專利名稱：具有低濫用潛力的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有低濫用潛力的電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮藥物遞送系統(tǒng)。具體 地，本發(fā)明涉及用于將陽離子藥物如芬太尼及其類似物通過無損傷皮 膚長時(shí)間對(duì)受試者透皮給藥的系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)在劑型(即透皮藥物 遞送系統(tǒng))受到濫用時(shí)提供藥物的拮抗劑的釋放。
背景技術(shù)：
具有濫用可能性的藥物如麻醉性止痛劑，即阿片樣物質(zhì)，用于治 療急性和慢性疼痛的透皮給藥已經(jīng)有非常詳細(xì)地描述。例如，以下專利美國專利4， 466， 95 3; 4,470,962; 4,588,580; 4,626,539; 5，006，342; 5,186,939;5,310,559; 5,474,783; 5,656,286; 5,762,952; 5， 948， 433; 5， 985， 317; 5,958,446; 5， 993， 849; 6， 024, 976; 6, 063， 399和6, 1 39, 866描述了透皮纟會(huì)藥芬太尼及其類似 物如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太 尼等的多種方法，其都被并入本文作為參考。這些專利公開了芬太尼 可以從局部施用的膏劑、霜?jiǎng)┙o藥，或從透皮貼片給藥。藥物也可以 通過電轉(zhuǎn)運(yùn)如離子電滲法、電穿孔、電滲等透皮遞送。例如，美國專 利Nos. 5,057,072; 5,322,502; 5,395,310; 6， 049， 722和6， 216， 033 涉及藥物的電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮遞送。麻醉性止痛劑經(jīng)由鼻、口或非腸道途徑被濫用的可能性(潛力) 是公知的。阿片樣物質(zhì)的轉(zhuǎn)向和濫用可采取幾種不同的形式。例如， 藥物可被非指定的人使用，即轉(zhuǎn)向，或者通過最初處方途徑(如，口 服或透皮)或通過另外的途徑(如，非腸道、靜脈內(nèi)、或經(jīng)鼻)以大 于處方的量和/或頻率被使用。為了避免這些物質(zhì)的濫用，已經(jīng)提出 將可被濫用的物質(zhì)與 一定量的可濫用物質(zhì)的拮抗劑組合的劑型，所述5拮抗劑足以消除與該物質(zhì)濫用有關(guān)的"興奮(high)，，，而不消除 該藥物預(yù)期產(chǎn)生的其它治療益處。參見，例如，美國專利Nos. 3,773,955; 3， 493， 657; 4， 464， 378; 4,457,933; 4,626,539; 4,806,341; 4， 935， 428; 5, 149， 5 38;和5， 2 36， 714 ;和國際/厶開W0 01/58451 Al,其都被并入本文作為參考。還參見Talwin; Levine J. D.,等人，"Potentiation of pentazocine analgesia by low-dose naloxone", J CI in Inves t 1988; 82:1574-1577; CrainSM， Shen F-K, "Antagonist of excitatory opioid receptor function enhance morphine's analgesic potency and attenuate opioid tolerance/dependence liability", Pain 2000; 84:121-131，其都 被并入本文作為參考。美國專利5， 236, 714描述了用于遞送麻醉性和精神活性物質(zhì)的透 皮劑型，該劑型具有低濫用潛力。該透皮劑型包括止痛劑儲(chǔ)庫 (reservoir)和釋》t裝置，該4諸庫包括麻醉劑和拮抗劑，通過該釋i文 裝置將麻醉劑釋放到身體。美國專利5， 149， 538描述了用于阿片樣物 質(zhì)透皮給藥的防誤用劑型。該劑型包括阿片樣物質(zhì)、在攝入或溶劑浸 漬時(shí)能夠釋放的阿片樣物質(zhì)拮抗劑、將阿片樣物質(zhì)與拮抗劑分開的阻 隔裝置、和用于遞送阿片樣物質(zhì)的遞送裝置。