專利名稱：制備可溶片劑的方法和設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備可溶片劑，特別是(但非排他性)攜帶了至少一種用于動物(如人類)的治療或預(yù)防的藥學(xué)或生物活性成分的可溶片劑的方法和設(shè)備。
將以固體形式吸收的常規(guī)藥物制成壓制的固體片劑或包含顆粒體的膠囊，當將這些片劑或膠囊吞下之后，其經(jīng)胃腸道進入血流中。但是，一些病人難于吞咽片劑或膠囊。為了解決這個問題和/或為了讓活性成分溶于口粘膜，這樣所述活性成分可進入血流而不用進入胃腸道，已經(jīng)制備出在舌頭上或口腔中溶解的片劑或丸劑。這使得口部含化給藥成為可能，這種給藥方式特別有利于將藥物輸送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因為能夠?qū)⑺幬镅杆俚厮偷酱竽X并且避免或至少抑制將藥物送至例如胃腸道的非目標區(qū)，而在胃腸道中存在所述藥物可能有不利的副作用。同樣，通過具有豐富血管的口腔上皮，而非通過胃與腸的化學(xué)不利的環(huán)境吸收藥物通常較為有利。
這些迅速溶解的片劑通常是通過將食品級或藥物級明膠溶解形成明膠溶液制備的。然后將明膠溶液冷凍固化，將其中的水分轉(zhuǎn)變成冰。然后在低壓條件下將沒結(jié)合的冰升華除去，其中將冰升華直接轉(zhuǎn)變成水蒸氣并由水蒸氣冷凝器收集。真空促使水蒸氣有規(guī)律地遷移至所述冷凝器中，并且確保水蒸汽壓力保持低于其三相點，以符合發(fā)生升華的要求。然后需要進行二次干燥以除去緊密結(jié)合的(被吸附的)水，所述水緊緊地附著在蛋白質(zhì)分子上。因為在相同的溫度下這種緊密結(jié)合的水比游離液體的蒸汽壓低，所以難于除去。因此這個二次干燥是一個緩慢的過程。
冷凍樣品的初始剛性的冰基體以及特別緩慢的干燥可確保干燥后得到的產(chǎn)品保持其結(jié)構(gòu)的完整。
上述方法導(dǎo)致片劑或丸劑在口腔中或舌頭上有規(guī)律地溶解或分解。但是，上述方法是一個相對復(fù)雜的過程并且通常必須分批進行。
本發(fā)明的目的是提供用于制備可迅速溶解或分解于口腔中、舌頭上或任何潮濕表面或潮濕環(huán)境中的可溶片劑的設(shè)備和方法，所述設(shè)備和方法適合連續(xù)成批生產(chǎn)。
在一方面，本發(fā)明提供了制備可溶片劑的方法，該方法包含使用電力流體動力學(xué)(electrohydrodynamic)粉碎作用來形成大量獨立的片劑或丸劑，同時每片由纖維片(web)或墊組成的片劑將溶解或分解于消費者(如病人)的舌頭上或口中。
所述片劑或丸劑可攜帶活性成分，所述活性成分可為例如藥物或其它治療試劑。所述活性成分可以由用以形成所述纖維的液體或熔融材料攜帶(例如在溶液中)；通過采用帶電荷的顆粒靜電涂布所述片或獨立的片劑或丸劑提供；通過提供芯式纖維的形式提供，其中所述芯式纖維的芯包含了活性成分；或者通過在沉積之后或期間噴霧帶相反電荷的活性成分顆粒，從而形成纖維與所述活性成分的交替層來提供。可使用這些技術(shù)的一種或多種來形成顆粒片劑并且不同的活性成分可結(jié)合到同一片劑中。例如，由交替的纖維和活性成分層的夾心形成片劑時，不同層的活性成分的組成可以不同。此外，形成每一纖維層的纖維的組成也可不同。這樣將使，例如不同活性成分的受控釋放成為可能，例如第一種活性成分可以由口部含化給藥，然后相同或不同的活性成分可隨后由胃腸道給藥，因此使得例如藥物或其它活性成分的延釋或受控給藥或受控的多藥物治療成為可能。
實施本發(fā)明的方法應(yīng)該能夠?qū)⒕_劑量的活性成分(如藥物)以容易和方便操作的形式釋放到任何潮濕環(huán)境中，例如將生長因子或其它化合物用于開放性創(chuàng)傷(open wound)，其中墊或片劑將迅速溶解并釋放出均勻分布到所述傷口表面的活性成分；或者手術(shù)后對眼球?qū)嵤┚植柯樽斫o藥；或者對任何動物給藥；甚至將干燥的藥物溶于水中復(fù)原，用于如注射、飲用或與食物一起食用。
