05-0.2％重量，和苯甲酸的體積濃度為0.1-0.5％重量；苯酚、三氯苯氧氯酚的體積濃度為0.1-0.3％重量，和氯己定的體積濃度為0.01-0.05％重量。
可聚集物質(zhì)中的較低溶解度物質(zhì)優(yōu)選為類脂或類脂樣物質(zhì)，尤其是極性類脂，而混懸液中具有較高溶解度且可降低液滴的平均彈性能的物質(zhì)是表面活性劑或者具有表面活性性能的和/或具有與所述表面活性或者表面活性物質(zhì)相似溶解度的類脂或類脂樣物質(zhì)。
所述類脂或類脂樣物質(zhì)優(yōu)選來源于生物來源的或相應(yīng)合成類脂或其任何改性的類脂或脂質(zhì)，優(yōu)選所述類脂屬于具有以下通式的純磷脂類 其中R1和R2是脂族鏈，典型地為C10-20-酰基，或-烷基或部分未飽和脂肪酸殘基，具體地說是油酰-，棕櫚油酰-，反油酰-，亞油酰-，亞麻酰-，亞麻油酰-，花生酰-，牛痘酰(vaccinyl)-，月桂酰-，肉豆蔻酰-，棕櫚酰-，或硬脂酰鏈；和其中R3為氫，2-三甲氨-1-乙基，2-氨基-1-乙基，C1-4-烷基，用羧基取代的C1-5-烷基，用羥基取代的C2-5-烷基，用羧基和羥基取代的C2- 5-烷基，或用羧基和氨基取代的C2-5-烷基，肌醇，鞘氨醇，或此類物質(zhì)的鹽，所述類脂還包括甘油酯，類異戊二烯類脂，甾族化合物，孟德立胺(sterines)或甾醇，含硫或糖類的類脂，或任何其它可形成雙層的類脂，特別是半質(zhì)子化的流動(dòng)性脂肪酸，所述磷脂選自卵磷脂，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酸，磷脂酰絲氨酸，鞘磷脂或其它神經(jīng)磷脂，糖鞘脂(包括腦苷脂、神經(jīng)酰胺多糖苷(ceramide polyhexosides)、硫脂、鞘縮醛磷脂)，神經(jīng)節(jié)苷脂和其它糖脂或合成類脂，特別是具有相應(yīng)的鞘氨醇衍生物，或任何其它糖脂，其中所含的兩條相同或不同的鏈通過酯基與主鏈連接(如二酰基和二烯?；衔?或者通過醚鍵與主鏈連接如二烷基-類脂。
表面活性劑或或類表面活性劑物質(zhì)優(yōu)選為非離子-、兩性離子-、陰離子-或陽離子型表面活性劑，特別是脂肪-酸或醇，烷基-三/二/甲基-銨鹽，烷基硫酸鹽，膽酸的單價(jià)鹽，去氧膽酸鹽，甘氨膽酸鹽，甘氨脫氧膽酸鹽，?；敲撗跄懰猁}，?；悄懰猁}等，酰-或烷酰-二甲基氨基氧化物，尤其是月桂基-二甲基-氨基氧化物，烷基-或烷酰-N-甲葡糖胺，N-烷基-N，N-二甲基甘氨酸，3-(?；卒@)-鏈烷磺酸鹽，N-酰-磺基甜菜堿，聚乙二醇-辛基苯基醚，特別是壬乙烯-乙二醇-辛基苯基醚，聚乙烯-酰醚特別是壬乙烯-月桂酰醚，聚乙烯-乙二醇-異酰醚特別是辛乙烯-乙二醇-異十三烷酰醚，聚乙烯-酰醚，特別是辛乙烯月桂酰醚，聚乙烯-乙二醇-脫水山梨醇-酰酯，例如聚氧乙烯(polyethylenglykol)-20-單月桂酸酯(Tween 20)或聚氧乙烯-20-脫水山梨醇-單油酸酯(Tween 80)，聚羥乙烯-酰醚特別是聚羥乙烯-月桂酰、-肉豆蔻酰、-棕櫚硬脂酰、或-油酰醚，如聚羥乙烯-4或6或8或10或12等-月桂酰醚(如Brij類)，或?yàn)橄鄳?yīng)的酯，例如聚羥乙烯-8-硬脂酸酯(Myrj 45)，-月桂酸酯或-油酸酯類，或聚氧乙烯蓖麻油40，脫水山梨醇單烷基酯(例如Arlacel或Span)，特別是脫水山梨醇-單月桂酸酯，酰-或烷酰-N-甲基葡萄糖胺，特別是癸酰-或十二烷酰-N-甲基葡萄糖胺，烷基-硫酸酯(鹽)，例如月桂基-或油酰-硫酸酯，去氧膽酸鈉，甘氨脫氧膽酸鈉，油酸鈉，?；撬徕c，脂肪酸鹽例如反油酸鈉，亞油酸鈉，月桂酸鈉，溶血磷脂例如正-亞十八基(＝油酰)-甘油磷脂酸，-磷酰甘油，或-磷酰基絲氨酸，正-酰基-例如月桂?；蛴王?甘油-磷脂酸，-磷酰glycorol，或-磷酰酸絲氨酸，正-十四烷基-甘油-磷脂酸，磷?；视?，或-磷酰絲氨酸，相應(yīng)的棕櫚油酰-，反油酰-，異油酰-溶血磷脂或相應(yīng)的短鏈磷脂，或者具有表面活性的多肽。
本發(fā)明的另一優(yōu)選特征在于，滲透劑的平均直徑為30-500nm，更優(yōu)選為40-250nm，還更優(yōu)選為50-200nm和特別優(yōu)選為60-150nm。
本發(fā)明的另一優(yōu)選特征在于，制劑中液滴的總干重優(yōu)選占制劑總重的0.01-40％重量，更優(yōu)選為0.1-30％重量，和最優(yōu)選為0.5-20％重量。
優(yōu)選通過對(duì)制劑中液滴的總干重加以選擇，使制劑的粘度增加到最高為200mPas，更優(yōu)選高達(dá)40mPas，和最優(yōu)選高達(dá)8mPas。
優(yōu)選將所需的至少一種邊界(edge)活性物質(zhì)或表面活性劑和/或至少一種兩親物質(zhì)，和/或至少一種親水性液體與試劑如果需要，分別混合，形成溶液，然后優(yōu)選采用機(jī)械能方式例如搖動(dòng)、攪拌、振動(dòng)、均化、超聲、剪切、凍融合并所得(部分)混合物或溶液，或采用常規(guī)驅(qū)動(dòng)壓力過濾，制得合并和/或摻有試劑的滲透劑制劑。
優(yōu)選將所述兩親物質(zhì)溶于揮發(fā)性溶劑例如醇尤其是乙醇中，或者其它可藥用有機(jī)溶劑中，例如乙醇、1-和2-丙醇、苯甲醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量為200-400道爾頓)或甘油，其它可藥用有機(jī)溶劑例如過冷氣體尤其是超臨界CO2，在形成最終制劑前可通過蒸發(fā)或稀釋除去溶劑。
優(yōu)選通過向液相中加入所需物質(zhì)，采用反相蒸發(fā)、注入或透析法形成本發(fā)明所述滲透劑制劑，如果需要可采用機(jī)械應(yīng)力如搖動(dòng)、攪拌尤其是高速攪拌、振動(dòng)、均化、超濾、剪切和凍融，或者采用常規(guī)的尤其是較低(1MPa)或中等(高達(dá)10MPa)驅(qū)動(dòng)壓力過濾。
然后，本發(fā)明所述滲透劑制劑優(yōu)選經(jīng)過濾制得，過濾物質(zhì)的孔徑為0.01-0.8μm，更優(yōu)選為0.02-0.3μm，和最優(yōu)選為0.05-0.15μm，其中可先后或并行使用幾個(gè)濾器。
優(yōu)選本發(fā)明所述試劑與滲透劑至少部分地結(jié)合是通過-在形成所述滲透劑以后，例如是在將含有藥物的可藥用液體的溶液，如乙醇、1-和2-丙醇、苯甲醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量為200-400道爾頓)或甘油注入混懸介質(zhì)中以后，-如果需要，可采用藥物共溶劑和至少某些滲透劑組分，在形成滲透劑制劑的同時(shí)實(shí)現(xiàn)合并。
優(yōu)選結(jié)合有試劑的所述滲透劑是在施用制劑前直接制備的，如果方便，可由適宜的濃縮或凍干物制得。
優(yōu)選通過噴霧、擦涂、滾涂、海綿擦法將本發(fā)明制劑施用于作用面上，尤其可采用計(jì)量噴霧器、涂布器(spender)，輥(roller)、海綿或非閉合型貼劑。
所述屏障優(yōu)選是哺乳動(dòng)物身體和/或植物的一部分，優(yōu)選是皮膚和/或至少部分角質(zhì)化的內(nèi)皮和/或鼻或任何其它粘膜。
所述滲透劑在所述皮膚和/或至少部分角質(zhì)化內(nèi)皮上的施用面積劑量?jī)?yōu)選為0.1-40mg cm-2，更優(yōu)選為0.25-30mg cm-2和還更優(yōu)選為0.5-15mg cm-2。
所述滲透劑在所述植物體、葉或針葉上的施用面積劑量?jī)?yōu)選為0.0001-0.1mg cm-2，更優(yōu)選為0.0005-0.05mg cm-2和還更優(yōu)選為0.001-0.01mg cm-2。
所述滲透劑在所述鼻或其它粘膜上的施用面積劑量?jī)?yōu)選為0.05-20mgcm-2，更優(yōu)選為0.1-15mg cm-2和還更優(yōu)選為0.5-10mg cm-2。
本發(fā)明的另一有益方面是提供了一種含有所述制劑的試劑盒，其中所含制劑量足以施用于如上述所選單位面積中。
優(yōu)選所述制劑包含于瓶子或任何其它包裝容器中。
試劑盒優(yōu)選含有用于施用制劑的裝置。
本發(fā)明另一方面提供了一種貼劑，其中所述制劑的含量可產(chǎn)生如上述單位面積劑量。本發(fā)明貼劑或經(jīng)皮貼劑可施用于包括皮膚、粘膜或植物的屏障。術(shù)語“經(jīng)皮”包括前述屏障。
優(yōu)選所述貼劑包括-非閉合型背襯；-內(nèi)襯，其中背襯和內(nèi)襯構(gòu)成貯庫；和/或骨架層。
優(yōu)選所述非閉合型背襯的平均透過率(MVTR)大于1000g/m2天，優(yōu)選大于5.000g/m2天和最優(yōu)選大于10.000g/m2天。非閉合型背襯的細(xì)孔小于100nm，優(yōu)選小于70nm，更優(yōu)選小于30nm和最優(yōu)選與背襯材料的分子間距相等。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，非閉合型背襯包括聚氨酯膜，優(yōu)選為徑跡蝕刻的多孔聚酯膜，更優(yōu)選為徑跡蝕刻的多孔聚碳酸酯膜和最優(yōu)選為聚乙烯微孔膜。
本發(fā)明內(nèi)襯和/或骨架層可確保與皮膚的接觸。優(yōu)選內(nèi)襯在貯存過程中可阻止制劑從貼劑中不必要的釋放，并且在與皮膚接觸時(shí)可使皮膚迅速潤(rùn)濕。本發(fā)明內(nèi)襯優(yōu)選包括均質(zhì)膜，優(yōu)選為徑跡蝕刻的多孔聚酯膜或徑跡蝕刻的多孔聚碳酸酯膜。而且，優(yōu)選內(nèi)襯膜的孔密度高達(dá)5％、優(yōu)選高達(dá)15％、更優(yōu)選高達(dá)25％和最優(yōu)選大于25％，和/或孔徑為20-200nm、優(yōu)選為50-140nm和最優(yōu)選為80-120nm。
內(nèi)襯材料優(yōu)選還包括疏水性網(wǎng)孔膜和/或具有由疏水性細(xì)絲(thread)形成的網(wǎng)孔的無紡棉網(wǎng)。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，內(nèi)襯為微孔聚乙烯膜，所述膜的平均孔徑50-3000nm，優(yōu)選為500-2000nm和最優(yōu)選約為1500nm。
在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述貼劑含有壓敏粘合層，粘合層優(yōu)選包括聚?；?polyacylate)、聚異丁烯、硅氧烷、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮或聚環(huán)氧乙烷水凝膠。
本發(fā)明的另一優(yōu)選特征在于制劑中所含滲透劑的平均直徑小于150nm，優(yōu)選小于100nm。制劑中液滴的總干重優(yōu)選至少為5％重量，優(yōu)選為7.5-30％重量，和更優(yōu)選為10-20％重量。
本發(fā)明貼劑優(yōu)選含有制劑，其中制劑的粘度最高達(dá)200mPas，更優(yōu)選高達(dá)40mPas和最優(yōu)選高達(dá)8mPas。
藥物釋放膜的面積為0.5-250cm2，更優(yōu)選為1-100cm2，進(jìn)一步優(yōu)選為2-50cm2和更優(yōu)選為4-25cm2。
在一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，貼劑優(yōu)選含有一種或多種附加層，其中包括含有干燥劑的層、骨架層、泡沫帶層/或保護(hù)層。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用有利于傳遞體混懸介質(zhì)蒸發(fā)的背襯是有益的。本發(fā)明的平均透過率(MVTR)優(yōu)選大于1000g/m2天，更優(yōu)選大于10000g/m2天。以足夠高的速度從所述屏障中除去溶劑，可形成并保持足夠高的活性梯度以推動(dòng)足夠量的Transfersomes-聚集體流量通過屏障。
