一種左旋甲基多巴中間體的回收方法及應用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種左旋甲基多巴中間體的回收方法及應用，回收方法包括將L?3?(3,4?二甲氧基苯基)?2?氨基?2?甲基丙腈鹽酸鹽利用鹽酸水解，過濾，得到L?3?(3,4?二甲氧基苯基)?2?甲基丙氨酸鹽酸鹽和母液，向母液中加入鹵鹽或者銨鹽，真空蒸餾，濃縮至原體積的1/3以下，過濾，濾餅為回收的3?(3,4?二甲氧基苯基)?2?甲基丙氨酸鹽酸鹽固體。本發(fā)明不但能夠從3?(3,4?二甲氧基苯基)?2?甲基丙氨酸鹽酸鹽生產(chǎn)廢液中回收得到左旋甲基多巴，而且還能降低廢水中的氨氮及COD，符合綠色化學的理念。
【專利說明】
一種左旋甲基多巴中間體的回收方法及應用
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術領域，具體是涉及一種一種左旋甲基多巴中間體的回收 方法及應用。
【背景技術】
[0002] 左旋甲基多巴屬于受體阻滯型心血管藥物，對治療中等程度的原發(fā)性和繼發(fā)性腎 性高血壓有良好療效，并于1998年被中國列為國家基本藥物之一，為妊娠期伴有高血壓推 薦用治療藥物?？ū榷喟蜑槎喟兔擊人嵋种苿?，因不能透過血腦屏障，僅抑制外周左旋多巴 轉化為多巴胺，使左旋多巴進入腦入的量增多，并可減少外周多巴胺引起的不良反應，使得 左旋多巴在循環(huán)中的含量升高。由于進入腦內的左旋多巴增多，左旋多巴進入腦內中樞轉 化成多巴胺，增加腦內多巴胺的濃度，從而改善麻痹癥狀。卡比多巴與左旋多巴合并使用具 有協(xié)同作用，一直是治療帕金森綜合癥的首選療法，用藥量少，不良反應輕，療效好。
[0003] 現(xiàn)有技術中，左旋甲基多巴一般采用以下的路線：
[0004] (l)DL-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈(簡稱DL-氨基丙腈）的合成： 包括：向反應器中加入氨、水、氯化銨、藜蘆酮、和氰化鈉，攪拌升溫至35~80°C，保溫反應1 ~4h，降溫至25~40°C，過濾，濾餅為DL-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈(簡稱 DL-氨基丙腈），合成路線如下：
[0005]
[0006] (2) L-M基內膪鹽酸鹽的合成：包拈：冋反應器中加人水，鹽酸，得到的UL-M基內 腈，攪拌溶解，加入L-酒石酸，體系析出固體，降溫過濾，濾餅是D-氨基丙腈的酒石酸鹽；向 濾液中加入不溶于水的溶劑，用堿調pH值大于6,分層，有機層加入鹽酸，析出固體，過濾，濾 餅為L_3_( 3，4-二甲氧基苯基)_2_氨基-2-甲基丙腈鹽酸鹽，簡稱:L-氨基丙腈鹽酸鹽;L-氨 基丙腈鹽酸鹽合成的主要化學反應式如下：
[0007]

[0008] (3)D_氨基丙腈酒石酸鹽的消旋:包括：向反應器中加入氨、水、D-氨基丙腈酒石酸 鹽，攪拌升溫至35~80°C，保溫反應1~4h，降溫至25~40°C，過濾，濾餅為DL-3-(3,4-二甲 氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈(簡稱DL-氨基丙腈）；D-氨基丙腈消旋的主要化學反應式如 下：
[0009]
[0010] (4)L-3-(3,4-二甲氧基苯基）-2-氨基-2-甲基丙腈鹽酸鹽水解生成左旋甲基多 巴：包括：向反應器中加入濃鹽酸和L-氨基丙腈鹽酸鹽，在加熱和還原劑的條件下水解，重 結晶得到左旋甲基多巴。
[0011]
[0012]左旋3_( 3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽水合物為原料藥中間體，主要 用于卡比多巴、左旋甲基多巴的合成。
[0013] L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽水合物一般以L-氨基丙腈鹽酸鹽 為原料，經(jīng)鹽酸水解、降溫析晶，過濾，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽 和酸性母液。
[0014]
[0015] 合成左旋3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸鹽酸鹽水合物的母液中含有水、 氯化銨、鹽酸、3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸及其珩生物等，是一種高氨氮，高化學 耗氧量(C0D)的酸性廢水。采用直接蒸餾濃縮的方法回收3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙 氨酸鹽酸鹽，產(chǎn)品大部分分解，回收得到的產(chǎn)品質量差，不能再利用，只能作為危廢處理，回 收得到鹽因含大量的有機物也較難處理。