公開號(hào)為US20040013716和WO03/090729的專利描述了具有降低 的濫用可能性的被動(dòng)透皮止痛劑系統(tǒng)。該透皮劑型包括止痛劑儲(chǔ)庫， 該儲(chǔ)庫包括麻醉劑和拮抗劑，拮抗劑在系統(tǒng)受到濫用時(shí)釋放。專利 EP0781152B1 (源于WO96/09850)涉及具有降低的濫用可能性的電轉(zhuǎn) 運(yùn)透皮藥物遞送系統(tǒng)，其通過電限制遞送來防止未經(jīng)許可的應(yīng)用。盡管取得了一些成功，但是現(xiàn)有劑型還沒有完全滿足降低濫用的 可能性，因?yàn)榭梢詮倪@些劑型中提取出麻醉劑用于注射、吸入或攝入； 或者，麻醉劑和拮抗劑可能相互作用，引起不利的物理和/或化學(xué)相 互作用，如不需要的拮抗劑向麻醉劑儲(chǔ)庫中的離子滲透，引起拮抗劑的系統(tǒng)遞送。另外，迄今為止所述的用拮抗劑減少透皮系統(tǒng)濫用的方 法僅用于被動(dòng)透皮系統(tǒng)。此外，還沒有對(duì)電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)采取類似的濫用減少措施，電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)與#皮動(dòng)透皮系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)以及藥物如何透皮移動(dòng) 等方面非常不同。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及具有降低的濫用潛力的電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮藥物遞送系統(tǒng)。具 體地，本發(fā)明涉及用于將藥物如麻醉性止痛劑如芬太尼或其鹽通過無 損傷皮膚長時(shí)間對(duì)受試者電轉(zhuǎn)運(yùn)給藥的系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)還含有拮抗 劑，在正常使用條件下拮抗劑不遞送給患者，但是提供對(duì)系統(tǒng)濫用的 威懾。本發(fā)明與不含拮抗劑的系統(tǒng)相比具有降低的濫用潛力，而不削 弱在對(duì)皮膚應(yīng)用該系統(tǒng)時(shí)藥物(例如止痛劑)的治療或有益效果，其 中該系統(tǒng)在正常使用過程中不提供拮抗劑釋放或者提供基本上可忽 略的拮抗劑釋放，以使拮抗劑的皮膚吸收最小化/可忽略。本發(fā)明的 透皮藥物遞送系統(tǒng)在系統(tǒng)受到濫用時(shí)提供拮抗劑與激動(dòng)劑 一起釋放。 在另 一方面，系統(tǒng)中拮抗劑的存在或系統(tǒng)的包裝本身就提供了對(duì)濫用 的威懾。在一個(gè)方面，利用離子交換材料將拮抗劑與藥物分開。在另一方 面，離子交換材料將藥物與其他任何相鄰的含有化學(xué)劑的儲(chǔ)庫分開。 另 一方面，拮抗劑儲(chǔ)庫只與不能透過該拮抗劑的離子交換膜或固體材 料相接觸，而不與其他儲(chǔ)庫相接觸。另一方面，帶正電荷的拮抗劑存 在于陰極儲(chǔ)庫中，并且與皮膚接近或者通過離子交換膜與皮膚分開。 另 一方面，使用分子量截?cái)嘀敌∮谵卓箘┓肿恿康奈⒖啄と缤肝瞿ご?替離子交換膜。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種用于通過皮膚施用止痛劑的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。該系統(tǒng)具有降低的濫用潛力，并且包括用于傳導(dǎo)電流以 驅(qū)動(dòng)可電離止痛劑的止痛劑離子的電極；包括止痛劑離子的止痛劑儲(chǔ) 庫；包括所述止痛劑的拮抗劑的拮抗劑源；和阻隔層，所述阻隔層將 所述拮抗劑源與所述止痛劑儲(chǔ)庫分開，所述阻隔層對(duì)所述止痛劑離子 和所述拮抗劑是基本上不可透過，其中在系統(tǒng)受到濫用時(shí)，拮抗劑與物為離子性或者拮抗劑為離子性時(shí)，阻隔層優(yōu) 選的是離子阻隔層，優(yōu)選離子交換阻隔層，如離子交換膜。在另 一方面，本發(fā)明提供一種制造用于通過皮膚施用止痛劑的透 皮電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的方法，該系統(tǒng)具有降低的止痛劑濫用潛力。