適宜本發(fā)明的背襯為聚氨酯膜，例如CoTran9701(3M Medica，Borken，德國)、Tegaderm(3M Medica，Borken，德國)、Arcare8311(Adhesive Reseach，Limerick，愛爾蘭)、IV3000(Smith和Nephew)。更適宜的背襯是徑跡蝕刻的多孔聚酯膜(孔徑10nm)(Osmonics，Minnetonka，美國)。最適宜的是聚乙烯微孔膜例如Cotran 9711(3M Medica，Borken，德國)、I4P01A、10P05A、8P07A、E011D(DSM Solutech，Heerlen，荷蘭)。后者在已知經(jīng)典TTS中一般用作控速膜。
所述背襯層應(yīng)是不透液體的，以防止欲經(jīng)皮給藥的活性物質(zhì)流失。為了確保或確定膜是不透液體的，可在低流體靜壓下測(cè)定Transfersomes的膜滲透力。聚乙烯微孔膜Cotran 9711(3M Medica，Borken，德國)和I4P01A在1Mpa下應(yīng)是液密的。另外，上述所用聚氨酯膜也應(yīng)是液密的。
本發(fā)明貼劑的另一重要特征是采用了一種內(nèi)襯膜，它取代了可使Transfersomes-制劑快速潤(rùn)濕皮膚的常規(guī)控速膜，可在儲(chǔ)存或施用過程中阻滯制劑(多余的)釋放。由于本發(fā)明特別涉及含有Transfersomes的貼劑，因此術(shù)語“控速膜”可能是一種誤導(dǎo)，實(shí)際上Transfersomes居間轉(zhuǎn)運(yùn)的速度是由生物載體內(nèi)和其間的水分轉(zhuǎn)移來控制的。因此，在這里用術(shù)語“內(nèi)襯”代替“控速膜”。
適用于本發(fā)明的內(nèi)襯膜應(yīng)是具有較高孔密度的均質(zhì)膜。通過細(xì)孔取決于Laplace壓力/孔內(nèi)類脂的混懸液表面張力Pmin＝2σcosθ/r，其中Pmin定義為克服Laplace壓力所需的最小壓力，σ為混懸液-空氣界面的表面張力(～30mN/m)，θ為制劑在膜上的接觸角，r為孔徑(～100nm)。制劑留置于細(xì)孔中需要cosθ＜0，這表示膜應(yīng)是疏水性的。按這種解釋，需要0.6Mpa的Laplace壓力移動(dòng)空氣-混懸液界面通過細(xì)孔，這樣才能使混懸液透過屏障。
比較適于本發(fā)明的背襯膜是徑跡蝕刻的多孔聚酯膜(孔徑100nm)(Infiltec，Speyer，德國)和徑跡蝕刻的多孔聚碳酸酯膜(孔徑100nm)(Infiltec，Speyer，德國)。
另外，還可采用疏水性網(wǎng)孔膜，例如Fluortex 09/70/22、Fluortex09/85/27(INFILTEC，Speyer)，和無紡棉網(wǎng)如Parafil R20、Parafil RK20、ParafilR30 Natur、Parafil RK30、Paratherm PR220/18和Paratherm PR220/20(LTS，Andernach，德國)。本發(fā)明貼劑也可采用篩網(wǎng)材料作為內(nèi)襯。
所述襯的網(wǎng)孔由疏水性細(xì)絲構(gòu)成。當(dāng)襯未與皮膚接觸時(shí)，網(wǎng)孔可防止Transfersomes的通過。由于細(xì)絲的疏水性表面，空氣/水或空氣/Transfersomes-混懸液界面的較高接觸角γ可使之具有這種功能。當(dāng)襯與皮膚接觸時(shí)，網(wǎng)孔則允許Transfersomes的通過。通過浸潤(rùn)高親水性或低疏水性表面(例如皮膚)獲得的能量，要高于完全浸潤(rùn)細(xì)絲所需的表面能，因此Transfersomes可通過網(wǎng)孔。
更具體地說，術(shù)語“開關(guān)效應(yīng)”可解釋為2πrzγws≈zdγwsd為兩股細(xì)絲中點(diǎn)間距，r為細(xì)絲的半徑。按照“經(jīng)皮和藥物給藥系統(tǒng)”，Buffalo Grove，Interpharm出版社，Ghosh，Pfister等，1997年，水在皮膚上的表面張力為γws＝40mN/m。水在疏水性細(xì)絲上的表面張力為γws＝70mN/m(由于去垢劑單層的作用，混懸液在皮膚上的表面張力為γws＝40mN/m，混懸液在疏水性細(xì)絲上的表面張力為γws＝35mN/m)。因此對(duì)于混懸液(γws～γwt)而言，上述公式可修改為
2πr/d≈γws/γwt這表明細(xì)絲半徑與網(wǎng)孔大小的比率應(yīng)優(yōu)選約為0.3。
本發(fā)明特別優(yōu)選采用微孔聚乙烯膜作為內(nèi)襯。本發(fā)明所用的術(shù)語“微孔”指平均孔徑至少20nm、優(yōu)選為50-3000nm。實(shí)例包括Solupor-E011D(平均孔徑1500nm)、Solupor-8P07A(平均孔徑700nm)和Solupor-10P05A(平均孔徑500nm)(DSM Solutech，Heerlen，荷蘭)，它們?cè)谳^低壓力下具有較強(qiáng)的滲透力，這樣傳遞體在與皮膚接觸過程中即可使皮膚浸潤(rùn)。
當(dāng)與皮膚接觸時(shí)，上述所有類型內(nèi)襯膜的表面張力σ和接觸角γ均會(huì)變化。多種因素可引起上述變化。一種因素可能是跨表皮釋放的水分的濕度和毛細(xì)凝聚作用升高。角質(zhì)細(xì)胞/毛囊與內(nèi)膜間相互作用而產(chǎn)生的疏水性架橋可使皮膚快速浸潤(rùn)。最終，由于雜質(zhì)如細(xì)微的皮膚碎片對(duì)孔心的親水性作用，可導(dǎo)致表面張力σ和接觸角γ的變化?？朔﨤aplace壓力所需的最小壓力Pmin就會(huì)因此降低，從而制劑會(huì)穿過內(nèi)襯并浸潤(rùn)皮膚表面。
本發(fā)明貼劑可采用本領(lǐng)域已知的方法制備。背襯和內(nèi)襯的層合，可采用熱層合或粘合層合或已知的層合方法。
采用瞬間加熱和加壓技術(shù)熔合至少一種材料，實(shí)現(xiàn)對(duì)襯的熱層合處理。經(jīng)冷卻和凝固將熔化物融合并插層(intercalate)。加熱和加壓可采用金屬片或脈沖加熱如微波輻射或連續(xù)加熱。典型地，聚乙烯和聚氨酯膜的熱層合溫度為120-200℃、優(yōu)選為140-160℃和壓力為1-6巴、優(yōu)選為3-4巴。采用4巴的壓力層合0.1-5秒、優(yōu)選1-2秒，可獲得優(yōu)良層合性能的含Transfersomes貼劑。
襯的粘合性層合可采用壓敏粘合層如聚?；?、聚異丁烯、硅氧烷、乙烯醋酸乙烯酯共聚物或聚乙烯吡咯烷酮和聚環(huán)氧乙烷水凝膠粘合劑(PVP/PEO)。將粘合層襯切割成適宜形狀如寬1cm的同心環(huán)形。背襯和內(nèi)襯層合到環(huán)上，然后沖壓出貼劑。適宜的薄膜實(shí)例如壓敏轉(zhuǎn)運(yùn)膜(Arcare7396)、兩面用醫(yī)用壓敏粘合劑(Arcare8570透明聚酯)包被的彈性塑料膜或兩面用醫(yī)用壓敏丙烯酸酯粘合劑包被的泡沫帶(Plolylefin 3M 1777；3M 1779；3M 9751，聚氯乙烯3M 9772L)。后者由于其有限的厚度只能安置一定體積的貯庫，而前兩個(gè)示例材料由于其自身的彈性和/或襯中內(nèi)在面積，則可安置含有Transfersomes的體積物。
可采用已知技術(shù)填充本發(fā)明單室貯庫型貼劑。
一種可行的的填充方法是基于兩步層合技術(shù)。第一步是，層合主要隔室但留一個(gè)小孔。通過這個(gè)孔，引入一個(gè)接頭或管即可將Transfersomes制劑注入預(yù)先形成的貯庫。收回接頭或管，即完成該孔的層合。該步驟中可采用熱層合或粘合層合。采用熱層合時(shí)，加熱片層合成C形環(huán)。充滿C形環(huán)的內(nèi)部之后，加熱片旋轉(zhuǎn)45度，然后再熱層合數(shù)秒以封閉C形環(huán)的開口部分。采用粘合層合時(shí)，不完全除去轉(zhuǎn)運(yùn)帶的釋放襯，這樣可形成填充口。填充之后，除去剩余的釋放襯并封閉填充口。向后折疊背襯和/或內(nèi)襯的結(jié)果相同即形成環(huán)形開口，填充之后再摺起膜而將開口封閉。
本發(fā)明貼劑可采用適宜的成形、填充和封閉技術(shù)。在第一步驟中，可將背襯所用的薄膜移到預(yù)定大小的槽中。在真空下所述襯會(huì)形成與槽相同的形狀，并排布于(Line)槽中。然后通過接頭將Transfersomes制劑填充到槽中。抽出接頭后，內(nèi)襯膜敷于網(wǎng)上。采用上述熱層合或粘合層合技術(shù)，可將兩個(gè)薄膜層合成同心密封環(huán)。
另一適于制備TTS的方法是，層合處理以后用預(yù)裝管將Transfersomes制劑注入。與靜脈插管一樣，將管側(cè)向插入泡沫中以供連續(xù)注入。所述管通過路厄式閥注射器與用于填充Transfersomes制劑的注射器相連。將預(yù)定量的Transfersomes劑注入到貯庫后，如果必要，可除去和/或封閉管。
本發(fā)明另一重要特征是提供了至少含有兩個(gè)隔室的貼劑，所述隔室在貯存過程中是分別隔開的。本發(fā)明另一方面提供了含有可施用于上述單位面積劑量制劑的貼劑。其中貼劑包括幾個(gè)、優(yōu)選少于5個(gè)、更優(yōu)選為3個(gè)和最優(yōu)選2個(gè)分隔的內(nèi)室，它們?cè)谑┯弥苿┲盎蚴┯闷陂g合并。優(yōu)選至少一個(gè)隔室位于所述貼劑的內(nèi)部和/或外部。
優(yōu)選地，在貯存過程中，制劑和/或獨(dú)立的制劑組分和/或試劑和/或不含試劑的滲透劑混懸液/分散體分裝于貼劑的幾個(gè)、優(yōu)選少于5個(gè)、更優(yōu)選為3個(gè)和最優(yōu)選2個(gè)分隔的隔室中，供施用貼劑之前或施用期間或施用后合并。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，外部隔室包括與貼劑貯庫相連的注入系統(tǒng)，優(yōu)選為注射器。優(yōu)選隔室垂直堆積或并排排列，和/或一個(gè)隔室處于另一隔室中，但優(yōu)選不固定在另一隔室中。
優(yōu)選隔室位于由背襯和內(nèi)襯所定義的貯庫中。進(jìn)一步優(yōu)選所述隔室間被可控制開啟的優(yōu)選為膜的屏障、和/或塞子和/或可形成隔室的薄層隔開。
按照本發(fā)明，可采用直接機(jī)械操作例如壓制、摩擦、揉合、搓捻、剪切(tearing)/或者采用間接的變化溫度、滲透壓或電位除去或破壞隔層，使隔室中組分摻合或混合。
在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述貼劑包括-非閉合型背襯-至少分隔為兩個(gè)隔室的由膜限定的貯庫，其中從貯庫中釋放出來的制劑直接與皮膚接觸。
本發(fā)明多室貯庫型貼劑包括至少兩個(gè)分隔的隔室和一個(gè)混合隔室，其中混合隔室為含有一種制劑組分或制劑的儲(chǔ)藏室，或者是在貯存期間不填充物質(zhì)的隔室。
本發(fā)明含有關(guān)鍵組分的儲(chǔ)藏室是與混合隔室分隔的。在制備后和施用前的貯存期間，儲(chǔ)藏室含有某些組分?；旌鲜铱稍谫A存期后用于混合分隔組分?；旌虾?，制劑從混合室中釋放到皮膚上?；旌鲜铱烧{(diào)節(jié)與皮膚的接觸面積，以控制面積-劑量。通過合并混合室較小的子單位可實(shí)現(xiàn)這種調(diào)整。
混合室需保持與皮膚的連接。這可以通過以下措施完成1)直接與皮膚接觸(不含內(nèi)襯膜)，或2)采用本發(fā)明內(nèi)襯膜?？蓞⒖忌鲜鰡问屹N劑，同樣的內(nèi)襯膜可用于多室TTS。