[0016] 利用3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸鹽酸鹽，經(jīng)鹽酸水解得到可得到混旋 甲基多巴，化學反應式如下：
[00171
[0018] 混旋甲基多巴溶在水中，能通過控制pH值進行自拆分，得到左旋甲基多巴粗品，再 重結晶得到左旋甲基多巴，化學反應式如下：
[0019]
[0020] 可見，回收合成左旋3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸鹽酸鹽水合物的母液 中的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸鹽酸鹽，既可降低環(huán)保壓力，又可以增加企業(yè)受 益，具有較好的市場前景。
[0021] 現(xiàn)在技術中，雖然L-3_(3,4-二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸鹽酸鹽和左旋甲基多 巴的制備方法有較多的專利文獻和論文文獻進行了公開報道，但是關于從L-3-(3,4-二甲 氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽合成的母液進行回收合成左旋甲基多巴，未見其有文獻報 道。

【發(fā)明內容】

[0022] 本發(fā)明提供了一種左旋甲基多巴中間體的綠色回收方法，不僅實現(xiàn)了 L-3_(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽生產(chǎn)母液中回收左旋甲基多巴中間體3-(3,4-二甲氧 基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽的完美回收，而且還能降低廢水氨氮和C0D，符合學色化學理 念。
[0023] 本發(fā)明還提供了一種利用3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸鹽酸鹽制備左旋 甲基多巴的方法，進一步提高了企業(yè)受益。
[0024] 一種左旋甲基多巴中間體的回收方法，包括將L-3_( 3，4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2_甲基丙腈鹽酸鹽利用鹽酸水解，過濾，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸 鹽和母液，向母液中加入鹵鹽或者銨鹽，真空蒸餾，濃縮至原體積的1/3以下，過濾，濾餅為 回收的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽固體。
[0025]可選擇的進入如下步驟:將回收的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸鹽酸鹽 固體進行進一步水解得到混旋甲基多巴?；煨谆喟驮谒屑訜崛芙猓?jīng)自拆分，得到左 旋甲基多巴和右旋甲基多巴。廢液蒸餾，可得到回收鹵化氫水溶液和鹽。
[0026]合成L-3_(3,4-二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸鹽酸鹽的母液中含有水、氯化銨、鹽 酸、3-(3,4-二甲氧基苯基）-2-甲基丙氨酸及其珩生物等，是一種高氨氮，高化學耗氧量 (COD)的酸性廢水。鹵鹽和銨鹽對母液中含有的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸 鹽有校好的鹽析效果，能較完全了析出3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽。作為 優(yōu)選，所述的齒鹽或銨鹽為氯化鈉、氯化鉀，溴化鈉，溴化鉀、氯化銨、溴化銨、硫酸銨中的一 種或者兩種。作為進一步優(yōu)選，所述的齒鹽或銨鹽為氯化鈉、氯化銨、硫酸銨中的一種或兩 種以上。采用該技術方案，目標產(chǎn)品的回收率在87%以上，且純度均在98%以上。最為更好 的優(yōu)選，所述的鹵鹽或銨鹽為氯化銨，采用該技術方案，所述3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲 基丙氨酸鹽酸鹽的回收率高達95%以上，且純度保持在98%以上。這些鹽對L-3-(3,4-二甲 氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽合成母液中含有的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸 鹽酸鹽有很強的鹽析作用，非常適合母液中3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽 的析晶，能最大限度地將母液中的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽結晶出來。