可使用任何適合的生物可接受或可相容的聚合物來形成纖維，其中所述聚合物為親水的，因此當與潮濕表面接觸時，其可通過吸水而有效液化成液體。這類適合的聚合物包括食品級明膠、聚乙烯基吡啶、聚乙烯醇、多糖(polysucrose)、其它多糖(例如淀粉和纖維素及其衍生物)、糖和糖食混合物(例如太妃糖和焦糖)以及任何其它生物可容的產(chǎn)品，可將這些產(chǎn)品配制成適用于電力流體動力學(xué)粉碎法的液體溶液或可用熱將其變成液體。
現(xiàn)在參考附圖，通過實施例的方式來描述本發(fā)明的實施方案，附圖中

圖1非常概要地顯示了體現(xiàn)本發(fā)明裝置的部分截面圖；圖2顯示了沿圖1中的線II-II截取的部分截面圖；圖3非常概要地顯示了圖1中所示的裝置的改進形式的部分截面圖；圖4非常概要地顯示了在圖1中顯示的裝置的另外的改進；圖5非常概要地顯示了所述裝置的另外的改進的部分截面圖；圖6概要地顯示了用于在圖1至5的任一張圖中所顯示的裝置的粉碎設(shè)備的改進形式；圖7至9顯示了電子顯微照片，其中圖7和8舉例說明通過常規(guī)的冷凍膠凝技術(shù)制備的片劑結(jié)構(gòu)，圖9舉例說明了用本發(fā)明的方法制備的片劑的結(jié)構(gòu)。
現(xiàn)在參考附圖，圖1顯示的裝置由容器2組成，其中容器2由絕熱材料(例如玻璃)或塑料材料(例如Perspex(商品名))制備。
粉碎設(shè)備3裝配在室2內(nèi)。粉碎設(shè)備3包括具有出口噴嘴4’的中空管4。導(dǎo)電管4至少緊接著其噴嘴4’。導(dǎo)電噴嘴4’連接著裝配在室2外面的高壓源或電源5的接地端E。將高壓電源5的高壓端5a連接到為支撐面6(support surface)充電的電暈放電電極50上，其中將支撐面6放置在出口噴嘴4a的對面，因此能夠在噴嘴4a與支撐面6之間建立電場。可使用其它為支撐面6充電的方法，例如刷觸，但使用電暈放電電極50具有可避免火花以及防止隨后腐蝕的優(yōu)點。
支撐面6是傳送帶的形式，由可旋轉(zhuǎn)地裝配在支架(未顯示)上的輥60沿其長度支撐(見圖2)，這樣，正如圖2非常清楚地顯示的那樣，延伸的傳送帶6與水平線成一夾角。輥60中的一根固定安裝在驅(qū)動馬達7的轉(zhuǎn)軸7a上，其中馬達7裝配在室2的外面。
如圖2所示，傳送帶延伸穿過裝備在室2中的裝置2a。為了保持室2a內(nèi)的環(huán)境并且為了幫助形成下文描述的片劑，裝置2a具有由橡膠或塑料材料造成的彈性凸緣20，其中所述彈性凸緣緊壓在傳送帶6的表面上?？蓪h(huán)境控制單元8安裝在所述室內(nèi)，這樣可直接控制區(qū)域40內(nèi)的環(huán)境的溫度，在區(qū)域40中，從噴嘴4a流出的液體受到在噴嘴4a和支撐面6之間建立的電場的作用。
室2的多孔壁2b將主室與裝有排氣泵14的副室2c分開。排氣泵14具有一個將廢氣排放到室2外面的出口14a。
通過泵10將生物可接受的載體液體從裝在室2外面的液體供應(yīng)儲料器9供給管4。可控制儲料器9的溫度，這樣在噴霧時，可通過熱調(diào)節(jié)其內(nèi)容物以制備纖維。例如，可加熱固體至液態(tài)(“熔融”)以進行噴霧，或者可冷卻非粘液體使其更粘。這樣，可擴大可噴霧的產(chǎn)品及制劑的范圍，從而超出可在室溫下噴霧的液體的范圍并且可不需要溶劑。
如圖2所示，水平的另一條傳送帶6’由輥60支撐并且與傳送帶6相鄰，這樣材料可用已知的方法直接從傳送帶6運送到傳送帶6’。在室2的外面，位于另一條傳送帶6’的上方安裝了切割裝置11，因此可移動切割裝置的切割刀片矩陣11a可接近或離開所述傳送帶。在所述傳送帶末端的下方裝配料斗12以接收所得的片劑或丸劑。
如圖2所示，可在另一條傳送帶的末端提供噴霧裝置13以將最終的涂層噴灑在所得的片劑上，這將在以下解釋。