至少應(yīng)有兩個(gè)儲(chǔ)藏室，這取決于不同組分間是否可長(zhǎng)期配伍。
儲(chǔ)藏室可以是貼劑的一部分，它可由同樣的材料構(gòu)成。最簡(jiǎn)單的儲(chǔ)藏室是含有液體組分的兩個(gè)注射器，通過一個(gè)或更多管可接續(xù)或同時(shí)注入混合室中。連接具有兩個(gè)活塞的一對(duì)注射器，可同時(shí)并以固定的組分比率注入。具有microarcs的附加管(如制備HPLC樣品用)可引起合并液出現(xiàn)渦流。也可采用(最好帶有渦流室的)T型接頭連接器。這樣，即使是在高粘度和高類脂濃度的情況下，也可將組分充分混合。
本發(fā)明混合室在儲(chǔ)藏過程中可以是一個(gè)空隔室，但幾乎在將貼劑施用到皮膚的同時(shí)予以填充，或者作為其它儲(chǔ)藏室向其中填充其它組分的儲(chǔ)藏室，或者由兩個(gè)或更多儲(chǔ)藏室合并而成。
穿孔或破壞隔室膜，可實(shí)現(xiàn)不同組分的摻合或混合。例如，采用機(jī)械壓力擠壓或揉捏貼劑可使隔室膜破裂，或者采用尖銳器具如針頭從外部或內(nèi)部穿破隔室膜。
摻合或混合組分的另一方法是在隔室開一管系統(tǒng)。擠壓或揉捏貼劑，可使在儲(chǔ)藏期間封閉不同隔室的塞子或squid脫落，從而打通管系統(tǒng)。
按照本發(fā)明，開啟隔開儲(chǔ)藏室的薄層也可摻合并混合組分。例如，可在填充的儲(chǔ)藏室上施加一個(gè)較小但穩(wěn)定壓力，也可采用層合或粘合層合。打開隔室膜的層合后，液體會(huì)擠壓通過自形成的通道進(jìn)入混合室。
儲(chǔ)藏室和混合室可垂直堆積或并排排列。例如，三個(gè)膜的層合可采用以下方式中間膜的一半封住下面的(例如內(nèi)襯)膜，另一半封住上面的膜(背襯)。密封上、下膜的左、右和前、后邊，使之成兩隔室袋狀。中間膜不透液，但易于破裂。適于制備中間膜的材料可以是薄的聚氨酯。按照另一可能的實(shí)施方案，Transfersomes制劑的儲(chǔ)藏容器可以是密液的左隔室，當(dāng)與皮膚接觸時(shí)，Transfersomes制劑從右隔室釋放出來并通過本發(fā)明內(nèi)襯。右隔室可用作例如(凍干)藥物的儲(chǔ)藏室。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，上述實(shí)施方案的結(jié)合，例如采用垂直堆積與并排排列的結(jié)合，即可到本發(fā)明目的。
在混合室中完成混合后，變空的儲(chǔ)藏室就不必要了。拔去其塞子(在外部隔室如注射器)或者剪掉。例如，可卸下管并用帶子或squid或塞子封閉開口。施壓再層合可打開密封。
本發(fā)明另一方面提供了一種轉(zhuǎn)運(yùn)試劑通過屏障而將試劑給予哺乳動(dòng)物體或植物的方法，其中屏障是所述哺乳動(dòng)物體或植物的完整皮膚、粘膜和/或表皮，所述試劑與滲透劑結(jié)合，其中滲透劑可將試劑轉(zhuǎn)運(yùn)通過皮膚細(xì)孔或通過粘膜或表皮的通道，或者在滲透劑打開和/或進(jìn)入細(xì)孔后，試劑可透過皮膚細(xì)孔，所述方法包括以下步驟-將滲透劑混懸或分散于被一層或多層膜樣包衣包圍的極性液滴中制得制劑，所述包衣包括至少兩種易于聚集的兩親物質(zhì)，條件是-所述至少兩種物質(zhì)在極性液體中的溶解度系數(shù)至少相差10倍，-和/或以均勻聚集體(較高溶解度的物質(zhì))形式或者以非均勻聚集體(兩種物質(zhì)的組合)形式存在的所述物質(zhì)的平均直徑優(yōu)選小于僅含有較低溶解度物質(zhì)的均勻聚集體的直徑，-和/或具有較高溶解度的物質(zhì)可增溶液滴，且該物質(zhì)的含量高達(dá)增溶濃度的99％摩爾，或者相應(yīng)地高達(dá)在未增溶液滴中飽和濃度的99％摩爾，以兩者較高的為準(zhǔn)；-和/或與紅細(xì)胞或具有流動(dòng)性脂族鏈的磷脂雙分子層相比，具有較高溶解度的物質(zhì)可使膜樣包衣的平均彈性能降低至少5倍，更優(yōu)選至少低10倍和最優(yōu)選低10倍以上，-所述滲透劑可將試劑轉(zhuǎn)運(yùn)通過所述屏障的細(xì)孔，或者在滲透劑進(jìn)入細(xì)孔后，使試劑透過所述屏障的細(xì)孔，-對(duì)施用于所述屏障預(yù)定區(qū)域的滲透劑加以選擇，以控制滲透劑透過屏障的流量，和-將選定量的含有所述滲透劑的制劑施用于多孔屏障的所述面積。
優(yōu)選增大滲透劑的施用劑量以提高透過所述屏障的流量。
制劑的pH值優(yōu)選為3-10，更優(yōu)選為4-9，和最優(yōu)選為5-8。
在該方面，本發(fā)明制劑優(yōu)選包括-至少一種增稠劑，其量可將制劑的粘度最大增加到5Nm/s，更優(yōu)選高達(dá)1Nm/s，和最優(yōu)選高達(dá)0.2Nm/s，使制劑易于涂布，并可使藥物保留在施用區(qū)域，-和/或至少一種抗氧劑，其量可使制劑氧化指數(shù)的增加低于100％每6月，更優(yōu)選低于100％每12月和最優(yōu)選低于50％每12月，-和/或至少一種殺微生物劑，其量可使每克制劑加入百萬需氧菌4天后的細(xì)菌計(jì)數(shù)小于100，對(duì)于腸桿菌其細(xì)菌計(jì)數(shù)小于10，對(duì)于銅綠假單胞菌或金黃色葡萄球菌其細(xì)菌計(jì)數(shù)小于1。
優(yōu)選所述至少一種殺微生物劑的加入量可使每克制劑加入百萬需氧菌3天、更優(yōu)選1天后的細(xì)菌計(jì)數(shù)小于100，對(duì)于腸桿菌其細(xì)菌計(jì)數(shù)小于10，對(duì)于銅綠假單胞菌或金黃色葡萄球菌其細(xì)菌計(jì)數(shù)小于1。
優(yōu)選所述增稠劑選自可藥用親水性聚合物，例如部分醚化的纖維素衍生物，如羧甲基-，羥乙基-，羥丙基-，羥丙基甲基-甲基纖維素；完全合成的親水性聚合物，例如聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚(羥乙基)-、聚(羥丙基)-、聚(羥丙基甲基)甲基丙烯酸酯，聚丙烯腈，甲代烯丙基-磺酸酯，聚乙烯，聚氧乙烯，聚乙二醇，聚乙二醇-交酯，聚乙二醇-二丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚(丙基甲基丙烯酰胺)，聚(富馬酸丙二醇酯-共聚-乙二醇)，泊咯沙姆，聚門冬酰胺，(肼交聯(lián)的)透明質(zhì)酸，硅酮；包括藻酸鹽、角叉菜膠、瓜爾膠、明膠、西黃蓍膠、(酰胺化)果膠、黃原膠、殼聚糖膠原、瓊脂糖的天然膠；其混合物和更多的衍生物或共聚合物，和/或其它可藥用或者至少生物學(xué)可接受的聚合物。
所述聚合物的濃度優(yōu)選為0.01％-10％重量，更優(yōu)選為0.1％-5％重量，還更優(yōu)選為0.25％-3.5％重量，和最優(yōu)選為0.5％-2％重量。
優(yōu)選本發(fā)明中的所述抗氧劑選自合成的酚類抗氧劑，例如叔丁對(duì)甲氧酚(BHA)，丁羥甲苯(BHT)和雙-叔丁基酚(LY178002，LY256548，HWA-131，BF-389，CI-986，PD-127443，E-5119，BI-L-239XX等)，叔丁基對(duì)苯二酚(TBHQ)，沒食子酸丙酯(PG)，1-O-己基-2，3，5-三甲基對(duì)苯二酚(HTHQ)；芳胺(例如二苯胺，對(duì)-烷基硫代-鄰-茴香胺，乙二胺衍生物，咔唑，四氫茚并吲哚)；苯酚和酚酸(例如愈創(chuàng)木酚，對(duì)苯二酚，香蘭素，沒食子酸及其酯，原兒茶酸，金雞納酸，丁香酸，鞣花酸，水楊酸，去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)，丁香酚)；生育酚(包括生育酚(α、β、γ、δ)及其衍生物，例如?；?如-醋酸酯、-月桂酸酯、-豆蔻酸酯、-棕櫚酸酯、-油酸酯、-亞油酸酯等，或任何其它適宜的生育酚-硫辛酸酯)，生育酚-POE-丁二酸酯；trolox和相應(yīng)的酰胺-和硫代羧酰胺類似物；抗壞血酸及其鹽，異抗壞血酸，(2或3或6)-鄰-烷基抗壞血酸，抗壞血酸酯(例如6-鄰-月桂酰，肉豆蔻酰，棕櫚酰-，油酰，或亞油酰-L-抗壞血酸等)；非甾體抗炎藥(NSAIDs)，例如消炎痛，雙氯芬酸，甲芬那酸，氟芬那酸，保泰松，羥基保泰松乙酰水楊酸，萘普生，二氟苯水楊酸，布洛芬，酮洛芬，吡羅昔康，青霉胺，二硫青霉胺，伯氨喹，阿的平，氯喹，羥氯喹，硫唑嘌呤，苯巴比妥，乙酰氨基苯)；對(duì)氨基水楊酸及其衍生物；氨甲蝶呤，普羅布考，抗心律失常藥(例如胺碘酮，安搏律定，阿索卡諾)，氨溴索，他莫昔芬，b-羥基他莫昔芬；鈣拮抗劑(例如硝苯地平，尼索地平，尼莫地平，尼卡地平，尼伐地平)，β-受體阻滯劑(例如阿替洛爾，普萘洛爾，奈必洛爾)；亞硫酸氫鈉，偏-亞硫酸氫鈉，硫脲；螫合劑，例如EDTA，GDTA，甲磺酸去鐵胺；內(nèi)源性防御系統(tǒng)，例如轉(zhuǎn)鐵蛋白，乳鐵蛋白，鐵蛋白，cearuloplasmin，觸珠蛋白，血凝乳酶，白蛋白，葡萄糖，泛醇-10；酶促抗氧劑，例如超氧化歧化酶和具有類似活性的金屬配位化合物，包括過氧化氫酶，谷胱甘肽過氧化物酶，和較小的絡(luò)合分子，例如β-胡蘿卜素，膽紅素，尿酸；類黃酮(例如黃酮，黃酮醇，二氫黃酮，黃烷醛，卡茄酮，花色素苷)，N-乙酰半胱氨酸，巰乙磺酸鈉，谷胱甘肽，硫組氨酸衍生物，三唑；丹寧酸，肉桂酸，羥基桂皮酸及其酯(例如香豆酸及其酯，咖啡酸及其酯，阿魏酸，(異-)綠原酸，芥子酸)；香料提取物(例如從丁香、肉桂、洋蘇草、迷迭香、肉豆蔻衣、牛至、多香果、肉豆蔻)；鼠尾草酸，鼠尾草酚，carsolic酸；迷迭香酸，迷迭香二酚，龍膽酸，阿魏酸；燕麥粉提取物，例如燕麥蒽胺1和2；硫醚，二硫醚，亞砜，二硫化四烷基秋蘭姆；植酸，類固醇衍生物(例如U74006F)；色氨酸代謝物(例如3-羥基犬尿素，3-羥基氨基苯甲酸)，和有機(jī)硫?qū)僭鼗铮蛘邽檠趸种泼浮?br> 優(yōu)選BHA或BHT的濃度為0.001和2％重量、更優(yōu)選為0.0025-0.2％重量和最優(yōu)選為0.005-0.02％重量，TBHQ和PG的濃度為0.001-2％重量、更優(yōu)選為0.005-0.2％重量和最優(yōu)選為0.01-0.02％重量，生育酚的含量為0.005-5％重量、更優(yōu)選為0.01-0.5％重量和最優(yōu)選為0.05-0.075％重量，抗壞血酸酯的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-0.5％重量和最優(yōu)選為0.01-0.15％重量，抗壞血酸的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-0.5％重量和最優(yōu)選為0.01-0.1％重量，亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鈉的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-0.5％重量和最優(yōu)選為0.01-0.15％重量，硫脲的濃度為0.0001-2％重量、更優(yōu)選為0.0005-0.2％重量和最優(yōu)選為0.001-0.01％重量、最典型地為0.005％重量，半胱氨酸的濃度為0.01-5％重量、更優(yōu)選為0.05-2％重量和最優(yōu)選為0.1-1.0％重量、最典型地為0.5％重量，單硫代甘油的濃度為0.01-5％重量、更優(yōu)選為0.05-2％重量和最優(yōu)選為0.1-1.0％重量、最典型地為0.5％重量，NDGA的濃度為0.0005-2％重量、更優(yōu)選為0.001-0.2％重量和最優(yōu)選為0.005-0.02％重量、最典型地為0.01％重量，谷胱甘肽的濃度為0.005-5％重量、更優(yōu)選為0.01-0.5％重量和最優(yōu)選為0.05-0.2％重量、最典型地為0.1％重量，EDTA的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-0.5％重量和最優(yōu)選為0.01-0.2％重量、最典型地為0.05-0.975％重量，檸檬酸的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-3％重量和最優(yōu)選為0.01-0.2％重量、最典型地為0.3-2％重量。