[0027] 所述的母液體積與鹵鹽或銨鹽的重量比例為8~15:1，優(yōu)選為8~12:1。作為進一 步優(yōu)選，所述的鹵鹽或銨鹽為氯化銨，所述母液體積與鹵鹽或銨鹽的重量比例為12:1。在該 比例的條件下，能夠使用合適量的鹽將母液中的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽 酸鹽較充分的析晶。
[0028] 所述母液經(jīng)蒸餾，濃縮至原體的1/4~1/10,作為優(yōu)選，濃縮除去的溶劑占原有溶 劑體積的60~80%，蒸餾溫度為40~100°C，進一步優(yōu)選為50~70°C，能較快在將3-(3,4-二 甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽結晶出來，回收率也較高。作為優(yōu)選，蒸餾濃縮壓力-0.1 ~-0.05mpa，溫度45~80°C，使得析晶的3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽純度 較高。
[0029] 本發(fā)明的L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈鹽酸鹽可采用現(xiàn)有的任 何一種方法制備得到，比如，可采用下述方法制備：
[0030] 向反應器中加入氮、水、藜蘆酮、氯化銨和氰化鈉反應，反應后過濾，濾餅為DL-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈；
[0031] 將得到的DL-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈溶于溶劑中，在拆分劑 的作用下進行拆分反應，反應后過濾，濾餅為D-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙 臆鹽酸鹽;濾液加鹽酸成鹽，過濾，濾餅為L -3_( 3，4_二甲氧基苯基)_2_氛基_2_甲基丙臆鹽 酸鹽。
[0032]作為優(yōu)選，所述L-3_(3,4-二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸鹽酸鹽合成方法為：
[0033] L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈鹽酸鹽與鹽酸混合，加熱至50~90 °C，保持4~6小時，減壓至-0.05MPa或以下，60~80°C，蒸出至少20%體積的溶劑，降溫至20 ~25°C，抽濾，濾液為所述L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽的母液。
[0034]作為進一步優(yōu)選，所述L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈鹽酸鹽與鹽 酸的摩爾比為1:10~20;所述鹽酸的濃度為10~15mol/L。
[0035] 本發(fā)明還提供了一種合成左旋甲基多巴的方法，由上述任一技術方案所述的左旋 甲基多巴中間體制備得到。包括如下步驟:將回收的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸 鹽酸鹽固體進行進一步水解得到混旋甲基多巴；混旋甲基多巴經(jīng)自拆分，得到左旋甲基多 巴和右旋甲基多巴。
[0036] 與現(xiàn)在技術相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點
[0037] 本發(fā)明的采用回收3-(3，4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽的母液中的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸鹽酸鹽，其制備方法簡單，可控性好，可操作性強，易于 工藝化實施和生產(chǎn)，回收的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽經(jīng)水解合成甲基 多巴，再經(jīng)拆分可得到左旋甲基多巴；采用加入鹵化銨鹽(氯化銨、溴化銨等）的方式中形成 鹽析效果，使3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽極易析出，回收得到純度較高的 3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽，3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸 鹽經(jīng)鹽酸水解，得到混旋甲基多巴，混旋甲基多巴在水中升溫溶解，經(jīng)自拆分，得到左旋甲 基多巴。