該方法的步驟包括提供用于傳導(dǎo)電流以驅(qū)動(dòng)可電離止痛劑的止痛劑離子的電 極；提供從電極到包括止痛劑離子的止痛劑儲(chǔ)庫的離子流動(dòng)路徑；提 供包括所述止痛劑的拮抗劑的拮抗劑源，使所述拮抗劑源與所述止痛 劑儲(chǔ)庫被基本上不能透過止痛劑離子和拮抗劑的離子阻隔層分開，其 中當(dāng)該系統(tǒng)受到濫用時(shí)，拮抗劑被釋放。在另 一方面，本發(fā)明還提供了 一種用于通過皮膚施用止痛劑的透 皮電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括陽^f及部分，其具有用于傳導(dǎo)電流以驅(qū)動(dòng) 陽離子止痛劑的止痛劑離子的電極，和含有陽離子止痛劑的止痛劑儲(chǔ) 庫；陰極部分，其具有含有所述止痛劑的拮抗劑的拮抗劑源，和將所 述拮抗劑源與使用者的皮膚分開的離子阻隔層，該阻隔層基本上不能 透過所述止痛劑和拮抗劑，其中在系統(tǒng)受到濫用時(shí)，拮抗劑與激動(dòng)劑 一起釋》文；其中不參照它們的電連接在視覺上無法區(qū)別該陰極部分和 陽極部分。在一個(gè)實(shí)施方式中，離子阻隔層將激動(dòng)劑(藥物)層與另一 個(gè)離子源層分開。在一方面，本發(fā)明使用離子交換材料阻隔層抑制拮抗劑的通過， 提供了 一種有利的方法，該方法阻斷拮抗劑而同時(shí)使與拮抗劑帶相反 電荷的離子通過，這樣使電流能夠橫穿電極/儲(chǔ)庫部分，從而長時(shí)間 地保持離子轉(zhuǎn)運(yùn)的效率，通過電轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)現(xiàn)藥物的遞送。這種不同極性 的離子的選擇性通過使電流能夠流動(dòng)，但阻止拮抗劑通過。使用離子 交換膜將藥物儲(chǔ)庫與拮抗劑儲(chǔ)庫分開比僅使用非離子交換聚合材料 分開能更好地工作，因?yàn)殡x子交換材料中固定離子的排斥作用能夠排 斥某些離子而同時(shí)使其它所需的離子通過。使用離子交換膜，能夠防 止拮抗劑泄漏，防止顯著的拮抗劑釋放，因此在正常使用過程中的拮 抗劑皮膚吸收被最小化/可以忽略。


本發(fā)明通過實(shí)施方式舉例說明，并不限于附圖，在附圖中類似的 標(biāo)記表示類似的元件。附圖不是按比例繪制的，除非在上下文中另外 說明。圖1示出了 一種可以使用本發(fā)明的儲(chǔ)庫部分的典型電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置的 示意分解圖。圖2示出了本發(fā)明系統(tǒng)一個(gè)亞單元的實(shí)施方式的示意剖面圖，包 括電極/儲(chǔ)庫部分。圖3示出了本發(fā)明電極/儲(chǔ)庫部分的另一實(shí)施方式的示意剖面圖。 圖4示出了本發(fā)明另 一實(shí)施方式的電極/儲(chǔ)庫部分的示意剖面圖。 圖5示出了本發(fā)明另 一 實(shí)施方式中含有拮抗劑的顆粒的示意剖面圖。圖6示出了本發(fā)明另一實(shí)施方式的電極/儲(chǔ)庫部分的示意剖面圖。 圖7示出了本發(fā)明又另一實(shí)施方式的電極/儲(chǔ)庫部分的示意剖面圖。圖8示出了本發(fā)明另 一實(shí)施方式的陽極/儲(chǔ)庫部分和陰極/儲(chǔ)庫部 分的示意剖面圖。圖9示出了本發(fā)明又另 一實(shí)施方式的陽極/儲(chǔ)庫部分和陰極/儲(chǔ)庫 部分的示意剖面圖。圖10示出了本發(fā)明另 一 實(shí)施方式的陽極/儲(chǔ)庫部分和陰極/儲(chǔ)庫 部分的示意剖面圖。發(fā)明的詳細(xì)j兌明 概要本發(fā)明涉及一種電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮藥物遞送系統(tǒng)，其具有降低的濫用潛 力而不削弱在將系統(tǒng)應(yīng)用于皮膚時(shí)止痛劑的治療或有益效果。具體 地，本發(fā)明的系統(tǒng)提供控制或防止拮抗劑釋放的離子阻隔層，使得在 正常處方使用條件下拮抗劑的任何釋放(如果有的話)是可忽略的。 在劑型受到濫用時(shí)拮抗劑與激動(dòng)劑 一起釋放。該系統(tǒng)在正常使用過程中提供基本上最小化的/可忽略的拮抗劑皮膚吸收。除非另外說明，本發(fā)明的實(shí)踐采用本領(lǐng)域技術(shù)人員中藥劑產(chǎn)品開 發(fā)人員使用的常規(guī)方法。這些技術(shù)在文獻(xiàn)中有充分的記載。