優(yōu)選于所述殺微生物劑選自短鏈醇例如乙基和異丙基醇，三氯叔丁醇，苯甲醇，氯苯甲醇，二氯苯甲醇；六氯酚；酚化合物，例如甲酚，4-氯-間-甲酚，對(duì)-氯-間-二甲苯酚，雙氯酚，六氯酚，聚維酮碘；尼伯金酯類，尤其是烷基-尼伯金酯類，例如甲基-、乙基-、丙基-、或丁基-尼伯金酯類，芐基-尼伯金酯類；酸，例如山梨酸，苯甲酸及其鹽；季銨鹽化合物例如芐基二甲基銨鹽如烷基苯基二甲基銨鹽，尤其是氯化物或溴化物，十六烷基三甲銨鹽例如溴化物；酚烴銨鹽，例如溴酚十二銨，西吡氯銨或或其它此類鹽；含汞化合物，例如乙酸-、硼酸-或硝酸苯汞，硫柳汞；氯己定或及其葡萄糖酸鹽；具有抗菌活性的生物來源化合物，或者它們的混合物。
優(yōu)選短鏈醇乙基-、丙基-、丁基-或苯甲醇的體積濃度高達(dá)10％重量、更優(yōu)選高達(dá)5％重量和最優(yōu)選為0.5-3％重量；三氯叔丁醇的體積濃度為0.3-0.6％重量；尼伯金酯類，尤其是甲基尼伯金酯類的體積濃度為0.05-0.2％重量，和丙基尼伯金酯類的體積濃度為0.002-0.02％重量；山梨酸的體積濃度為0.05-0.2％重量，和苯甲酸的體積濃度為0.1-0.5％重量；苯酚、三氯苯氧氯酚的體積濃度為0.1-0.3％重量，和氯己定的體積濃度為0.01-0.05％重量。
可聚集物質(zhì)中的較低溶解度物質(zhì)優(yōu)選為類脂或類脂樣物質(zhì)，尤其是極性類脂，混懸液中具有較高溶解度且可降低液滴的平均彈性能的物質(zhì)是表面活性劑或者具有表面活性樣性能的和/或具有與所述表面活性或者表面活性樣物質(zhì)相似溶解度的類脂或類脂樣物質(zhì)。
所述類脂或類脂樣物質(zhì)來優(yōu)選源于生物來源的或相應(yīng)合成類脂或其任何修飾物的類脂或脂質(zhì)，優(yōu)選所述類脂屬于具有以下通式的純磷脂類 其中R1和R2是脂族鏈，典型地為C10-20-?；?，或-烷基或部分未飽和脂肪酸殘基，具體地說是油酰-，棕櫚油酰-，反油酰-，亞油酰-，亞麻酰-，亞麻油酰-，花生酰-，牛痘酰-，月桂酰-，肉豆蔻酰-，棕櫚酰-，或硬脂酰鏈；和其中R3為氫，2-三甲氨-1-乙基，2-氨基-1-乙基，C1-4-烷基，用羧基取代的C1-5-烷基，用羥基取代的C2-5-烷基，用羧基和羥基取代的C2-5-烷基，或用羧基和氨基取代的C2-5-烷基，肌醇，鞘氨醇，或此類物質(zhì)的鹽，所述類脂還包括甘油酯，類異戊二烯類脂，甾族化合物，孟德立胺或甾醇，含硫或糖類的類脂，或任何其它可形成雙層的類脂，特別是半質(zhì)子化的流動(dòng)性脂肪酸，所述磷脂選自卵磷脂，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酸，磷脂酰絲氨酸，鞘磷脂或其它神經(jīng)磷脂，糖鞘脂(包括腦苷脂、神經(jīng)酰胺多糖苷、硫脂、鞘縮醛磷脂)，神經(jīng)節(jié)苷脂和其它糖脂或合成類脂，特別是具有相應(yīng)的鞘氨醇衍生物，或任何其它糖脂，其中所含的兩條相同或不同的鏈通過酯基與主鏈連接(如二酰基和二烯?；衔?或者通過醚鍵與主鏈連接如二烷基-類脂。
表面活性劑或或類表面活性劑物質(zhì)優(yōu)選為非離子-、兩性離子-、陰離子-或陽離子型表面活性劑，特別是脂肪-酸或醇，烷基-三/二/甲基-銨鹽，烷基硫酸鹽，膽酸的單價(jià)鹽，去氧膽酸鹽，甘氨膽酸鹽，甘氨脫氧膽酸鹽，?；敲撗跄懰猁}，?；悄懰猁}等，酰-或烷酰-二甲基氨基氧化物，尤其是月桂基-二甲基-氨基氧化物，烷基-或烷酰-N-甲葡糖胺，N-烷基-N，N-二甲基甘氨酸，3-(?；卒@)-鏈烷磺酸鹽，N-酰-磺基甜菜堿，聚乙烯-乙二醇-辛基苯基醚，特別是壬乙烯-乙二醇-辛基苯基醚，聚乙烯-酰醚特別是壬乙烯-月桂酰醚，聚乙烯-乙二醇-異酰醚特別是辛乙烯-乙二醇-異十三烷基酰醚，聚乙烯-酰醚特別是辛乙烯月桂酰醚，聚乙烯-乙二醇-脫水山梨醇-酰酯，例如聚氧乙烯-20-單月桂酸酯(Tween 20)或聚氧乙烯-20-脫水山梨醇-單油酸酯(Tween 80)，聚羥乙烯-酰醚特別是聚羥乙烯-月桂酰、-肉豆蔻酰、-棕櫚硬脂酰、或-油酰醚，如聚羥乙烯-4或6或8或10或12等-月桂酰醚(如Brij類)，或?yàn)橄鄳?yīng)的酯，例如聚羥乙烯-8-硬脂酸酯(Myrj 45)，-月桂酸酯或-油酸酯類，或聚氧乙烯蓖麻油40，脫水山梨醇單烷基酯(例如Arlacel或Span)，特別是脫水山梨醇-單月桂酸酯，酰-或烷酰-N-甲基葡萄糖胺，特別是癸酰-或十二烷酰-N-甲基葡萄糖胺，烷基-硫酸酯(鹽)，例如月桂基-或油酰-硫酸酯，去氧膽酸鈉，甘氨脫氧膽酸鈉，油酸鈉，?；撬徕c，脂肪酸鹽，例如反油酸鈉，亞油酸鈉，月桂酸鈉，溶血磷脂，例如正-亞十八基(＝油酰)-甘油磷脂酸，-磷酰甘油，或-磷?；z氨酸，正-酰基-，例如月桂?；蛴王?甘油-磷脂酸，-磷酰glycorol，或-磷酰絲氨酸，正-十四烷基-甘油-磷脂酸，磷?；视?，或-磷酰絲氨酸，相應(yīng)的棕櫚油酰-，反油酰-，異油酰-溶血磷脂或相應(yīng)的短鏈磷脂，或者具有表面活性的多肽。
滲透劑的平均直徑優(yōu)選為30-500nm，更優(yōu)選為40-250nm，還更優(yōu)選為50-200nm和特別優(yōu)選為60-150nm。
制劑中液滴的總干重優(yōu)選占制劑總重的0.01-40％重量，更優(yōu)選為0.1-30％重量，和最優(yōu)選為0.5-20％重量。
優(yōu)選通過對(duì)制劑中液滴的總干重加以選擇，使制劑的粘度增加到最高為200mPas，更優(yōu)選高達(dá)40mPas，和最優(yōu)選高達(dá)8mPas。
優(yōu)選將所需要的至少一種邊界活性物質(zhì)或表面活性劑和/或至少一種兩親物質(zhì)，和/或至少一種親水性液體與試劑混合，形成溶液，然后優(yōu)選采用機(jī)械能方式例如搖動(dòng)、攪拌、振動(dòng)、均化、超聲、剪切、凍融合并所得(部分)混合物或溶液，或采用常規(guī)驅(qū)動(dòng)壓力過濾，制得合并和/或摻有試劑的滲透劑制劑。
優(yōu)選將所述兩親物質(zhì)溶于揮發(fā)性溶劑例如醇尤其是乙醇中，或者其它可藥用有機(jī)溶劑中，例如乙醇、1-和2-丙醇、苯甲醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量為200-400道爾頓)或甘油，其它可藥用有機(jī)溶劑例如過冷氣體尤其是超臨界CO2，在形成最終制劑前可通過蒸發(fā)或稀釋除去溶劑。
優(yōu)選通過向液相中加入所需物質(zhì)，采用反相蒸發(fā)、注入或透析形成所述滲透劑制劑，如果需要可采用機(jī)械應(yīng)力如搖動(dòng)、攪拌尤其是高速攪拌、振動(dòng)、均化、超濾、剪切和凍融，或者采用常規(guī)的尤其是較低(1MPa)或中等(高達(dá)10MPa)驅(qū)動(dòng)壓力過濾。
如果所述滲透劑制劑經(jīng)過濾制得，優(yōu)選過濾物質(zhì)的孔徑為0.01-0.8μm，更優(yōu)選為0.02-0.3μm，和最優(yōu)選為0.05-0.15μm，其中可先后或并行使用幾個(gè)濾器。
所述試劑與滲透劑至少部分地結(jié)合是通過-在形成所述滲透劑以后，例如是在將含有藥物的可藥用液體的溶液，如乙醇、1-和2-丙醇、苯甲醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量為200-400道爾頓)或甘油注入混懸介質(zhì)中以后，-如果需要，可采用藥物共溶劑和至少某些滲透劑組分，在形成滲透劑制劑的同時(shí)實(shí)現(xiàn)合并。
結(jié)合有試劑的所述滲透劑優(yōu)選是在施用制劑前直接制備的，如果方便，可由適宜的濃縮或凍干物制得。
通過噴霧、擦涂、滾涂、海綿擦法將制劑施用于作用面上，尤其可采用計(jì)量噴霧器、涂布器、棉卷、海綿或非閉合型貼劑。
屏障優(yōu)選為皮膚或至少部分角質(zhì)化的內(nèi)皮和/或鼻或任何其它粘膜。
所述滲透劑在所述皮膚和/或至少部分角質(zhì)化內(nèi)皮上的施用面積劑量?jī)?yōu)選為0.1-40mg cm-2，更優(yōu)選為0.25-30mg cm-2和還更優(yōu)選為0.5-15mg cm-2。
所述滲透劑在所述鼻或任何其它粘膜上的施用面積劑量?jī)?yōu)選為0.05-20mg cm-2，更優(yōu)選為0.1-15mg cm-2和還更優(yōu)選為0.5-10mg cm-2。
所述滲透劑在植物體、葉或針葉上的施用面積劑量?jī)?yōu)選為0.0001-0.1mgcm-2，更優(yōu)選為0.0005-0.05mg cm-2和還更優(yōu)選為0.001-0.01mg cm-2。
所述方法優(yōu)選用于給人或其它哺乳動(dòng)物接種而產(chǎn)生免疫反應(yīng)。
所述方法優(yōu)選用于給人或其它哺乳動(dòng)物接種而產(chǎn)生治療作用。
本發(fā)明上述方法優(yōu)選用于治療炎癥性疾病，皮膚病、腎或肝衰竭，腎上腺機(jī)能不全，吸入性并發(fā)癥，白塞綜合征，咬傷和螫傷，血液疾病例如冷-血凝集素疾病，溶血性貧血，嗜曙紅細(xì)胞過多，再生不良性貧血，巨球蛋白血癥，血小板減少性(trombocytopenic)紫癜，此外還可用于處理骨病癥，腦水腫，寇甘氏綜合征，類固醇21-羥化酶缺乏癥，結(jié)締組織病癥例如苔蘚病，紅斑狼瘡，風(fēng)濕性多肌痛，多肌炎和皮肌炎，癲癇癥，眼病例如白內(nèi)障，格雷夫斯眼病，血管瘤，皰疹感染，神經(jīng)病，視網(wǎng)膜脈管炎，鞏膜炎，還可用于某些胃腸疾病例如炎性腸病，反胃和食道損傷，用于高鈣血，感染例如眼部(單核細(xì)胞增多癥感染)，用于粘膜皮膚淋巴結(jié)綜合征，重癥肌無力，各種疼痛綜合征例如皰疹感染后神經(jīng)痛，用于多神經(jīng)病，胰腺炎，用于呼吸系統(tǒng)病癥例如哮喘，還可用于處理風(fēng)濕病樣和骨關(guān)節(jié)炎，鼻炎，肉狀瘤病，皮膚病例如脫發(fā)，濕疹，多形紅斑，苔蘚病，天皰瘡和類天皰瘡，牛皮癬，壞疽性膿皮病，蕁麻疹，及甲狀腺和血管疾病。
附加的權(quán)利要求對(duì)本發(fā)明的范疇無任何限制，借助下面的實(shí)施例和用以說明本發(fā)明非限定性實(shí)施方案的圖表，將對(duì)本發(fā)明加以詳述。
實(shí)驗(yàn)裝置和試樣制備試驗(yàn)制劑本試驗(yàn)中所用的高度適應(yīng)性聚集體液滴為(寡)雙層結(jié)構(gòu)的囊泡。典型地，待試制劑含有生物相容的(磷)脂質(zhì)，例如磷脂酰膽堿，和(生物)表面活性劑，例如膽酸鈉或聚山梨酯(Tween 80)。對(duì)磷脂/去垢劑的比率加以調(diào)節(jié)使聚集體達(dá)到可能的最大變形性。
按本申請(qǐng)?jiān)谙壬暾?qǐng)所述的方法制備。簡(jiǎn)言之，將含氘標(biāo)記的SPC(Amersham，XXX)的磷脂酰膽堿(SPC；Natterman Phospholipids，科隆，德國)的氯仿溶液與膽酸鈉(Merck，Darmstadt，德國)混合，得到比率為3.75/1(mol/mol)的磷脂/去垢劑。將所述混合物分散于磷酸緩沖液(pH 7.2)中得到總類脂量為10％重量的混懸劑。
將混懸液中的囊泡凍融3次。然后，將制劑加壓通過數(shù)個(gè)微孔濾器(先過200nm；然后過100nm，和最終過50nm或80nm膜；Poretics，CA)。用動(dòng)態(tài)光散射方法分測(cè)得囊泡的平均孔徑以確認(rèn)囊泡制備的重現(xiàn)性，其平均粒徑為80-150nm.