廢液蒸餾，可得到回收鹵化氫水溶液和C0D較低的鹽。不但能夠從L-3-(3,4-二甲氧 基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽生產(chǎn)母液中回收得到左旋甲基多巴，而且還能降低廢水C0D， 符合學色化學理念。
【具體實施方式】
[0038] 制備例：
[0039] 1)DL_氨基丙腈合成
[0040]將 154.5g(3.15111〇1)96%~98%氰化鈉和1638(3.05111〇1)氯化銨室溫溶解于 2200ml (26 · 8mol)的12 · 2mol/L的氨水溶液中，加熱至55°C，快速攪拌下迅速地加入582 · 6g (3mol)藜蘆酮，再攪拌lh，然后在1.5h內降溫至20°C以下，細顆粒產(chǎn)物開始析出，持續(xù)攪拌 2h，降溫至0°C，抽濾，濾液為DL-氨基丙腈合成的母液，濾餅用800ml冰水洗滌，干燥得DL-氨 基丙腈618.42g(2.81m 〇l)，摩爾收率93.7%，熔點為85°(：~87°(：，得到的01^-氨基丙腈可不 純化直接拆分。
[0041] 2)DL_氨基丙腈拆分
[0042] 將125g D-酒石酸（0.83mol)溶于500ml水中，用氫氧化鈉調pH至8,得到D-酒石酸 二鈉鹽溶液，在另一反應瓶中加入4375ml水，125g D-酒石酸，204.5g含HC1質量百分數(shù)為 30%的鹽酸（2.5mol)，在15°C攪拌下加入550g(2.5mol)的DL-氨基丙腈，5min后DL-氨基丙 腈幾乎完全溶解，得到反應體系，向15°C反應體系中滴加 D-酒石酸二鈉鹽溶液，滴加時間 lh，滴完后緩慢攪拌，2~3min后DL-氨基丙腈的酒石酸鹽開始析出，用冰水(0°C)冷卻，繼續(xù) 攪拌lh，漿狀的結晶析出，0°C抽濾，濾餅用冰水洗滌2次，總水量為100ml，得到786g無色的 濕濾餅，該無色的濕濾餅為D-氨基丙腈酒石酸鹽（用于消旋）；
[0043]向抽濾后得到的冰冷的濾液加入1000ml二氯乙烷，強烈日如剛好滴加600ml 6mol/L的氨水，滴加過濾溫度維持在4°C，滴加時間為35min，溶液的pH值校正為6.7，分出二 氯乙烷層，水層再加入250ml二氯乙烷，冷卻萃取分層，合并二氯乙烷層，隨后在冰浴(0°C) 冷卻下，強烈攪拌，在4°C滴加600ml 6mol/L鹽酸，0°C攪拌30min，過濾，濾液為DL-氨基丙腈 拆分后的廢液，濾餅用冰冷的180ml 4mol/L的鹽酸(0°C)洗滌，再用250ml二氯乙烷洗滌，真 空干燥，得到314.3g(1.14mol)白色的L-氨基丙腈鹽酸鹽，摩爾收率為45.8%，恪點152°(：~ 155°C，（105°C開始分解）。[ &]25 = 10.2±0.2°(由重量百分含量2%的1^-氨基丙腈鹽酸鹽和 重量百分含量98%的甲醇組成的溶液），用卡爾費休法實測的水含量:6.73%。
[0044] 3)D-氨基丙腈酒石酸鹽的消旋
[0045]向步驟1)得到的DL-氨基丙腈合成的母液中通入50g氨氣，強力攪拌下加入步驟2) 得到的786g D-氨基丙腈酒石酸鹽的無色的濕濾餅，升溫至55°C，油狀的DL-氨基丙腈開始 析出，在55°C繼續(xù)攪拌lh，冷卻至35°C，強力攪拌下，DL-氨基丙腈晶體析出，0°C抽濾，濾液 為D-氨基丙腈消旋的母液，濾餅用總量為150ml冰水(0°C)洗2次，減壓干燥，得至270.0 g DL-氨基丙腈，摩爾收率為49.1 % AL-氨基丙腈的熔點87°C，旋光度=0° (由重量百分含量 2%的L-氨基丙腈鹽酸鹽和重量百分含量98%的甲醇組成的溶液)得到的DL-氨基丙腈可不 用純化直接用于拆分。
[0046] 4)L-3_(3,4-二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸鹽酸鹽合成
[0047] 向步驟2)得到的307.44g(l . 12mol)L-氨基丙腈鹽酸鹽中加入鹽酸1350ml (16 · 2mol) 12mol/L，加熱至70°C，保持5h，減壓-0 · 05mpa，70°C，蒸出300ml，降溫至20~25 °C，抽濾，濾液為L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽母液1050ml，濾餅加100ml 4mol/L的鹽酸(0°C)洗滌，真空干燥，得到288g(0.98mol)白色的L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸鹽酸鹽286.5g，摩爾收率為87.1%，冊1^(：含量98.7%，純度99.3%，[ &]24 = 8.9° (由重量百分含量2%的L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽和重量百分含 量98%的甲醇組成的溶液）。