在使用圖1所示的裝置時，首先將高壓5接通，從而在噴嘴4’和支撐面6之間建立電場。一般施加在所述支撐面或轉(zhuǎn)軸6上的高壓接近20千伏。將高壓施加在支撐面6上并且將噴嘴4’接地，這樣可產(chǎn)生將電場聚焦的效果并且有時產(chǎn)生比如果將高壓施加在噴嘴4’上而將支撐面6接地時所產(chǎn)生的更少的不穩(wěn)定的噴霧。然后開動驅(qū)動馬達7和泵14，以旋轉(zhuǎn)或驅(qū)動傳送帶6’。如果需要，可使用環(huán)境控制單元8來調(diào)節(jié)室溫，這樣可讓熱或冷、干燥或潮濕的空氣流過室2?？刂剖?內(nèi)的空氣溫度，使其適合于噴霧的制劑。例如，可將溫度控制在0℃到200℃之間，具體溫度取決于噴霧的制劑。所述溫度依賴于噴霧的制劑，其范圍在30℃到200℃或50℃到100℃。
然后開動液體泵10，將液體以1到20ml的速率，例如以大約每小時4ml(毫升)的速率泵入管中。
在所施加的電場的影響下，從出口噴嘴4’流出的液體形成了Tlaylor圓錐和射流，所述液體固化形成纖維，被吸附到并沉積在支撐面6上形成纖維片或墊的形式。傳送帶6的移動速率一般小于1米/秒(ms-1)。1米寬的傳送帶以5mm/s或0.005m/s的速率移動，這樣每小時應(yīng)該可制備100,000片片劑，具有面積2cm2。
所述片或墊由所述傳送帶從高電場運送出來，由彈性凸緣20輕輕地壓在傳送帶6上，然后傳送到另一條傳送帶6’上，其中彈性凸緣可起到將纖維片或墊略微壓緊的作用。
在另一條傳送帶6’移動的同時，切割裝置11由常規(guī)往復(fù)式設(shè)備(未顯示)來回地靠近或離開所述傳送帶，因此切割裝置的切割刀片11a可將緊壓的片或墊切割成片劑或丸劑30。雖然沒有顯示，但是可提供印刷步驟用于在所述片劑上印刷例如標識語或劑量的信息。然后，所述片劑或丸劑30落在另一條傳送帶6’的末端并且收集在料斗12中。
如上所述，可提供噴霧裝置13，采用如糖衣來涂布獨立的片劑或丸劑13。噴霧裝置13可為常規(guī)的噴霧裝置或可為與粉碎裝置3相同類型的電力流體動力學(xué)噴霧裝置。
一般出口噴嘴4與支撐面6之間的間距的大小為大約1到20cm。
使用傳送帶裝置使連續(xù)法成為可能并且也允許高度帶電的纖維片或墊從電場中移出，隨后余下更具吸引力的帶較少電荷的表面，這樣有利于沉積另外的材料。在上述裝置中，排列噴嘴4’使其水平地噴射到與水平方向成一夾角的傳送帶6上。這樣有利于從噴嘴4’流出的任何不合要求的大液滴或衛(wèi)星滴將在重力的影響下落到遠離噴嘴4’和傳送帶6的地方。當出現(xiàn)衛(wèi)星滴的可能性很小并且不存在問題時，可水平地延伸傳送帶6并且可安排噴嘴4’在傳送帶6的上面或下面，使得噴嘴分別直接向下或向上噴射到傳送帶6上。
供給管4的液體可包括藥物或生物活性成分，例如被病人吸收的藥或藥劑、特別是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用的藥，這種藥經(jīng)口腔粘膜的口部含化給藥特別有利和/或由于生理學(xué)上的原因，例如要抑制不利的副反應(yīng)，應(yīng)最大程度減少經(jīng)胃腸道進入身體。這些藥物的例子為eletriptan和sildenafil。
例如，生物上可接受的載體可為明膠。為了得到可保持其形狀卻又能迅速溶解或分散在舌頭上的片劑，實施實驗以決定最佳的明膠基配方。使用環(huán)形噴嘴來實施這些實驗，其中為了方便，安排噴嘴噴射到緩慢轉(zhuǎn)動(例如1周/小時)的直徑為350mm的金屬盤上，而不是噴射到傳送帶6上。噴嘴4’與金屬盤相隔一段60至200mm的距離并且施加25至30kV的電壓到所述盤上。通常施加30kV的電壓到所述盤上。待噴射以制備所需片劑的液體以每小時10至20ml的流速供給噴嘴4’。
在這種情況下，待噴射的液體由CRODA噴霧干燥的魚膠和水-乙醇的混合溶劑組成。在實驗中，研究的制劑為將5g魚膠溶于17到30ml的水-乙醇溶劑中。
發(fā)現(xiàn)所述制劑的噴射性能受到水與乙醇含量的總比例的影響，也受到溶液的整體粘度的影響。水與乙醇的比例在2∶1到1∶2之間。發(fā)現(xiàn)乙醇含量越高，制備出的溶液的可噴射性越好，但是過量的乙醇會導(dǎo)致明膠從溶液中沉淀出來，因此不可能很好地將5g明膠溶于8ml水∶12ml乙醇(2∶3)的混合溶劑中。也發(fā)現(xiàn)較高比例的水提供了更穩(wěn)定的溶液，但是該溶液更難于噴射并且也產(chǎn)生了略微濕的產(chǎn)品，這樣產(chǎn)品中除了需要的纖維之外還更容易包含液滴。發(fā)現(xiàn)最佳制劑具有由7到9ml水和10到11ml乙醇組成的溶劑。本發(fā)明優(yōu)選的制劑為8ml水、10ml乙醇、1ml胡椒薄荷香料(水和異丙醇及香料的混合物)以及5g噴霧干燥的魚膠。