試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)采用8-12周齡的NMRI種小鼠。4-6組小組置于懸吊籠內(nèi)且飼以標(biāo)準(zhǔn)食物和水。在給予待試制劑以前，小心地將每動(dòng)物背部施用面剃光。在全身麻醉下(每只鼠給予0.3mL含有0.0071％甲苯噻嗪(Rompum)(Bayer，Leverkusen，德國)和1 4.3mg/mL Ketavet(Parke-davis，Rochester，紐約)的等滲NaCl溶液)，給予待試制劑。皮膚給藥采用高精密度吸量管并處于非閉合。最后將每只動(dòng)物轉(zhuǎn)移至獨(dú)立的籠中觀察1天。每個(gè)試驗(yàn)組采用給藥至少24小時(shí)的4只動(dòng)物。
試驗(yàn)測(cè)量至少在試驗(yàn)終止后，經(jīng)尾靜脈采集血樣。在一組試驗(yàn)中，初期采血間隔為2小時(shí)。器官樣品包括肝、脾、腎和皮膚。后者可取10條表皮供檢測(cè)(用Tesa薄膜)。
采用以下標(biāo)準(zhǔn)方法處理器官樣品在3H-測(cè)量中，采用每種器官的一小部分和100μL屠體溶解物，測(cè)量所需的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。按標(biāo)準(zhǔn)方法分析。
溶解試驗(yàn)動(dòng)物的屠體并加入50mL高氯酸，用于總標(biāo)記回收率的測(cè)定。
測(cè)定回收率(％施用活性)，并計(jì)算回收劑量(％每器官施用活性)和總給藥量[μg類脂/g器官]。
實(shí)施例1-5短期給藥高度適應(yīng)性液滴(超變形性囊泡；傳遞體)87.4mg大豆卵磷脂(SPC)12.6mg膽酸鈉(NaChol)具有特定活性的痕量3H-DPPC750μCi/500μL0.9mL磷酸鹽緩沖液，pH 7.3試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間8小時(shí)。
施用面積上背部1cm2；單位面積的施用量見下表。
試驗(yàn)結(jié)果見

圖1-6。
實(shí)施例6-8長(zhǎng)期給藥高度適應(yīng)性液滴(超變形性囊泡；傳遞體)87.4mg大豆卵磷脂(SPC)12.6mg膽酸鈉(NaChol)0.9mL磷酸鹽緩沖液，pH 7.3具有特定活性的痕量3H-DPPC250μCi/mL試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間24小時(shí)。
施用面積1cm2；單位面積的施用量見下表。
為了研究長(zhǎng)期給藥中改變單位面積給藥劑量的影響，可在試驗(yàn)小鼠的上背部施用更大體積混懸液。
前述試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析和處理結(jié)果見圖1-7。
圖1為皮膚不同層中的相對(duì)活性(滲透劑量)回收率對(duì)施用活性(劑量)作圖。
圖2血液中載體放射性(3H-DPPC)對(duì)時(shí)間和上表皮的滲透劑施用量作圖，以施用劑量百分?jǐn)?shù)表示。如圖所示，在約4小時(shí)的時(shí)滯后，才在血液中監(jiān)測(cè)到非侵入性給予的類脂的相對(duì)含量，但是其相對(duì)含量對(duì)所用劑量幾乎沒有依賴性。
圖3顯示提高皮膚上超變形性載體的施用量后，在兩個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)時(shí)載體放射性在不同器官的相對(duì)蓄積量。如圖所示，載體放射性的相對(duì)量在兩個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)時(shí)均隨施用劑量而下降，血液、活皮膚和肝中的磷脂量在第8小時(shí)同時(shí)增加，而在第24小時(shí)幾乎保持不變。
圖4為滲透劑在皮膚不同層中的最終(absolute)分布曲線(任意單位)對(duì)施用活性(劑量)作圖。在角質(zhì)層中，面積劑量為0.5-1.5mg cm-2的范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)有較低的劑量依賴性，但是更多量的滲透劑則有效地沉積在屏障中。給予混懸液8小時(shí)和24小時(shí)后均是如此。在整個(gè)研究的劑量范圍內(nèi)，活皮膚中滲透劑材料的蓄積則屬于劑量依賴模型。
圖5顯示提高皮膚上超變形性滲透劑的每單位面積施用量后，滲透劑在不同組織(皮膚、血液、肝)中的總回收量。然而，在第8小時(shí)，觀察到高于1.5mg cm-2的劑量有表觀飽和趨勢(shì)，在第24小時(shí)的劑量依賴是線性的。
圖6為血液中滲透劑放射性的時(shí)間依賴性對(duì)上表皮給予混懸液體積(類脂量)作圖。如圖所示，暫時(shí)(temporal)透入特性實(shí)際上對(duì)施用劑量無依賴性4-6小時(shí)的時(shí)滯后，可觀察到幾乎穩(wěn)態(tài)。
圖7為上表皮施用8小時(shí)和24小時(shí)后，測(cè)得的血液中滲透劑放射性對(duì)施用劑量作圖。線性外推法表明屏障在滲透劑轉(zhuǎn)運(yùn)劑量約0.75mg cm-2時(shí)開始自適應(yīng)變形。
非閉合型單室和多室貼劑圖8為5種微孔聚乙烯膜、四種聚氨酯膜和一種徑跡蝕刻的聚碳酸酯膜的平均濕氣透過率(MVTR)。
所用縮略語第一節(jié)術(shù)語(akronym)DSM DSM Solutech，Heerlen，荷蘭3M3M Medica，Borken，德國ARCareAdhesive Reseach，Limerick，愛爾蘭SMSmith和NephewInfiltec Infiltec，Speyer，德國第二節(jié)術(shù)語PE微孔聚乙烯PU聚氨酯PCTE 徑跡蝕刻的聚碳酸酯第三節(jié)術(shù)語指商品編號(hào)。
圖9為“開關(guān)效應(yīng)”原理示圖，這種效應(yīng)可在本發(fā)明疏水性網(wǎng)孔膜中觀察到。圖中所示為篩材料中兩股細(xì)絲的剖視圖。在部分1中，所述細(xì)絲被Transfersomes-制劑或磷脂混懸液覆蓋，在貯存過程中不與皮膚接觸。在和皮膚接觸時(shí)可與皮膚表面形成橋連(部分2)，這最終使皮膚完全濕潤(rùn)并通過“篩”(部分3)釋放Transfersomes。
圖10為用于C型傳遞體Transfersomes的三種微孔聚乙烯膜即Solupor-E11D、Solupor-8P07A和Solupor-10P05A(DSM Solutech，Heerlen，荷蘭)的滲透力。它們?cè)谳^低壓力下具有較高的滲透力，這使傳遞體在與皮膚時(shí)使之濕潤(rùn)。另外，如圖所示，壓力為0時(shí)，Transfersomes不能透過膜。
圖11為本發(fā)明具有外部隔室的多室貼劑示意圖，其中一對(duì)注射器充當(dāng)儲(chǔ)藏隔室，通過混合管或具有T型接頭的連通管與貼劑連接。
圖12為本發(fā)明多室貼劑示意圖，其中隔室垂直堆積。
圖13為本發(fā)明多室貼劑示意圖，其中并排排列的隔室間垂直插有隔膜(septum)。
圖14為本發(fā)明多室貼劑示意圖，其中并排排列的隔室間插有隔層(lamination)。
下面給出了一個(gè)適于施用Transfersomes制劑(體積＝0.6mL)的示例貼劑。所述經(jīng)皮貼劑可用作本發(fā)明單室貼劑，也適用于本發(fā)明帶有外部隔室的多室貼劑。
下面給出了另一個(gè)適于施用Transfersomes制劑的示例貼劑。所述貼劑沒有內(nèi)襯膜，可直接施用于皮膚。用外部注射器與混合室連接，可填充(由背襯和皮膚形成的)混合室。
權(quán)利要求
1.一種用于控制滲透劑透過適應(yīng)性多孔半透屏障的流量的方法，所述方法包括以下步驟-將滲透劑混懸或分散于被一層或多層膜樣包衣包圍的極性液滴中制得制劑，所述包衣包括至少兩種易于聚集的兩親物質(zhì)，條件是-所述至少兩種物質(zhì)在極性液體中的溶解度系數(shù)至少相差10倍，-和/或以均勻聚集體(較高溶解度的物質(zhì))形式或者以非均勻聚集體(兩種物質(zhì)的組合)形式存在的所述物質(zhì)的平均直徑優(yōu)選小于僅含有較低溶解度物質(zhì)的均勻聚集體的直徑，-和/或具有較高溶解度的物質(zhì)可增溶液滴，且該物質(zhì)的含量高達(dá)增溶濃度的99％摩爾，或者相應(yīng)地高達(dá)在未增溶液滴中飽和濃度的99％摩爾，以兩者較高為準(zhǔn)；-和/或與紅細(xì)胞或具有流動(dòng)性脂族鏈的磷脂雙分子層的平均彈性能相比，具有較高溶解度的物質(zhì)可使膜樣包衣的平均彈性能降低至少5倍，更優(yōu)選至少低10倍和最優(yōu)選低10倍以上，-所述滲透劑可將試劑轉(zhuǎn)運(yùn)通過所述屏障的細(xì)孔，或者在滲透劑進(jìn)入細(xì)孔后，使試劑透過所述屏障的細(xì)孔，-對(duì)施用于所述屏障預(yù)定區(qū)域的滲透劑加以選擇，以控制滲透劑透過所述屏障的流量，和-將選定量的含有所述滲透劑的制劑施用于多孔屏障的所述區(qū)域。
2.如權(quán)利要求1的方法，其特征在于增大滲透劑的單位面積施用劑量以提高透過所述屏障的流量。
3.如權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于制劑的pH值為3-10，更優(yōu)選為4-9，和最優(yōu)選為5-8。
4.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其特征在于制劑包括-至少一種增稠劑，其量可將制劑的粘度最大增加到5Nm/s，更優(yōu)選高達(dá)1Nm/s，和最優(yōu)選高達(dá)0.2Nm/s，使制劑易于涂布，并可使藥物保留在施用區(qū)域，-和/或至少一種抗氧劑，其量可使制劑氧化指數(shù)的增加低于100％每6月，更優(yōu)選低于100％每12月和最優(yōu)選低于50％每12月，-和/或至少一種殺微生物劑，其量可使每克制劑加入百萬需氧菌4天后的細(xì)菌計(jì)數(shù)小于100，對(duì)于腸桿菌其細(xì)菌計(jì)數(shù)小于10，對(duì)于銅綠假單胞菌或金黃色葡萄球菌其細(xì)菌計(jì)數(shù)小于1。
5.如權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述至少一種殺微生物劑的加入量可使每克制劑加入百萬需氧菌3天、更優(yōu)選1天后的細(xì)菌計(jì)數(shù)小于100，對(duì)于腸桿菌其細(xì)菌計(jì)數(shù)小于10，對(duì)于銅綠假單胞菌或金黃色葡萄球菌其細(xì)菌計(jì)數(shù)小于1。
6.如權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述增稠劑選自可藥用親水性聚合物，包括部分醚化的纖維素衍生物，包括羧甲基-，羥乙基-，羥丙基-，羥丙基甲基-或甲基纖維素；完全合成的親水性聚合物，包括聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚(羥乙基)-、聚(羥丙基)-、聚(羥丙基甲基)甲基丙烯酸酯，聚丙烯腈，甲代烯丙基-磺酸酯，聚乙烯，聚氧乙烯，聚乙二醇，聚乙二醇-交酯，聚乙二醇-二丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚(丙基甲基丙烯酰胺)，聚(富馬酸丙二醇酯-共聚-乙二醇)，泊咯沙姆，聚門冬酰胺，(肼交聯(lián)的)透明質(zhì)酸，硅酮；包括藻酸鹽、角叉菜膠、瓜爾膠、明膠、西黃蓍膠、(酰胺化)果膠、黃原膠、殼聚糖膠原、瓊脂糖的天然膠；其混合物和更多的衍生物或或共聚合物，和/或其它可藥用或者至少生物學(xué)可接受的聚合物。
7.如權(quán)利要求6的方法，其特征在于所述聚合物的濃度為0.01％-10％重量，更優(yōu)選為0.1％-5％重量，還更優(yōu)選為0.25％-3.5％重量，和最優(yōu)選為0.5％-2％重量。