[0048] 對比例1:
[0049] 1)取步驟4)得到的母液262.5ml(含3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽 10.67g)，在60°C，真空-0.08MPa減壓蒸餾，蒸出水200ml (⑶D: 837mg/L)，降溫至0°C，過濾， 得到固體，干燥得4.38,3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽冊^：純度56%;母液 繼續(xù)蒸餾，蒸出水30ml (COD : 853mg/L)，降溫至0 °C，過濾，得到固體，干燥得11.9g，含 C0D6 · 957g，HPLC含量56 %，母液 16ml，COD: 73598mg/L。
[0050] 實施例1:
[0051] 取步驟4)得到的母液262.5ml (含3-(3，4_二甲氧基苯基）-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽 10.67g)，加硫酸銨32.8g(體積重量比母液:鹽=8:1)，進行60°C，真空_0.08mpa減壓蒸餾， 蒸出水168ml (COD: 798mg/L)，有少量晶體析出，降溫至0 °C，過濾，加10ml冰水(0 °C)洗滌，得 到固體，干燥得9.7g，3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽回收率為90.9%，HPLC 純度98.3 % ;母液繼續(xù)蒸餾，蒸出水30ml (COD: 839mg/L)，大量晶體析出，降溫至0°C，過濾， 得到固體，干燥得44 · 1 g，含COD: 1 · 2g，母液 14ml，COD: 40936mg/L。
[0052] 實施例2:
[0053] 取步驟4)得到的母液262.5ml (含3-(3,4_二甲氧基苯基）-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽 10.67g)，加氯化銨21.8g(體積重量比母液:鹽= 12:1)，進行60°C，真空_0.08mpa減壓蒸餾， 蒸出水200ml (COD: 796mg/L)，降溫至0°C，過濾，得到固體，干燥得10. lg，3-(3，4-二甲氧基 苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽回收率為95 %，HPLC純度:98.3% ;母液繼續(xù)蒸餾，蒸出水34ml， 大量晶體析出，降溫至〇°C，過濾，得到固體，干燥得34.2g，含⑶D: 0.98g，母液10.8ml，COD: 23578mg/L
[0054] 實施例3:
[0055] 取步驟4)得到的母液262.5ml (含3-(3，4_二甲氧基苯基）-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽 10.67g)，加氯化鈉26.2g(體積重量比母液:鹽= 10:1)，進行60°C，真空_0.08mpa減壓蒸餾， 蒸出水193ml C0D: 82lmg/L，降溫至0°C，過濾，得到固體，干燥得9.3g，3-(3，4-二甲氧基苯 基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽回收率為87 %，HPLC純度:98.6 % ;母液繼續(xù)蒸餾，蒸出水30ml，降 溫至0 °C，過濾，得到固體，干燥得36.7g，含COD: 1.61 g，母液16ml，C0D: 39817mg/L。
[0056]由上述對比例和實施例可知，采用傳統(tǒng)直接減壓蒸餾的方式回收3-(3,4-二甲氧 基苯基)-2_甲基丙氨酸鹽酸鹽時，3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸鹽酸鹽容易發(fā)生 副反應，最終得到的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽雜質含量太高，HPLC純度 僅為56%左右，很難在工業(yè)上應用。而本發(fā)明通過創(chuàng)造性的勞動發(fā)現(xiàn)，采用在母液中加入氯 化鈉、氯化銨或者硫酸銨，會顯著增強3-(3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽的析晶 作用，且純度較高，可以直接作為有機原料出售，或者作為中間體進一步合成甲基多巴或者 左旋甲基多巴。