較低粘度的溶液(其中每5g魚膠含有22到30ml溶劑)以更穩(wěn)定的方式噴射但是易于制備液滴以及一些珠狀纖維。相反，具有17到21ml溶劑的更粘的溶液制備出所需的獨特的纖維并且導(dǎo)致片劑僅有極小的易碎性。
增加噴嘴4’與支撐面(在其上面進行噴射)之間的距離提高了形成纖維的可能性(因為允許有更多的時間蒸發(fā)溶劑)并且造成所得的片劑更具纖維性和更易碎。相反，將噴嘴4’放置在非常接近所述支撐面的地方(60到70mm)會有使得溶劑具有較少蒸發(fā)的機會的相反作用，因此促進形成了較不易碎的但是更致密的產(chǎn)品。根據(jù)這些實驗的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)用于噴射本發(fā)明優(yōu)選的制劑以獲得所需的低密度低易碎性的片劑的最佳噴嘴4’與所述盤之間距離在100到200mm之間，在這個范圍內(nèi)的實際距離具有很大的靈活性。
已進行了加入甜味劑以提高所述片劑的可口性的研究。發(fā)現(xiàn)將少量(大約50mg)糖精加入所述液體中，除了所需的甜味之外，不會導(dǎo)致對產(chǎn)物片劑有可察覺的影響。但是，另人驚訝地是當加入相似量的右旋山梨糖醇(甘露醇)時，發(fā)現(xiàn)所述片劑在一天內(nèi)突然縮小，因此導(dǎo)致形成高密度的橡膠狀的結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)不能迅速溶于口中或舌頭上。
可使用其它等級的明膠來調(diào)節(jié)所述產(chǎn)物的物理性能。例如，純粹由魚膠制備的產(chǎn)品可非常迅速地溶于水中但是也可由手指上的汗溶解。雖然對最終的丸劑或片劑涂布薄涂層時可能遇到這個問題，但是可使用其它較不易溶的明膠等級等來代替魚膠，使其更堅固以及更不可fryable。明膠的噴霧干燥程度也可影響最終產(chǎn)品的性能。
另外的實驗顯示可使用許多其它不包括動物產(chǎn)品的制劑，因此符合素食者的要求。這些包括作為選擇的溶質(zhì)，例如聚乙烯吡啶、聚乙烯醇、多糖、其它多糖(例如淀粉和纖維素及其衍生物)、糖和糖食混合物(例如太妃糖和焦糖)以及其它生物可相容的產(chǎn)品，可將這些溶質(zhì)配制到液體溶液中或通過加熱變成液體并且當所述溶質(zhì)與所需的潮濕表面接觸時可溶或可熔。也可使用不同聚合物的混合物，例如可將少量的另一種生物可接受的聚合物加入明膠制劑中以改進其性能。
下表給出了具體的可用做生物可接受的載體的聚合物制劑的例子。在這個表中，流速欄指出了供應(yīng)管出口的流速，電壓表示出口管和傳送帶之間的電壓差，用于產(chǎn)生電力流體動力學(xué)噴霧和說明欄指出了噴霧性能和所得的片或墊產(chǎn)品的特征。間隔為供應(yīng)管出口與傳送帶的距離以及“Mw’為分子量。
圖3是與圖2類似的視圖，所顯示的是對圖2所示裝置的改進。從圖3中可見，在圖3中所示的裝置與圖1和2所示的不同之處在于在室2內(nèi)提供噴霧器13并且使得所述噴霧器引導(dǎo)從噴嘴4a流出的液體的噴射，這樣在所述纖維形成時進行涂布。圖3也顯示了噴霧液體儲料器13a以及泵13b。
在上述的實施方案中，用所述切割裝置11形成片劑或丸劑。當然可使用不同形式的切割裝置。例如，可在傳送帶的每一邊各提供一把往復(fù)式刀，排列各把刀以與所述傳送帶的長成一夾角的方式切割，由此制備出菱形的片劑或可使用旋轉(zhuǎn)刀片。此外，可使用確定大量片劑或藥丸形狀的刀具，將刀具降低至纖維狀片上，將一片纖維片切割成一排丸劑或片劑的形狀。對所述切割裝置吸氣，然后由切割裝置將切割出的形狀從所述纖維狀片中提起并轉(zhuǎn)移和排放到泡罩包裝基材上。一旦所述切割裝置正確位于所述泡罩包裝基材的上方時，就讓吸取壓力反向使得將所述片劑輕輕地分別吹到所述泡罩包裝基材的容器中?？砂才胚@個切割裝置以切出丸劑或片劑，使得它們?yōu)閳A形或橢圓形?；蛘?，為了最大程度減少消耗，可安排所述切割裝置切出的片劑為矩形或六邊形，具有所述矩形或六角形圍繞的角。