8.如權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述抗氧劑選自合成的酚類抗氧劑，包括叔丁對(duì)甲氧酚(BHA)，丁羥甲苯(BHT)和雙-叔丁基酚(LY178002，LY256548，HWA-131，BF-389，CI-986，PD-127443，E-5119，BI-L-239XX等)，叔丁基對(duì)苯二酚(TBHQ)，沒食子酸丙酯(PG)，1-O-己基-2，3，5-三甲基對(duì)苯二酚(HTHQ)；芳胺(例如二苯胺，對(duì)-烷基硫代-鄰-茴香胺，乙二胺衍生物，咔唑，四氫茚并吲哚)；苯酚和酚酸(例如愈創(chuàng)木酚，對(duì)苯二酚，香蘭素，沒食子酸及其酯，原兒茶酸，金雞納酸，丁香酸，鞣花酸，水楊酸，去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)，丁香酚)；生育酚(包括生育酚(α、β、γ、δ)及其衍生物，例如?；?如-醋酸酯、-月桂酸酯、-豆蔻酸酯、-棕櫚酸酯、-油酸酯、-亞油酸酯等，或任何其它適宜的生育酚-硫辛酸酯)，生育酚-POE-丁二酸酯；trolox和相應(yīng)的酰胺-和硫代羧酰胺類似物；抗壞血酸及其鹽，異抗壞血酸，(2或3或6)-鄰-烷基抗壞血酸，抗壞血酸酯(例如6-鄰-月桂酰，肉豆蔻酰，棕櫚酰-，油酰，或亞油酰-L-抗壞血酸等)；非甾體抗炎藥(NSAIDs)，例如消炎痛，雙氯芬酸，甲芬那酸，氟芬那酸，保泰松，羥基保泰松乙酰水楊酸，萘普生，二氟苯水楊酸，布洛芬，酮洛芬，吡羅昔康，青霉胺，二硫青霉胺，伯氨喹，阿的平，氯喹，羥氯喹，硫唑嘌呤，苯巴比妥，乙酰氨基苯)；對(duì)氨基水楊酸及其衍生物；氨甲蝶呤，普羅布考，抗心律失常藥(例如胺碘酮，安搏律定，阿索卡諾)，氨溴索，他莫昔芬，b-羥基他莫昔芬；鈣拮抗劑(例如硝苯地平，尼索地平，尼莫地平，尼卡地平，尼伐地平)，β-受體阻滯劑(例如阿替洛爾，普萘洛爾，奈必洛爾)；亞硫酸氫鈉，偏-亞硫酸氫鈉，硫脲；螫合劑，例如EDTA，GDTA，甲磺酸去鐵胺；內(nèi)源性防御系統(tǒng)，例如轉(zhuǎn)鐵蛋白，乳鐵蛋白，鐵蛋白，cearuloplasmin，觸珠蛋白，血凝乳酶，白蛋白，葡萄糖，泛醇-10；酶促抗氧劑，例如超氧化歧化酶和具有類似活性的金屬配位化合物，包括過氧化氫酶，谷胱甘肽過氧化物酶，和較小的絡(luò)合分子，例如β-胡蘿卜素，膽紅素，尿酸；類黃酮(例如黃酮、黃酮醇、二氫黃酮、黃烷醛、卡茄酮、花色素苷)，N-乙酰半胱氨酸，巰乙磺酸鈉，谷胱甘肽，硫組氨酸衍生物，三唑；丹寧酸，肉桂酸，羥基桂皮酸及其酯(例如香豆酸及其酯、咖啡酸及其酯、阿魏酸、(異-)綠原酸、芥子酸)；香料提取物(例如從丁香、肉桂、洋蘇草、迷迭香、肉豆蔻衣、牛至、多香果、肉豆蔻)；鼠尾草酸，鼠尾草酚，carsolic酸；迷迭香酸，迷迭香二酚，龍膽酸，阿魏酸；燕麥粉提取物，例如燕麥蒽胺1和2；硫醚，二硫醚，亞砜，二硫化四烷基秋蘭姆；植酸，類固醇衍生物(例如U74006F)；色氨酸代謝物(例如3-羥基犬尿氨酸、3-羥基氨基苯甲酸)，和有機(jī)硫?qū)僭鼗?，或者為氧化抑制酶?br> 9.如權(quán)利要求8的方法，其特征在于BHA或BHT的濃度為0.001-2％重量、更優(yōu)選為0.0025-0.2％重量和最優(yōu)選為0.005-0.02％重量，TBHQ和PG的濃度為0.001-2％重量、更優(yōu)選為0.005-0.2％重量和最優(yōu)選為0.01-0.02％重量，生育酚的含量為0.005-5％重量、更優(yōu)選為0.01-0.5％重量和最優(yōu)選為0.05-0.075％重量，抗壞血酸酯的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-0.5％重量和最優(yōu)選為0.01-0.15％重量，抗壞血酸的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-0.5％重量和最優(yōu)選為0.01-0.1％重量，亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鈉的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-0.5％重量和最優(yōu)選為0.01-0.15％重量，硫脲的濃度為0.0001-2％重量、更優(yōu)選為0.0005-0.2％重量和最優(yōu)選為0.001-0.01％重量、最典型地為0.005％重量，半胱氨酸的濃度為0.01-5％重量、更優(yōu)選為0.05-2％重量和最優(yōu)選為0.1-1.0％重量、最典型地為0.5％重量，單硫代甘油的濃度為0.01-5％重量、更優(yōu)選為0.05-2％重量和最優(yōu)選為0.1-1.0％重量、最典型地為0.5％重量，NDGA的濃度為0.0005-2％重量、更優(yōu)選為0.001-0.2％重量和最優(yōu)選為0.005-0.02％重量、最典型地為0.01％重量，谷胱甘肽的濃度為0.005-5％重量、更優(yōu)選為0.01-0.5％重量和最優(yōu)選為0.05-0.2％重量、最典型地為0.1％重量，EDTA的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-0.5％重量和最優(yōu)選為0.01-0.2％重量、最典型地為0.05-0.975％重量，檸檬酸的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-3％重量和最優(yōu)選為0.01-0.2％重量、最典型地為0.3-2％重量。
10.如權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述殺微生物劑選自短鏈醇例如乙基和異丙基醇，三氯叔丁醇，苯甲醇，氯苯甲醇，二氯苯甲醇；六氯酚；酚化合物，例如甲酚，4-氯-間-甲酚，對(duì)-氯-間-二甲苯酚，雙氯酚，六氯酚，聚維酮碘；尼伯金酯類，尤其是烷基-尼伯金酯類，例如甲基-、乙基-、丙基-、或丁基-尼伯金酯類，芐基-尼伯金酯類；酸，例如山梨酸，苯甲酸及其鹽；季銨鹽化合物例如芐基二甲基銨鹽如烷基苯基二甲基銨鹽，尤其是氯化物或溴化物，十六烷基三甲銨鹽例如溴化物；酚烴銨鹽，例如溴酚十二烷銨，西吡氯銨或或其它此類鹽；含汞化合物，例如乙酸-、硼酸-或硝酸苯汞，硫柳汞；氯己定或及其葡萄糖酸鹽；具有抗菌活性的生物來源化合物，或者它們的混合物。
11.如權(quán)利要求10的方法，其特征在于短鏈醇乙基-、丙基-、丁基-或苯甲醇的體積濃度高達(dá)10％重量、更優(yōu)選高達(dá)5％重量和最優(yōu)選為0.5-3％重量；三氯叔丁醇的體積濃度為0.3-0.6％重量；尼伯金酯類，尤其是甲基尼伯金酯類的體積濃度為0.05-0.2％重量，和丙基尼伯金酯類的體積濃度為0.002-0.02％重量；山梨酸的體積濃度為0.05-0.2％重量，和苯甲酸的體積濃度為0.1-0.5％重量；苯酚、三氯苯氧氯酚的體積濃度為0.1-0.3％重量，和氯己定的體積濃度為0.01-0.05％重量。
12.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其特征在于可聚集物質(zhì)中的較低溶解度物質(zhì)為類脂或類脂樣物質(zhì)，尤其是極性類脂，而混懸液中具有較高溶解度且可降低液滴的平均彈性能的物質(zhì)是表面活性劑或者具有表面活性樣性能的和/或具有與所述表面活性或者表面活性物質(zhì)相似溶解度的類脂或類脂樣物質(zhì)。
13.如權(quán)利要求12的方法，其特征在于所述類脂或類脂樣物質(zhì)來源于生物來源的或相應(yīng)合成類脂或其任何修飾物的類脂或脂質(zhì)，優(yōu)選所述類脂屬于具有以下通式的純磷脂類 其中R1和R2是脂族鏈，典型地為C10-20-酰基，或-烷基或部分未飽和脂肪酸殘基，具體地說是油酰-，棕櫚油酰-，反油酰-，亞油酰-，亞麻酰-，亞麻油酰-，花生酰-，牛痘酰-，月桂酰-，肉豆蔻酰-，棕櫚酰-，或硬脂酰鏈；和其中R3為氫，2-三甲氨-1-乙基，2-氨基-1-乙基，C1-4-烷基，用羧基取代的C1-4-烷基，用羥基取代的C2-5-烷基，用羧基和羥基取代的C2-5-烷基，或用羧基和氨基取代的C2-5-烷基，肌醇，鞘氨醇，或此類物質(zhì)的鹽，所述類脂還包括甘油酯，類異戊二烯類脂，甾族化合物，孟德立胺或甾醇，含硫或糖類的類脂，或任何其它可形成雙層的類脂，特別是半質(zhì)子化的流動(dòng)性脂肪酸，所述磷脂選自卵磷脂，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酸，磷脂酰絲氨酸，鞘磷脂或其它神經(jīng)磷脂，糖鞘脂(包括腦苷脂、神經(jīng)酰胺多糖苷、硫脂、鞘縮醛磷脂)，神經(jīng)節(jié)苷脂和其它糖脂或合成類脂，特別是具有相應(yīng)的鞘氨醇衍生物，或任何其它糖脂，其中所含的兩條相同或不同的鏈通過酯基與主鏈連接(如二酰基和二烯?；衔?或者通過醚鍵與主鏈連接如二烷基-類脂。
14.如權(quán)利要求12的方法，其特征在于表面活性劑或或類表面活性劑物質(zhì)為非離子-、兩性離子-、陰離子-或陽離子型表面活性劑，特別是脂肪-酸或醇，烷基-三/二/甲基-銨鹽，烷基硫酸鹽，膽酸的單價(jià)鹽，去氧膽酸鹽，甘氨膽酸鹽，甘氨脫氧膽酸鹽，?；敲撗跄懰猁}，?；悄懰猁}等，酰-或烷酰-二甲基氨基氧化物，尤其是月桂基-二甲基-氨基氧化物，烷基-或烷酰-N-甲葡糖胺，N-烷基-N，N-二甲基甘氨酸，3-(?；卒@)-鏈烷磺酸鹽，N-酰-磺基甜菜堿，聚乙烯-乙二醇-辛基苯基醚，特別是壬乙烯-乙二醇-辛基苯基醚，聚乙烯-酰醚特別是壬乙烯-月桂酰醚，聚乙烯-乙二醇-異酰醚特別是辛乙烯-乙二醇-并十三烷酰醚，聚乙烯-酰醚特別是辛乙烯月桂酰醚，聚乙烯-乙二醇-脫水山梨醇-酰酯，例如聚氧乙烯-20-單月桂酸酯(Tween 20)或聚氧乙烯-20-脫水山梨醇-單油酸酯(Tween 80)，聚羥乙烯-酰醚特別是聚羥乙烯-月桂酰、-肉豆蔻酰、-棕櫚硬脂酰、或-油酰醚，如聚羥乙烯-4或6或8或10或12等-月桂酰醚(如Brij類)，或?yàn)橄鄳?yīng)的酯，例如聚羥乙烯-8-硬脂酸酯(Myrj 45)，-月桂酸酯或-油酸酯類，或聚氧乙烯蓖麻油40，脫水山梨醇單烷基酯(例如Arlacel或Span)，特別是脫水山梨醇-單月桂酸酯，酰-或烷酰-N-甲基葡萄糖胺，特別是癸酰-或十二烷酰-N-甲基葡萄糖胺，烷基-硫酸酯(鹽)，例如月桂基-或油酰-硫酸酯，去氧膽酸鈉，甘氨脫氧膽酸鈉，油酸鈉，?；撬徕c，脂肪酸鹽，例如反油酸鈉，亞油酸鈉，月桂酸鈉，溶血磷脂，例如正-十八烷亞十八基(＝油酰)-甘油磷脂酸，-磷?；视?，或-磷?；z氨酸，正-酰基-，例如月桂酰或油酰-甘油-磷脂酸，-磷酰glycorol，或-磷?；z氨酸，正-十四烷基-甘油-磷脂酸，磷?；视?，或-磷酰基絲氨酸，相應(yīng)的棕櫚油酰-，反油酰-，異油酰-溶血磷脂或相應(yīng)的短鏈磷脂，或者具有表面活性的多肽。
15.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其特征在于滲透劑的平均直徑為30-500nm，更優(yōu)選為40-250nm，還更優(yōu)選為50-200nm和特別優(yōu)選為60-150nm。
16.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其特征在于制劑中液滴的總干重占制劑總重的0.01-40％重量，更優(yōu)選為0.1-30％重量，和最優(yōu)選為0.5-20％重量。
17.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其特征在于通過對(duì)制劑中液滴的總干重加以選擇，使制劑的粘度增加到最高為200mPas，更優(yōu)選高達(dá)40mPas，和最優(yōu)選高達(dá)8mPas。
18.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其特征在于將所需的至少一種兩親物質(zhì)和/或至少一種邊界活性物質(zhì)或表面活性劑，和/或至少一種親水性液體與試劑如需要分別混合，形成溶液，然后優(yōu)選采用機(jī)械能方式例如搖動(dòng)、攪拌、振動(dòng)、均化、超聲、剪切、凍融合并所得(部分)混合物或溶液，或采用常規(guī)驅(qū)動(dòng)壓力過濾，制得合并和/或摻有試劑的滲透劑制劑。
19.如權(quán)利要求18的方法，其特征在于所述兩親物質(zhì)溶于揮發(fā)性溶劑例如醇尤其是乙醇中，或者其它可藥用有機(jī)溶劑中，例如乙醇、1-和2-丙醇、苯甲醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量為200-400道爾頓)或甘油，其它可藥用有機(jī)溶劑例如過冷氣體尤其是超臨界CO2，在形成最終制劑前可通過蒸發(fā)或稀釋除去溶劑。
20.如權(quán)利要求18或19的方法，其特征在于通過向液相中加入所需物質(zhì)，采用反相蒸發(fā)法、注入法或透析法形成所述滲透劑制劑，如果需要可采用機(jī)械應(yīng)力如搖動(dòng)、攪拌尤其是高速攪拌、振動(dòng)、均化、超濾、剪切和凍融，或者采用常規(guī)的尤其是較低(1MPa)或中等(高達(dá)10MPa)驅(qū)動(dòng)壓力過濾。
21.如權(quán)利要求20的方法，其特征在于所述滲透劑制劑經(jīng)過濾制得，過濾物質(zhì)的孔徑為0.01-0.8μm，更優(yōu)選為0.02-0.3μm，和最優(yōu)選為0.05-0.15μm，其中可先后或并行使用幾個(gè)濾器。
22.如權(quán)利要求18-21之一的方法，其特征在于所述試劑與滲透劑至少部分地結(jié)合是通過-在形成所述滲透劑以后，例如是在將含有藥物的可藥用液體的溶液，如乙醇、1-和2-丙醇、苯甲醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量為年200-400道爾頓)或甘油注入混懸介質(zhì)中以后，-如果需要，可采用藥物共溶劑和至少某些滲透劑組分，在形成滲透劑制劑的同時(shí)實(shí)現(xiàn)合并。
23.如權(quán)利要求18-22之一的方法，其特征在于結(jié)合有試劑的所述滲透劑是在使用制劑前直接制備的，如果方便，可由適宜的濃縮物或凍干物制得。
24.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其特征在于通過噴霧、擦涂、滾涂、海綿擦法將制劑施用于作用面上，尤其可采用計(jì)量噴霧器、涂布器，棉卷、海綿或非閉合型貼劑。
25.如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述屏障是哺乳動(dòng)物身體和/或植物的一部分，優(yōu)選是皮膚和/或至少部分角質(zhì)化的內(nèi)皮和/或鼻或任何其它粘膜。
26.如權(quán)利要求25的方法，其特征在于所述滲透劑在所述皮膚和/或至少部分角質(zhì)化內(nèi)皮上的施用面積劑量為0.1-40mg cm-2，更優(yōu)選為0.25-30mgcm-2和還更優(yōu)選為0.5-15mg cm-2。