參見，例如，Gale， R. ， Chandrasekaran, S. K. , Swanson， D. 和Wright, J.， "Use of Osmotically Active Therapeutic Agents in Monolithic Systems" J. Membrane Sci.， 7 (1980)， 319-331; Patini， G. A. 和 Chein，Y.W.,Swarbrick,J.and Boylan,J.C.， eds, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker， Inc. ， 1999， 以及Gale， R. ， Hunt, J.和Prevo， M.， Mathiowitz， E. ， ed, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery Patches, Passive, New York: J Wiley & Sons, Inc， 1999。 定義-.在描述本發(fā)明時(shí)，以下術(shù)語根據(jù)如下所述定義使用。單數(shù)形式"一"、"該"也包括復(fù)數(shù)的對(duì)象，除非上下文中清楚 地指出并非如此。因此，例如，"一聚合物，，包括單一聚合物以及兩 種或多種不同聚合物的混合物，"一滲透增強(qiáng)劑"包括單一滲透增強(qiáng) 劑以及組合的兩種或多種不同的滲透增強(qiáng)劑，等等。本文使用的術(shù)語"芬太尼類似物"(下文中稱為"類似物")是 指強(qiáng)力和有效的止痛劑，如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太 尼、舒芬太尼、曲芬太尼等。本文使用的術(shù)語"拮抗劑，，是指減少或阻止化學(xué)劑的作用的物質(zhì)。 拮抗劑是指不帶電荷的形式或其鹽，例如HC1、 HBr、檸檬酸鹽等，除 非在上下文中另外說明。類似地，"激動(dòng)劑"是指藥物的不帶電荷的 形式或其鹽，例如HC1、 HBr、檸檬酸鹽等，除非在上下文中另外說明。本文使用的術(shù)語"基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)的釋放"是指這樣一 種透皮藥物遞送系統(tǒng)其中在正常使用時(shí)或在偶然接觸或偶然暴露于 水時(shí)從系統(tǒng)釋放的拮抗劑的量基本上不降低透皮藥物遞送系統(tǒng)中藥 物的治療(例如止痛)效果。本文中使用的"止痛效果"是指通過任何 常規(guī)臨床、體外、體內(nèi)、藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)方法測定的治療和/或藥代動(dòng)力學(xué)效果。本文中使用的術(shù)語"基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)的釋放，，另外或者 可替代地還指這樣一種透皮止痛劑系統(tǒng)，其中在偶然接觸或偶然暴露 于水時(shí)從系統(tǒng)釋放最小量的拮抗劑，從而在正常使用中的拮抗劑皮膚 吸收最小或可以忽略。作為說明，術(shù)語"基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)的釋放，，包括這樣的透皮止痛劑系統(tǒng)其中在正常使用或在偶然接觸或偶然暴露于水時(shí)從 系統(tǒng)釋放的拮抗劑的總量除以在相同條件從系統(tǒng)釋放的藥物的量小 于20%、如小于約20%、小于10%、小于約10%、小于5%、小于約5 o/o、小于2%、小于約2%、小于1%、小于約1%、約為零和/或?yàn)榱恪１疚闹惺褂玫男g(shù)語"偶然暴露于水"是指短時(shí)間暴露于高濕度或 短暫暴露于液態(tài)水，如在淋浴、出汗過程中，等等。本文中使用的術(shù)語"組分"是指止痛劑儲(chǔ)庫內(nèi)的成份，其包括但 不限于以上定義的止痛劑、添加劑、滲透增強(qiáng)劑、穩(wěn)定劑、染料、稀 釋劑、增塑劑、增粘劑、顏料、載體、惰性填料、抗氧化劑、賦形劑、 膠凝劑、抗刺激劑、血管收縮劑等等。本文使用的術(shù)語"當(dāng)濫用時(shí)拮抗劑釋放"是指在藥物遞送系統(tǒng)受 到濫用時(shí)拮抗劑暴露于溶劑以及拮抗劑與激動(dòng)劑 一起提取。該溶劑可劑的皮膚吸收最小化。