在上述裝置中，用單一的具有一個環(huán)形的出口噴嘴4’的循環(huán)液體供應(yīng)管4形成所述纖維。但是，可提供具有一排以至一個矩陣的這種液體供應(yīng)管的裝置，其中所述液體供應(yīng)管延伸橫切傳送帶6的移動方向。當使用這種排列時，每一根獨立的液體供應(yīng)管可提供粉碎點。為了避免獨立的粉碎點之間的干涉作用，所述噴霧頭應(yīng)至少間隔10到20cm，或者提供靜電屏蔽電極。作為選擇或此外的，可使用槽狀噴嘴。
此外，或作為選擇的方法，可沿著傳送帶的長安排許多液體供應(yīng)管。雖然如果獨立的液體供應(yīng)管具有有靜電屏蔽就可更靠近在一起，但是一般它們在縱向方向上的間隔應(yīng)為20到40cm，例如30cm。圖4很概要地舉例說明了對圖1和2所示的裝置的改進，其中安排了九條液體供應(yīng)管4a到4i，使得可沿傳送帶6的長延伸。如圖4所示，每根液體供應(yīng)管分別與液體供應(yīng)導(dǎo)管10a到10i相連，其中液體經(jīng)相應(yīng)的泵(未顯示)從相應(yīng)的儲料器(未顯示)中泵入所述液體供應(yīng)導(dǎo)管中。因此，與圖1所示用于液體供應(yīng)管4的方法相似，每根液體供應(yīng)管4a到4i經(jīng)液體供應(yīng)導(dǎo)管和泵與儲料器相連。
沿所述傳送帶6的長提供大量液體供應(yīng)管具有許多優(yōu)點。具體地說，這種安排可經(jīng)不同的液體供應(yīng)管4a到4i供給不同的液體。例如，交替的液體供應(yīng)管4a、4c、4e和4g可供應(yīng)上述聚合物液體制劑，同時位于其中的液體供應(yīng)管4b、4d、4f和4h可供應(yīng)粘性組分，例如阿拉伯膠或黃原膠以有利于所述纖維相互間的粘附并且最終的液體供應(yīng)管4i可供給香料或糖衣。使用大量供應(yīng)不同液體的噴嘴也使例如將與親水相對的親油活性成分結(jié)合到所述片劑中成為可能。
為了更有利于纖維相互間的粘附并且為了使所得的產(chǎn)品松散度下降，如果需要，可讓交替的液體供應(yīng)管的噴嘴帶相反的極性。此外，液體供應(yīng)管4a到4i中的一根或多根可由噴射帶與纖維極性相反的電荷的干粉的噴霧裝置代替，由此將干粉吸附并粘附到所述纖維上。這種干粉可包含活性成分或用于所述片劑的組分和/或香料或著色劑。一種制備這種帶電荷干粉的有利的方法是使用摩擦起電法。另一種方法可使用離子轟擊法。這兩種方法都是已知的。離子轟擊法提供了豐富的離子源，產(chǎn)生的離子直接吸附到纖維上并且可以減少經(jīng)過噴射的墊上的電荷。
一般當由液體制備纖維時，可以獲得大約1庫侖/千克的電荷，但是由干粉制備時的電荷僅為大約10-3庫侖/千克。因此，如果制備的干粉與纖維的極性相反，那么在將整個墊分割成片劑之前，所述墊仍然帶與所述纖維極性相同的電荷，但是其整體上帶的電荷減少了。這樣可將大量帶相反電荷的顆粒施加于所述噴霧形成的墊上。
在實施方案中，應(yīng)將沿所述傳送帶的長排列的液體供應(yīng)管排列得使得可交替提供纖維源和活性成分源，同時將相反極性的電壓施加到縱向相鄰的液體供應(yīng)管上，這樣可將某一極性的纖維層沉積，接著沉積相反極性的活性成分層，接著又沉積這種極性的纖維層沉積，隨后再沉積相反極性的活性成分層，如此反復(fù)直到達到所需的厚度?？稍诓煌幕钚猿煞謱犹峁┎煌幕钚猿煞植⑶铱稍诓煌睦w維層提供不同的纖維和不同的纖維厚度。這樣可允許，例如制備多重治療片劑，這樣可讓一種活性成分經(jīng)口部含化快速釋放而相同或不同的活性成分經(jīng)胃腸道較慢地釋放。
如上所述，可提供環(huán)境控制單元以控制溫度和/或濕度。提供大量沿所述傳送帶的長間隔排放的液體供應(yīng)管，然后可為每根液體供應(yīng)管提供其自身的局部環(huán)境控制單元，其中局部環(huán)境控制單元可在例如所述液體供應(yīng)管的下游剛開始之處，以允許如在剛剛形成的沉積層上沉積其它材料之前將其干燥。