27.如權(quán)利要求25的方法，其特征在于所述滲透劑在所述鼻或任何其它粘膜上的施用面積劑量為0.05-20mg cm-2，更優(yōu)選為0.1-15mg cm-2和還更優(yōu)選為0.5-10mg cm-2。
28.如權(quán)利要求25的方法，其特征在于所述滲透劑在所述植物體、葉或針葉上的施用面積劑量為0.0001-0.1mg cm-2，更優(yōu)選為0.0005-0.05mg cm-2和還更優(yōu)選為0.001-0.01mg cm-2。
29.一種含有所述制劑的試劑盒，其中所含制劑量足以施用于如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的所選單位面積中。
30.如權(quán)利要求29的試劑盒，其特征在于所述制劑包含于瓶子或任何其它包裝容器中。
31.如權(quán)利要求29或30的試劑盒，其特征在于含有用于給予制劑的裝置。
32.一種含有如權(quán)利要求1-28之一中所述制劑的貼劑，其中所述制劑的含量可產(chǎn)生如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的單位面積劑量。
33.如權(quán)利要求32的貼劑，包括-非閉合型背襯；-內(nèi)襯，其中背襯和內(nèi)襯構(gòu)成貯庫；和/或骨架層。
34.如權(quán)利要求32或33的貼劑，其特征在于非閉合型背襯的平均透過率(MVTR)大于1000g/m2天，優(yōu)選大于5.000g/m2天和最優(yōu)選大于10.000g/m2天。
35.如權(quán)利要求32或34的貼劑，其特征在于非閉合型背襯的細(xì)孔小于100nm，優(yōu)選小于70nm和最優(yōu)選小于30nm。
36.如權(quán)利要求32-35之一的貼劑，其特征在于非閉合型背襯包括聚氨酯膜，優(yōu)選為徑跡蝕刻的多孔聚酯膜，更優(yōu)選為徑跡蝕刻的多孔聚碳酸酯膜和最優(yōu)選為聚乙烯微孔膜。
37.如權(quán)利要求32-36之一的貼劑，其特征在于內(nèi)襯在貯存過程中可阻止制劑從貼劑中不必要的釋放，并且在與皮膚接觸時(shí)可使皮膚迅速潤(rùn)濕。
38.如權(quán)利要求32-37之一的貼劑，其特征在于內(nèi)襯包括均質(zhì)膜，優(yōu)選為徑跡蝕刻的多孔聚酯膜或徑跡蝕刻的多孔聚碳酸酯膜。
39.如權(quán)利要求38的貼劑，其特征在于膜的孔密度高達(dá)5％，優(yōu)選高達(dá)15％，更優(yōu)選高達(dá)25％和最優(yōu)選大于25％，和孔徑為20-200nm，優(yōu)選為50-140nm和最優(yōu)選為80-120nm。
40.如權(quán)利要求32-39之一的貼劑，其特征在于內(nèi)襯包括疏水性網(wǎng)孔膜和/或具有由疏水性細(xì)絲形成的網(wǎng)孔的無紡棉網(wǎng)。
41.如權(quán)利要求32-40之一的貼劑，其特征在于內(nèi)襯包括微孔聚乙烯膜，所述膜的平均孔徑50-3000nm，優(yōu)選為500-2000nm和最優(yōu)選約為1500nm。
42.如權(quán)利要求32-41之一的貼劑，其特征在于所述貼劑含有壓敏粘合層，粘合層優(yōu)選包括聚?；铩⒕郛惗∠?、硅氧烷、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮或聚環(huán)氧乙烷水凝膠。
43.如權(quán)利要求32-42之一的貼劑，其特征在于制劑的粘度最高達(dá)200mPas，更優(yōu)選高達(dá)40mPas和最優(yōu)選高達(dá)8mPas。
44.如權(quán)利要求32-43之一的貼劑，其特征在于所述貼劑含有一種或多種附加層，其中包括含有干燥劑的層、骨架層、泡沫帶層/或保護(hù)層。
45.如權(quán)利要求32-44的貼劑，其特征在于所述貼劑包括至少兩個(gè)在貯存時(shí)分隔的隔室。
46.如權(quán)利要求32-45的貼劑，其特征在于至少一個(gè)隔室位于所述貼劑的內(nèi)部和/或外部。
47.如權(quán)利要求32-46的貼劑，其特征在于在貯存過程中，制劑和/或獨(dú)立的制劑組分和/或試劑和/或不含試劑的滲透劑混懸液/分散體分裝于貼劑的隔室中，優(yōu)選裝于少于5個(gè)、更優(yōu)選為3個(gè)和最優(yōu)選2個(gè)隔室中，供施用貼劑前或施用時(shí)或施用后合并。
48.如權(quán)利要求32-47的貼劑，其特征在于外部隔室包括與貯庫連接的注射系統(tǒng)。
49.如權(quán)利要求32-47的貼劑，其特征在于隔室位于由背襯和內(nèi)襯所定義的貯庫中。
50.如權(quán)利要求32-47的貼劑，其特征在于所述隔室垂直地堆積和/或并排排列，和/或一個(gè)隔室處于另一隔室中，但優(yōu)選不固定在另一隔室中。
51.如權(quán)利要求49或50的貼劑，其特征在于所述隔室間被可控制開啟的優(yōu)選為膜的屏障、和/或塞子和/或可形成隔室的薄層隔開。
52.如權(quán)利要求45-51的貼劑，其特征在于采用直接機(jī)械操作例如壓制、摩擦、揉合、搓捻、剪切/或者采用間接的變化溫度、滲透壓或電位，合并或混合隔室中的組分。
53.如權(quán)利要求32的貼劑，包括-如權(quán)利要求34-37的非閉合型背襯，-由膜定義的至少分隔為兩個(gè)隔室的貯庫，其特征在于從貯庫中釋放出來的制劑直接與皮膚接觸。
54.一種轉(zhuǎn)運(yùn)試劑通過屏障而將試劑給予哺乳動(dòng)物體或植物的方法，其中屏障是完整的皮膚、粘膜或表皮，所述試劑與滲透劑結(jié)合，其中滲透劑可將試劑轉(zhuǎn)運(yùn)通過皮膚細(xì)孔或通過粘膜或表皮的通道，或者在滲透劑打開和/或進(jìn)入細(xì)孔后，試劑可透過皮膚細(xì)孔，所述方法包括以下步驟-將滲透劑混懸或分散于被一層或多層膜樣包衣包圍的極性液滴中制得制劑，所述包衣包括至少兩種易于聚集的兩親物質(zhì)，條件是-所述至少兩種物質(zhì)在極性液體中的溶解度系數(shù)至少相差10倍，-和/或以均勻聚集體(較高溶解度的物質(zhì))形式或者以非均勻聚集體(兩種物質(zhì)的組合)形式存在的所述物質(zhì)的平均直徑優(yōu)選小于僅含有較低溶解度物質(zhì)的均勻聚集體的直徑，-和/或具有較高溶解度的物質(zhì)可增溶液滴，且該物質(zhì)的含量高達(dá)增溶濃度的99％摩爾，或者相應(yīng)地高達(dá)在未增溶液滴中飽和濃度的99％摩爾，以兩者較高為準(zhǔn)；-和/或與紅細(xì)胞或具有流動(dòng)性脂族鏈的磷脂雙分子層的平均彈性能相比，具有較高溶解度的物質(zhì)可使膜樣包衣的平均彈性能降低至少5倍，更優(yōu)選至少低10倍和最優(yōu)選低10倍以上，-所述滲透劑可將試劑轉(zhuǎn)運(yùn)通過所述屏障的細(xì)孔，或者在滲透劑進(jìn)入細(xì)孔后，使試劑透過所述屏障的細(xì)孔，-對(duì)施用于所述屏障預(yù)定區(qū)域的滲透劑加以選擇，以控制滲透劑透過所述屏障的流量，和-將選定量的含有所述滲透劑的制劑施用于多孔屏障的所述區(qū)域。
55.如權(quán)利要求54的方法，其特征在于增大滲透劑的單位面積施用劑量以提高透過所述屏障的流量。
56.如權(quán)利要求54或55的方法，其特征在于制劑的pH值為3-10，更優(yōu)選為4-9，和最優(yōu)選為5-8。
57.如權(quán)利要求54-56的方法，其特征在于制劑包括-至少一種增稠劑，其量可將制劑的粘度最大增加到5Nm/s，更優(yōu)選高達(dá)1Nm/s，和最優(yōu)選高達(dá)0.2Nm/s，使制劑易于涂布，并可使藥物保留在施用區(qū)域，-和/或至少一種抗氧劑，其量可使制劑氧化指數(shù)的增加低于100％每6月，更優(yōu)選低于100％每12月和最優(yōu)選低于50％每12月，-和/或至少一種殺微生物劑，其量可使每克制劑加入百萬需氧菌4天后的細(xì)菌計(jì)數(shù)小于100，對(duì)于腸桿菌其細(xì)菌計(jì)數(shù)小于10，對(duì)于銅綠假單胞菌或金黃色葡萄球菌其細(xì)菌計(jì)數(shù)小于1。
58.如權(quán)利要求54的方法，其特征在于所述至少一種殺微生物劑的加入量可使每克制劑加入百萬需氧菌3天、更優(yōu)選1天后的細(xì)菌計(jì)數(shù)小于100，對(duì)于腸桿菌其細(xì)菌計(jì)數(shù)小于10，對(duì)于銅綠假單胞菌或金黃色萄萄球菌其細(xì)菌計(jì)數(shù)小于1。
59.如權(quán)利要求54的方法，其特征在于所述增稠劑選自可藥用親水性聚合物，例如部分醚化的纖維素衍生物，如羧甲基-，羥乙基-，羥丙基-，羥丙基甲基-或甲基纖維素；完全合成的親水性聚合物，例如聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚(羥乙基)-、聚(羥丙基)-、聚(羥丙基甲基)甲基丙烯酸酯，聚丙烯腈，甲代烯丙基-磺酸酯，聚乙烯，聚氧乙烯，聚乙二醇，聚乙二醇-交酯，聚乙二醇-丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚(丙基甲基丙烯酰胺)，聚(富馬酸丙二醇酯-共聚-乙二醇)，泊咯沙姆，聚門冬酰胺，(肼交聯(lián)的)透明質(zhì)酸，硅酮；包括藻酸鹽、角叉菜膠、瓜爾膠、明膠、西黃蓍膠、(酰胺化)果膠、黃原膠、殼聚糖膠原、瓊脂糖的天然膠；其混合物和更多的衍生物或共聚合物，和/或其它可藥用或者至少生物學(xué)可接受的聚合物。
60.如權(quán)利要求59的方法，其特征在于所述聚合物的濃度為0.01％-10％重量，更優(yōu)選為0.1％-5％重量，還更優(yōu)選為0.25％-3.5％重量，和最優(yōu)選為0.5％-2％重量。
61.如權(quán)利要求54的方法，其特征在于所述抗氧劑選自合成的酚類抗氧劑，例如叔丁對(duì)甲氧酚(BHA)，丁羥甲苯(BHT)和雙-叔丁基酚(LY178002，LY256548，HWA-131，BF-389，CI-986，PD-127443，E-5119，BI-L-239XX等)，叔丁基對(duì)苯二酚(TBHQ)，沒食子酸丙酯(PG)，1-O-己基-2，3，5-三甲基對(duì)苯二酚(HTHQ)；芳胺(例如二苯胺，對(duì)-烷基硫代-鄰-茴香胺，乙二胺衍生物，咔唑，四氫茚并吲哚)；苯酚和酚酸(例如愈創(chuàng)木酚，對(duì)苯二酚，香蘭素，沒食子酸及其酯，原兒茶酸，金雞納酸，丁香酸，鞣花酸，水楊酸，去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)，丁香酚)；生育酚(包括生育酚(α、β、γ、δ)及其衍生物，例如?；?如-醋酸酯、-月桂酸酯、-豆蔻酸酯、-棕櫚酸酯、-油酸酯、-亞油酸酯等，或任何其它適宜的生育酚-硫辛酸酯)，生育酚-POE-丁二酸酯；trolox和相應(yīng)的酰胺-和硫代羧酰胺類似物；抗壞血酸及其鹽，異抗壞血酸，(2或3或6)-鄰-烷基抗壞血酸，抗壞血酸酯(例如6-鄰-月桂酰，肉豆蔻酰，棕櫚酰-，油酰，或亞油酰-L-抗壞血酸等)；非甾體抗炎藥(NSAIDs)，例如消炎痛，雙氯芬酸，甲芬那酸，氟芬那酸，保泰松，羥基保泰松乙酰水楊酸，萘普生，二氟苯水楊酸，布洛芬，酮洛芬，吡羅昔康，青霉胺，二硫青霉胺，伯氨喹，阿的平，氯喹，羥氯喹，硫唑嘌呤，苯巴比妥，乙酰氨基苯)；對(duì)氨基水楊酸及其衍生物；氨甲蝶呤，普羅布考，抗心律失常藥(例如胺碘酮，安搏律定，阿索卡諾)，氨溴索，他莫昔芬，b-羥基他莫昔芬；鈣拮抗劑(例如硝苯地平，尼索地平，尼莫地平，尼卡地平，尼伐地平)，β-受體阻滯劑(例如阿替洛爾，普萘洛爾，奈必洛爾)；亞硫酸氫鈉，偏-亞硫酸氫鈉，硫脲；螫合劑，例如EDTA，GDTA，甲磺酸去鐵胺；內(nèi)源性防御系統(tǒng)，例如轉(zhuǎn)鐵蛋白，乳鐵蛋白，鐵蛋白，cearuloplasmin，觸珠蛋白，血凝乳酶，白蛋白，葡萄糖，泛醇-10；酶促抗氧劑，例如超氧化歧化酶和具有類似活性的金屬配位化合物，包括過氧化氫酶，谷胱甘肽過氧化物酶，和較小的絡(luò)合分子，例如β-胡蘿卜素，膽紅素，尿酸；類黃酮(例如黃酮，黃酮醇，二氫黃酮，黃烷醛，卡茄酮卡茄酮，花色素苷)，N-乙酰半胱氨酸，巰乙磺酸鈉，谷胱甘肽，硫組氨酸衍生物，三唑；丹寧酸，肉桂酸，羥基桂皮酸及其酯(例如香豆酸及其酯，咖啡酸及其酯，阿魏酸，(異-)綠原酸，芥子酸)；香料提取物(例如從丁香、肉桂、洋蘇草、迷迭香、肉豆蔻衣、牛至、多香果、肉豆蔻)；鼠尾草酸，鼠尾草酚，carsolic酸；迷迭香酸，迷迭香二酚，龍膽酸，阿魏酸；燕麥粉提取物，例如燕麥蒽胺1和2；硫醚，二硫醚，亞砜，二硫化四烷基秋蘭姆；植酸，類固醇衍生物(例如U74006F)；色氨酸代謝物(例如3-羥基犬尿氨酸，3-羥基氨基苯甲酸)，和有機(jī)硫?qū)僭鼗铮蛘邽檠趸种泼浮?br> 62.如權(quán)利要求54的方法，其特征在于BHA或BHT的濃度為0.001和2％重量、更優(yōu)選為0.0025-0.2％重量和最優(yōu)選為0.005-0.02％重量，TBHQ和PG的濃度為0.001-2％重量、更優(yōu)選為0.005-0.2％重量和最優(yōu)選為0.01-0.02％重量，生育酚的含量為0.005-5％重量、更優(yōu)選為0.01-0.5％重量和最優(yōu)選為0.05-0.075％重量，抗壞血酸酯的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-0.5％重量和最優(yōu)選為0.01-0.15％重量，抗壞血酸的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-0.5％重量和最優(yōu)選為0.01-0.1％重量，亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鈉的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-0.5％重量和最優(yōu)選為0.01-0.15％重量，硫脲的濃度為0.0001-2％重量、更優(yōu)選為0.0005-0.2％重量和最優(yōu)選為0.001-0.01％重量、最典型地為0.005％重量，半胱氨酸的濃度為0.01-5％重量、更優(yōu)選為0.05-2％重量和最優(yōu)選為0.1-1.0％重量、最典型地為0.5％重量，單硫代甘油的濃度為0.01-5％重量、更優(yōu)選為0.05-2％重量和最優(yōu)選為0.1-1.0％重量、最典型地為0.5％重量，NDGA的濃度為0.0005-2％重量、更優(yōu)選為0.001-0.2％重量和最優(yōu)選為0.005-0.02％重量、最典型地為0.01％重量，谷胱甘肽的濃度為0.005-5％重量、更優(yōu)選為0.01-0.5％重量和最優(yōu)選為0.05-0.2％重量、最典型地為0.1％重量，EDTA的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-0.5％重量和最優(yōu)選為0.01-0.2％重量、最典型地為0.05-0.975％重量，檸檬酸的濃度為0.001-5％重量、更優(yōu)選為0.005-3％重量和最優(yōu)選為0.01-0.2％重量、最典型地為0.3-2％重量。