[0057] 應用例1:
[0058] 分別取實施例1、實施例2、實施例3產(chǎn)生的3-(3,4_二甲氧基苯基)-2_甲基丙氨酸 鹽酸鹽29 · lg(0 · 106mol)，加入鹽酸180ml (2 · 16mol) 12mol/L，在2L壓力釜中，密閉加熱至 135 °C，加熱7h，減壓蒸干，蒸餾殘液加入水55ml，冷卻至0 °C，加入0.05g亞硫酸氫鈉，攪拌混 合，用含有〇. 〇5g亞硫酸氫鈉的質量百分數(shù)為20 %氫氧化鈉水溶液調pH值至4.5，在0 °C攪拌 lh，析出晶體，抽濾，水洗，干燥至恒重，得至甲基多巴23.8g，摩爾收率為94.7%，熔點309°C ~311。。。
[0059] [a]24=10.2° (由重量百分含量1%的甲基多巴和重量百分含量99%的水組成的溶 液)。
[0060] 甲基多巴溶于8倍水中，升溫至95°C，溶清，緩慢降溫至15°C，過濾，干燥至恒重，得 到甲基多巴21.5g，收率90.5%，熔點309°(：~311°(：，[ &]24=13.5°(由重量百分含量1%的甲 基多巴和重量百分含量99 %的水組成的溶液）。
【主權項】
1. 一種左旋甲基多巴中間體的回收方法，包括將L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈鹽酸鹽利用鹽酸水解，過濾，得到L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽 和母液，其特征在于： 向母液中加入鹵鹽或者銨鹽，真空蒸餾，濃縮至原體積的1/3以下，過濾，濾餅為回收的 3- (3,4_二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽固體。2. 根據(jù)權利要求1所述的左旋甲基多巴中間體的回收方法，其特征在于：合成L-3-(3， 4- 二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽的母液中含有水、氯化銨、鹽酸、3-(3,4-二甲氧基 苯基)-2-甲基丙氨酸及其珩生物。3. 根據(jù)權利要求1所述的左旋甲基多巴中間體的回收方法，其特征在于:所述鹵鹽或銨 鹽為氯化鈉、氯化鉀，溴化鈉，溴化鉀、氯化銨、溴化銨、硫酸銨中的至少一種。4. 根據(jù)權利要求3所述的左旋甲基多巴中間體的回收方法，其特征在于:所述鹵鹽或銨 鹽為氯化鈉、氯化銨、硫酸銨中的一種或兩種以上。5. 根據(jù)權利要求1所述的左旋甲基多巴中間體的回收方法，其特征在于:所述母液體積 與鹵鹽或銨鹽的重量比例為8~15:1。6. 根據(jù)權利要求1所述的左旋甲基多巴中間體的回收方法，其特征在于:蒸餾溫度為40 ~100 °C，母液經(jīng)蒸餾濃縮至原體的1 /4~I /10。7. 根據(jù)權利要求1或2所述的左旋甲基多巴中間體的回收方法，其特征在于:L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽合成方法為： L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈鹽酸鹽與鹽酸混合，加熱至50~90°C， 保持4~6小時，減壓至-0.05MPa或以下，60~80°C，蒸出至少20%體積的溶劑，降溫至20~ 25°C，抽濾，濾液為所述L-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽的母液。8. 根據(jù)權利要求7所述的左旋甲基多巴中間體的回收方法，其特征在于:所述L-3-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈鹽酸鹽與鹽酸的摩爾比為1:10~20;所述鹽酸的濃 度為 10~15mol/L。9. 一種合成左旋甲基多巴的方法，其特征在于，由權利要求1~8中任一權利要求所述 的左旋甲基多巴中間體制備得到。10. 根據(jù)權利要求1所述的合成左旋甲基多巴的方法，其特征在于，包括如下步驟:將回 收的3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙氨酸鹽酸鹽固體進行進一步水解得到混旋甲基多 巴；混旋甲基多巴經(jīng)自拆分，得到左旋甲基多巴和右旋甲基多巴。
【文檔編號】C07C227/18GK105906520SQ201610333542
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月19日
【發(fā)明人】周衛(wèi)國, 張擁軍, 曹銘紅, 唐國軍, 朱勇華, 胡偉強, 吳國英
【申請人】浙江野風藥業(yè)股份有限公司