另一種由電壓實產(chǎn)品的方法是隨時間的變化對所述噴嘴施加交替的極性。一般頻率相當?shù)停虼擞袝r間調(diào)節(jié)所述電力流體動力學(xué)法。優(yōu)選的頻率低于10Hz。
圖5非常概要地舉例說明了對上述裝置的進一步改進。在這個實施例中，水平地安放傳送帶6，但是省略了另一條傳送帶6’和切割裝置11并且提供了場控制裝置，使得可引導(dǎo)所述纖維僅朝向表面6的某區(qū)域。如圖所示，由在傳送帶6的表面提供盤狀(tray-like)的裝置16就可實現(xiàn)這一點，其中裝置16具有片劑或丸劑大小及形狀的凹穴16的規(guī)則排列。設(shè)計盤狀裝置，使得每個凹穴16b的內(nèi)表面帶正電，而所述凹穴間的島狀凸起(island)16a帶負電。
在這個裝置中，安排噴嘴4’帶負電荷并且所述帶通過高壓電源5旁邊接地，這樣從所述噴嘴流出的材料帶負電荷，并且可被吸附到凹穴16b中，而島狀凸起16a則排斥它，由此制備出一系列獨立的片劑大小的纖維墊或片。使用非明膠產(chǎn)品時可大大減小噴霧的距離至大約1到2cm，并且在這種情況下，所述噴嘴可恰好放在上方，使其更易引導(dǎo)噴射到孔穴中。
圖6非常概要地舉例說明了可對粉碎裝置3所做的進一步改進。圖6中顯示的裝置3a有兩個裝有不同液體的儲料器9a和9b，每個儲料器分別與閥V1和V3、泵10a和10b相連，并且進一步與分別連著出口噴嘴4’1和4’2的閥DV和V4相連。這種安排使在第二種液體的幕(curtain)中提供第一種液體成為可能，因此能夠制備簾布纖維(cord fibre)或帶涂層的纖維。應(yīng)注意圖6僅僅是非常概括的圖。WO98/03267(具體見圖11和14)描述了能夠在第二種液體中供應(yīng)第一種液體的裝置的其它細節(jié)，因此通過引用將該專利的全部內(nèi)容結(jié)合到本文中。
圖7到9為電子顯微鏡圖，其中圖7和8顯示了常規(guī)冷凍干燥的片劑的結(jié)構(gòu)，圖9顯示了使用圖1和2中顯示的裝置以及上述的明膠溶液制備的片劑的墊或片狀纖維結(jié)構(gòu)?？梢娝玫睦w維由細線(strains)或細纖維的墊或片組成，其中細線或細纖維顯示出僅僅是快速干燥的多肽鏈的獨立的一股相互纏繞而形成的線或原纖。接著，這些線或原纖相互纏繞形成細繩，而細繩自身纏繞形成了繩狀結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)相互重疊形成了纖維狀類似棉花羊毛的材料。這種非常開放的纖維結(jié)構(gòu)可在口中完全水解，同時二級結(jié)構(gòu)完全坍塌，這樣所述纖維松解開，但是不會形成結(jié)點區(qū)，其中結(jié)點區(qū)可導(dǎo)致不合需要的產(chǎn)品凝膠化。
通過消耗使用上述裝置制備的片劑或丸劑來供應(yīng)的一種或多種活性成分可為任何可在消費者體內(nèi)提供所需作用的試劑或物質(zhì)。例如，所述活性成分可為用于以治療、手術(shù)或診斷或別的方式進行治療的藥物，以改進人類或其它動物的生命質(zhì)量。例如，所述活性成分可為煙堿、嗎啡、維生素、殺菌劑、消炎藥、抗生素、抗癌試劑或其它藥物產(chǎn)品、疫苗、蛋白質(zhì)或酶。
本發(fā)明也有醫(yī)學(xué)領(lǐng)域之外的應(yīng)用。因此，上述裝置可用來制備在口中融化的糖食產(chǎn)品。在這種情況下，所述活性成分可包含至少一種或多種以下物質(zhì)香料、巧克力、著色劑和甜味劑。
可使用任何適合生物可接受或相容的聚合物來形成所述纖維，其中所述聚合物為親水的，因此當其與潮濕表面接觸時，通過吸收水而有效地液化成液體。這種適合的聚合物包括食品級明膠、聚乙烯吡啶、聚乙烯醇、多糖、其它多糖(例如淀粉和纖維素極其衍生物)、糖和糖食混合物(例如太妃糖和焦糖)以及任何其它生物可容的產(chǎn)品，這些物質(zhì)可配制成適用于電力流體動力學(xué)粉碎法的溶液或可使用熱變成液體。