63.如權(quán)利要求54的方法，其特征在于所述殺微生物劑選自短鏈醇例如乙基和異丙基醇，三氯叔丁醇，苯甲醇，氯苯甲醇，二氯苯甲醇；六氯酚；酚化合物，例如甲酚，4-氯-間-甲酚，對(duì)-氯-間-二甲苯酚，雙氯酚，六氯酚，聚維酮碘；尼伯金酯類，尤其是烷基-尼伯金酯類，例如甲基-、乙基-、丙基-、或丁基-尼伯金酯類，芐基-尼伯金酯類；酸，例如山梨酸，苯甲酸及其鹽；季銨鹽化合物例如芐基二甲基銨鹽如烷基芐基二甲基銨鹽，尤其是氯化物或溴化物，十六烷基三甲銨鹽例如溴化物；酚烴銨鹽，例如溴酚十二烷銨，西吡氯銨或或其它此類鹽；含汞化合物，例如乙酸-、硼酸-或硝酸苯汞，硫柳汞；氯己定或及其葡萄糖酸鹽；具有抗菌活性的生物來源化合物，或者它們的混合物。
64.如權(quán)利要求63的方法，其特征在于短鏈醇乙基-、丙基-、丁基-或苯甲醇的體積濃度高達(dá)10％重量、更優(yōu)選高達(dá)5％重量和最優(yōu)選為0.5-3％重量；三氯叔丁醇的體積濃度為0.3-0.6％重量；尼伯金酯類，尤其是甲基尼伯金酯類的體積濃度為0.05-0.2％重量，和丙基尼伯金酯類的體積濃度為0.002-0.02％重量；山梨酸的體積濃度為0.05-0.2％重量，和苯甲酸的體積濃度為0.1-0.5％重量；苯酚、三氯苯氧氯酚的體積濃度為0.1-0.3％重量，和氯己定的體積濃度為0.01-0.05％重量。
65.如權(quán)利要求54-56的方法，其特征在于可聚集物質(zhì)中的較低溶解度物質(zhì)為類脂或類脂樣物質(zhì)，尤其是極性類脂，而混懸液中具有較高溶解度且可降低液滴的平均彈性能的物質(zhì)是表面活性劑或者具有表面活性樣性能的和/或具有與所述表面活性或者表面活性物質(zhì)相似溶解度的類脂或類脂樣物質(zhì)。
66.如權(quán)利要求65的方法，其特征在于所述類脂或類脂樣物質(zhì)來源于生物來源的或相應(yīng)合成類脂或其任何修飾物的類脂或脂質(zhì)，優(yōu)選所述類脂屬于具有以下通式的純磷脂類 其中R1和R2是脂族鏈，典型地為C10-20-?；?，或-烷基或部分未飽和脂肪酸殘基，具體地說是油酰-，棕櫚油酰-，反油酰-，亞油酰-，亞麻酰-，亞麻油酰-，花生酰-，牛痘酰-，月桂酰-，肉豆蔻酰-，棕櫚酰-，或硬脂酰鏈；和其中R3為氫，2-三甲氨-1-乙基，2-氨基-1-乙基，C1-4-烷基，用羧基取代的C1-5-烷基，用羥基取代的C2-5-烷基，用羧基和羥基取代的C2-5-烷基，或用羧基和氨基取代的C2-5-烷基，肌醇，鞘氨醇，或此類物質(zhì)的鹽，所述類脂還包括甘油酯，類異戊二烯類脂，甾族化合物，孟德立胺或甾醇，含硫或糖類的類脂，或任何其它可形成雙層的類脂，特別是半質(zhì)子化的流動(dòng)性脂肪酸，所述磷脂選自卵磷脂，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酸，磷脂酰絲氨酸，鞘磷脂或其它神經(jīng)磷脂，糖鞘脂(包括腦苷脂、神經(jīng)酰胺多糖苷、硫脂、鞘縮醛磷脂)，神經(jīng)節(jié)苷脂和其它糖脂或合成類脂，特別是具有相應(yīng)的鞘氨醇衍生物，或任何其它糖脂，其中所含的兩條相同或不同的鏈通過酯基與主鏈連接(如二?；投；衔?或者通過醚鍵與主鏈連接如二烷基-類脂。
67.如權(quán)利要求65的方法，其特征在于表面活性劑或或類表面活性劑物質(zhì)為非離子-、兩性離子-、陰離子-或陽離子型表面活性劑，特別是脂肪-酸或醇，烷基-三/二/甲基-銨鹽，烷基硫酸鹽，膽酸的單價(jià)鹽，去氧膽酸鹽，甘氨膽酸鹽，甘氨脫氧膽酸鹽，?；敲撗跄懰猁}，?；悄懰猁}等，酰-或烷酰-二甲基氨基氧化物，尤其是月桂基-二甲基-氨基氧化物，烷基-或烷酰-N-甲葡糖胺，N-烷基-N，N-二甲基甘氨酸，3-(?；卒@)-鏈烷磺酸鹽，N-酰-磺基甜菜堿，聚乙烯-乙二醇-辛基苯基醚，特別是壬乙烯-乙二醇-辛基苯基醚，聚乙烯-酰醚特別是壬乙烯-月桂酰醚，聚乙烯-乙二醇-異酰醚特別是辛乙烯-乙二醇-異十三烷酰醚，聚乙烯-酰醚特別是辛乙烯月桂酰醚，聚乙烯-乙二醇-脫水山梨醇-酰酯，例如聚氧乙烯-20-單月桂酸酯(Tween 20)或聚氧乙烯-20-脫水山梨醇-單油酸酯(Tween 80)，聚羥乙烯-酰醚特別是聚羥乙烯-月桂酰、-肉豆蔻酰、-棕櫚硬脂酰、或-油酰醚，如聚羥乙烯-4或6或8或10或12等-月桂酰醚(如Brij類)，或?yàn)橄鄳?yīng)的酯，例如聚羥乙烯-8-硬脂酸酯(Myrj 45)，-月桂酸酯或-油酸酯類，或聚氧乙烯蓖麻油40，脫水山梨醇單烷基酯(例如Arlacel或Span)，特別是脫水山梨醇-單月桂酸酯，酰-或烷酰-N-甲基葡萄糖胺，特別是癸酰-或十二烷酰-N-甲基葡萄糖胺，烷基-硫酸酯(鹽)，例如月桂基-或油酰-硫酸酯，去氧膽酸鈉，甘氨脫氧膽酸鈉，油酸鈉，牛磺酸鈉，脂肪酸鹽，例如反油酸鈉，亞油酸鈉，月桂酸鈉，溶血磷脂，例如正-亞十八基(＝油酰)-甘油磷脂酸，-磷?；视停?磷?；z氨酸，正-?；?，例如月桂?；蛴王?甘油-磷脂酸，-磷酰glycorol，或-磷?；z氨酸，正-十四烷基-甘油-磷脂酸，磷?；视停?磷?；z氨酸，相應(yīng)的棕櫚油酰-，反油酰-，異油酰-溶血磷脂或相應(yīng)的短鏈磷脂，或者具有表面活性的多肽。
68.如權(quán)利要求54-67的方法，其特征在于滲透劑的平均直徑為30-500nm，更優(yōu)選為40-250nm，還更優(yōu)選為50-200nm和特別優(yōu)選為60-150nm。
69.如權(quán)利要求54-68的方法，其特征在于制劑中液滴的總干重占制劑總重的0.01-40％重量，更優(yōu)選為0.1-30％重量，和最優(yōu)選為0.5-20％重量。
70.如權(quán)利要求54-69的方法，其特征在于通過對(duì)制劑中液滴的總干重加以選擇，使制劑的粘度增加到最高為200mPas，更優(yōu)選高達(dá)40mPas，和最優(yōu)選高達(dá)8mPas。
71.如權(quán)利要求54-70的方法，其特征在于將所需的至少一種兩親物質(zhì)和/或至少一種邊界活性物質(zhì)或表面活性劑，和/或至少一種親水性液體與試劑混合，形成溶液，如需要，可單獨(dú)混合，然后優(yōu)選采用機(jī)械能方式例如搖動(dòng)、攪拌、振動(dòng)、均化、超聲、剪切、凍融合并所得(部分)混合物或溶液，或采用常規(guī)驅(qū)動(dòng)壓力過濾，制得合并和/或摻有試劑的滲透劑制劑。
72.如權(quán)利要求71的方法，其特征在于所述兩親物質(zhì)溶于揮發(fā)性溶劑例如醇尤其是乙醇中，或者其它可藥用有機(jī)溶劑中，例如乙醇、1-和2-丙醇、苯甲醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量為200-400道爾頓)或甘油，其它可藥用有機(jī)溶劑例如過冷氣體尤其是超臨界CO2，在形成最終制劑前可通過蒸發(fā)或稀釋除去溶劑。
73.如權(quán)利要求68或72的方法，其特征在于通過向液相中加入所需物質(zhì)，采用反相蒸發(fā)法、注入法或透析法形成所述滲透劑制劑，如果需要可采用機(jī)械應(yīng)力如搖動(dòng)、攪拌尤其是高速攪拌、振動(dòng)、均化、超濾、剪切和凍融，或者采用常規(guī)的尤其是較低(1MPa)或中等(高達(dá)10MPa)驅(qū)動(dòng)壓力過濾。
74.如權(quán)利要求73的方法，其特征在于所述滲透劑制劑經(jīng)過濾制得，過濾物質(zhì)的孔徑為0.01-0.8μm，更優(yōu)選為0.02-0.3μm，和最優(yōu)選為0.05-0.15μm，其中可先后或并行使用幾個(gè)濾器。
75.如權(quán)利要求55-74之一的方法，其特征在于所述試劑與滲透劑至少部分地結(jié)合是通過-在形成所述滲透劑以后，例如是在將含有藥物的可藥用液體的溶液，如乙醇、1-和2-丙醇、苯甲醇、丙二醇、聚乙二醇(分子量為200-400道爾頓)或甘油注入混懸介質(zhì)中以后，-如果需要，可采用藥物共溶劑和至少某些滲透劑組分，在形成滲透劑制劑的同時(shí)實(shí)現(xiàn)合并。
76.如權(quán)利要求55-75之一的方法，其特征在于結(jié)合有試劑的所述滲透劑是在使用制劑前直接制備的，如果方便，可由適宜的濃縮或凍干物制得。
77.如權(quán)利要求55-76的方法，其特征在于通過噴霧、擦涂、滾涂、海綿擦法將制劑施用于作用面上，尤其可采用計(jì)量噴霧器、涂布器、棉卷、海綿或非閉合型貼劑。
78.如權(quán)利要求55-77的方法，其特征在于所述皮膚或至少部分角質(zhì)化的內(nèi)皮和/或鼻或任何其它粘膜。
79.如權(quán)利要求78的方法，其特征在于所述滲透劑在所述皮膚和/或至少部分角質(zhì)化內(nèi)皮上的施用面積劑量為0.1-40mg cm-2，更優(yōu)選為0.25-30mgcm-2和還更優(yōu)選為0.5-15mg cm-2。
80.如權(quán)利要求78的方法，其特征在于所述滲透劑在所述鼻或任何其它粘膜上的施用面積劑量為0.05-20mg cm-2，更優(yōu)選為0.1-15mg cm-2和還更優(yōu)選為0.5-10mg cm-2。
81.如權(quán)利要求78的方法，其特征在于所述滲透劑在植物體、葉或針葉上的施用面積劑量為0.0001-0.1mg cm-2，更優(yōu)選為0.0005-0.05mg cm-2和還更優(yōu)選為0.001-0.01mg cm-2。
82.如權(quán)利要求的54的方法，用于給人或其它哺乳動(dòng)物接種而產(chǎn)生免疫反應(yīng)。
83.如權(quán)利要求54的方法，用于給人或其它哺乳動(dòng)物產(chǎn)生治療效果。
84.如權(quán)利要求54的方法，用于治療以下疾病炎癥性疾病，皮膚病、腎或肝衰竭，腎上腺機(jī)能不全，吸入性并發(fā)癥，白塞綜合征，咬傷和螫傷，血液疾病例如冷-血凝集素疾病，溶血性貧血，嗜曙紅細(xì)胞過多，再生不良性貧血，巨球蛋白血癥，血小板減少性(trombocytopenic)紫癜，此外還可用于處理骨病癥，腦水腫，寇甘氏綜合征，類固醇21-羥化酶缺乏癥，結(jié)締組織病癥例如苔蘚病，紅斑狼瘡，風(fēng)濕性多肌痛，多肌炎和皮肌炎，癲癇癥，眼病例如白內(nèi)障，格雷夫斯眼病，血管瘤，皰疹感染，神經(jīng)病，視網(wǎng)膜脈管炎，鞏膜炎，還可用于某些胃腸疾病例如炎性腸病，反胃和食道損傷，用于高鈣血，感染例如眼部(單核細(xì)胞增多癥感染)，用于粘膜皮膚淋巴結(jié)綜合征，重癥肌無力，各種疼痛綜合征例如皰疹感染后神經(jīng)痛，用于多神經(jīng)病，胰腺炎，用于呼吸系統(tǒng)病癥例如哮喘，還可用于處理風(fēng)濕病樣和骨關(guān)節(jié)炎，鼻炎，肉狀瘤病，皮膚病例如脫發(fā)，濕疹，多形紅斑，苔蘚病，天皰瘡和類天皰瘡，牛皮癬，壞疽性膿皮病，蕁麻疹，及甲狀腺和血管疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于控制滲透劑通過適應(yīng)性多孔半透屏障的流量的方法、試劑盒和裝置,所述方法包括以下步驟:將滲透劑混懸或分散于被一層或多層膜樣包衣包圍的極性液滴中制得制劑,所述包衣包括至少兩種易于聚集的兩親物質(zhì)所述滲透劑可將試劑轉(zhuǎn)運(yùn)通過所述屏障的細(xì)孔,或者在滲透劑進(jìn)入細(xì)孔后,使試劑透過屏障的細(xì)孔;對(duì)施用于所述屏障預(yù)定區(qū)域的滲透劑的劑量加以選擇,控制滲透劑透過屏障的流量;和將選定劑量的含有所述滲透劑的制劑施用于多孔屏障的所述區(qū)域。
文檔編號(hào)A61K31/192GK1359288SQ00809916
公開日2002年7月17日 申請(qǐng)日期2000年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月5日
發(fā)明者格雷戈?duì)枴の骶S克, 霍爾格·理查森, 安德烈亞·韋蘭－韋貝爾 申請(qǐng)人:伊迪亞股份公司