本文使用的術(shù)語“生物可溶的”是指能夠在人類或其它動物的口中或舌頭上以及其它潮濕表面例如開放的傷口上溶解或分解，其中所述墊或片劑可迅速溶解，從而在傷口的表面或眼球表面釋放出藥物或其它產(chǎn)品，例如手術(shù)后眼球的局部麻醉。也可提供由根據(jù)本發(fā)明的方法制備的片劑使得其可在水中復(fù)原，例如用于注射或飲用或與食物一起食用。
其它的改進對本領(lǐng)域人員是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種制備可消耗或可溶的片劑的方法，所述方法包括將包含生物可溶載體的液體供給出口；在所述出口與支撐面之間建立電場，使從所述出口流出的液體形成至少一根或一束生物可溶載體的纖維或原纖，其中所述纖維或原纖沉積在所述表面形成了纖維片或墊；將所述片或墊分離成大量獨立的片劑；并且將至少一種活性成分結(jié)合到所述片劑中和/或片劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法包括通過切割所述片或墊將所述片或墊分離成大量獨立的片劑。
3.一種制備片劑的方法，所述方法包括將包含親水的生物可相容載體的液體供給出口，其中所述載體與潮濕表面接觸時可融化或液化；在所述出口與支撐面之間建立電場，使從所述出口流出的液體形成至少一根或一束載體的纖維或原纖；使至少一根或一束纖維或原纖沉積在所述表面上以形成大量獨立的各包含有纖維片或墊的片劑；并且提供具有至少一種活性成分的片劑。
4.前述權(quán)利要求中任一項的方法，所述方法包括供給包含明膠、聚乙烯吡啶、聚乙烯醇、多糖、淀粉、纖維素、纖維素衍生物、糖、糖食產(chǎn)品例如太妃糖和焦糖的至少一種的組合物以提供所述液體。
5.權(quán)利要求1到3中任一項的方法，所述方法包括供給主要由溶于溶劑中的5克魚膠組成的溶液作為所述液體，其中所述溶劑由7到9毫升水和10到11毫升乙醇組成。
6.權(quán)利要求1到3中任一項的方法，所述方法包括供給主要由溶于溶劑中的5克魚膠組成的溶液作為所述液體，其中所述溶劑由8毫升水、10毫升乙醇和1毫升胡椒薄荷香料組成。
7.前述權(quán)利要求中任一項的方法，所述方法包括提供空氣流以促使至少一根或一束纖維或原纖沉積在所述表面上。
8.前述權(quán)利要求中任一項的方法，所述方法還包括例如通過施加熱來調(diào)節(jié)從所述出口流出的液體的區(qū)域的溫度，從而有利于形成至少一根或一束纖維或原纖。
9.前述權(quán)利要求中任一項的方法，所述方法包括通過將高壓施加到所述表面上來建立所述電場。
10.一種制備片劑的方法，所述方法包括將主要由親水的明膠溶液組成的液體供給出口；在所述出口與支撐面之間建立電場，使從所述出口流出的液體在所述表面形成由至少一根或一束明膠纖維或明膠原纖組成的片或墊；將所述片或墊分離成大量獨立的片劑；并且將至少一種活性成分和甜味劑例如糖精結(jié)合到所述片劑中和/或所述片劑上。
11.前述權(quán)利要求中任一項的方法，所述方法包括使用可旋轉(zhuǎn)的無端的表面例如傳送帶作為表面。
12.前述權(quán)利要求中任一項的方法，所述方法包括通過噴射所述活性成分到下列至少一種物質(zhì)上來結(jié)合所述至少一種活性成分至少一根或一束纖維或原纖；所述墊或片；以及所述獨立的片劑。
13.前述權(quán)利要求中任一項的方法，所述方法包括將所述活性成分結(jié)合到至少一根或一束纖維或原纖中。
14.前述權(quán)利要求中任一項的方法，所述方法包括形成至少一根或一束具有包含活性成分的芯的纖維或原纖。
15.一種制備藥物產(chǎn)品的方法，所述方法包括使用前述 中任一項的方法以及提供作為所述至少一種活性成分的具有藥物或生物活性的活性成分。
16.一種制備糖食產(chǎn)品的方法，所述方法包括使用權(quán)利要求1到14中任一項的方法形成大量獨立的片劑以及將作為所述至少一種活性成分的至少一種下列物質(zhì)結(jié)合到所述片劑中糖、巧克力、香料以及著色劑。
17.用于制備可消耗或可溶的片劑的裝置，所述裝置包括將包含生物可溶載體的液體供給出口的設(shè)備；在所述出口與支撐體之間建立電場的設(shè)備，以使從所述出口流出的流體形成至少一根或一束生物可溶載體的纖維或原纖，所述纖維或原纖沉積在所述支撐體上形成了纖維片或墊；將所述片或墊分離成大量獨立的片劑的設(shè)備；以及將至少一種活性成分結(jié)合到所述片劑中的設(shè)備。
18.權(quán)利要求15的裝置，其中所述分離設(shè)備包括至少一個切割器。
19.用于制備可消耗或可溶的片劑的裝置，所述裝置包括將包含生物可溶載體的液體供給出口的設(shè)備；在所述出口與支撐體之間建立電場的設(shè)備，以使從所述出口流出的液體形成至少一根或一束生物可溶載體的纖維或原纖；使所述纖維或原纖沉積在所述支撐體上形成大量各包含纖維片或墊的片劑的設(shè)備；以及將至少一種活性成分結(jié)合到所述片或墊中的設(shè)備。
20.權(quán)利要求17、18或19的裝置，所述裝置還包括明膠、聚乙烯吡啶、聚乙烯醇、多糖、淀粉、纖維素、纖維素衍生物、糖、糖食產(chǎn)品例如太妃糖和焦糖的供給源以提供所述液體。
21.權(quán)利要求17到19中任一項的裝置，所述裝置還包括作為所述液體的主要由溶于7到9毫升水和10到11毫升乙醇中的5克明膠組成的溶液的供給源。
22.權(quán)利要求17到19中任一項的裝置，所述裝置還包括作為所述液體的主要由溶于8毫升水、10毫升乙醇和1毫升胡椒薄荷香料中的5克明膠組成的溶液的供給源。
23.權(quán)利要求17到22中任一項的裝置，所述裝置還包括有利于所述至少一根或一束纖維或原纖在所述支撐體上沉積的空氣流動引導(dǎo)設(shè)備。
24.權(quán)利要求17到23中任一項的裝置，其中所述電場建立設(shè)備包括用于施加正電壓到所述支撐體上的設(shè)備。
25.權(quán)利要求17到24中任一項的裝置，所述裝置還包括可旋轉(zhuǎn)的無端的表面作為所述支撐體。
26.權(quán)利要求17到25中任一項的裝置，所述裝置還包括環(huán)境控制設(shè)備，用于調(diào)節(jié)從所述出口流出的液體的區(qū)域的溫度。
27.權(quán)利要求17到26中任一項的裝置，所述裝置還包括用于噴射所述至少一種活性成分到至少一種下列物質(zhì)上的噴霧設(shè)備所述纖維或原纖；所述墊或片；以及獨立的片劑。
28.權(quán)利要求17到27中任一項的裝置，所述裝置還包括用于供應(yīng)所述活性成分的設(shè)備，因此所述至少一根或一束纖維或原纖具有包括所述活性成分的芯。
29.一種可消耗或可溶的片劑、片或墊，所述物質(zhì)使用 1到16中任一項的方法或權(quán)利要求17到28中任一項的裝置制備。
30.一種可消耗或可溶的片劑，所述片劑包含生物可溶的載體材料的纖維片，其中所述纖維片帶有至少一種活性成分，并且安排所述載體材料以溶解于或分解于潮濕的環(huán)境中，例如人類或其它動物的舌頭上或口中。
31.一種可消耗或可溶的片劑，所述片劑包含帶有至少一種活性成分的明膠的纖維或原纖片，其中安排所述片劑以溶解于或分解于潮濕的環(huán)境中，例如人類或其它動物的舌頭上或口中。
32.權(quán)利要求29、30或31的片劑，其中所述活性成分包括藥物或生物活性成分。
33.電力流體動力學(xué)粉碎裝置在制備可消耗或可溶片劑中的用途。
全文摘要
由下面的方法制備可消耗或可溶的片劑:將包含生物可溶載體的液體供到出口(41);在出口(41)與支撐面(6)之間建立電場,從而使從所述出口流出的液體形成了至少一根或一束生物可溶載體的纖維或原纖,將所述纖維或原纖沉淀在所述表面形成了纖維片或墊;將所述片或墊分成大量獨立的片劑;并將至少一種活性成分結(jié)合到所述片劑上或片劑中。
文檔編號A61K9/20GK1360490SQ0080995
公開日2002年7月24日 申請日期2000年5月5日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月6日
發(fā)明者R·A·科菲, A·B·皮里, D·N·達維斯 申請人:電溶膠有限公司