本文使用的術(shù)語"透皮藥物遞送系統(tǒng)的濫用"是指透皮藥物遞送 系統(tǒng)除產(chǎn)品標(biāo)簽所示用途以外的應(yīng)用，包括亂用或誤用該系統(tǒng)，使該 系統(tǒng)轉(zhuǎn)向(diversion),將系統(tǒng)攝入或基本浸入用于靜脈給藥、經(jīng) 口腔給藥的溶劑中，等等。所描述的一些系統(tǒng)比另一些具有更高的抗水性。另外， 一些 系統(tǒng)比另 一些更可能受到濫用。某些頑固的個(gè)體將濫用 一種系統(tǒng)， 即使這樣做所需的過程非常復(fù)雜，而另外一些只有在容易實(shí)現(xiàn)并 且沒有危險(xiǎn)時(shí)才濫用特定系統(tǒng)。對(duì)于許多潛在的濫用者，只知道 在系統(tǒng)中加入了拮抗劑就會(huì)阻止他們?yōu)E用該系統(tǒng)，因?yàn)閷?shí)現(xiàn)起來比較復(fù)雜并且可以獲得另外的替代濫用物質(zhì)。在包裝或電路板外 殼中包括拮抗劑將會(huì)阻止這些不太頑固的個(gè)體濫用該系統(tǒng)。因此， 目的不是完全防止所有潛在濫用者的濫用，而是減少濫用并且使 其令偶然的使用者不快，而偶然的使用者也許占潛在濫用者中的 大部分。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明提供通過電轉(zhuǎn)運(yùn)如離子電滲透皮遞送可電離藥物的止痛 劑系統(tǒng)，當(dāng)該系統(tǒng)受到濫用時(shí)釋放該藥物的拮抗劑。在一個(gè)方面，本 發(fā)明使用離子交換材料將藥物離子與拮抗劑分開。在一個(gè)方面，可電 離藥物包括芬太尼的鹽、其類似物、或其組合。為了止痛目的而在長 時(shí)間內(nèi)通過無損傷皮膚給受試者遞送止痛藥。該系統(tǒng)在正常使用中具 有降低的濫用潛力和基本上最小化/可忽略的拮抗劑皮膚吸收。特別 是，本發(fā)明的透皮藥物(例如，止痛劑，如芬太尼或其類似物)系統(tǒng)在 系統(tǒng)受到濫用時(shí)提供拮抗劑與激動(dòng)劑 一起釋放。由于不同激動(dòng)劑和拮 抗劑的效能的差異，給予不同患者的激動(dòng)劑的不同劑量，以及不同患 者的敏感性的差異，在正常處方使用中能夠通過皮膚而不影響激動(dòng)劑 功效的拮抗劑的最大量的準(zhǔn)確定義可能根據(jù)激動(dòng)劑和拮抗劑的選擇而不同。作為總原則，應(yīng)當(dāng)在8小時(shí)、更優(yōu)選24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)向體循 環(huán)內(nèi)遞送優(yōu)選小于O. 5 mg、更伊O選小于O. 1 mg的拮抗劑。由于不同的激動(dòng)劑的效能的差異以及不同拮抗劑的效能的差異， 激動(dòng)劑和拮抗劑的準(zhǔn)確濃度范圍可能根據(jù)激動(dòng)劑和拮抗劑的選擇而 不同。同樣，拮抗劑與激動(dòng)劑的比例也可能根據(jù)激動(dòng)劑和拮抗劑的選 擇而不同。作為總原則，在激動(dòng)劑儲(chǔ)庫中激動(dòng)劑的濃度優(yōu)選為O. 05 wt %至20 wt %、更優(yōu)選O. 1 wt %至10 wt %是有效的。類似地，在拮抗 劑儲(chǔ)庫中拮抗劑的濃度優(yōu)選為O. 05 wt °/。至20 wt %,更優(yōu)選O. 1 wt % 至IO wt %。電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置，如離子電滲裝置，在本領(lǐng)域中眾所周知，例如USPN 6216033,并且使其適應(yīng)于本發(fā)明的拮抗劑分離。圖l示出了可以這樣適應(yīng)化的一種典型的離子電滲透皮裝置，并在下文中描述。圖l示出了 可以按照本發(fā)明使用的 一 個(gè)示例性的電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置。圖1為電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置 IO的透視分解圖，其具有按鈕開關(guān)形式的啟動(dòng)開關(guān)12，和發(fā)光二極管(LED)形式的顯示裝置14。裝置10包括上殼體16、電聘^反組件18、下 殼體20、陽極電極22、陰極電極24、陽極儲(chǔ)庫26、陰才及儲(chǔ)庫28和適合 皮膚的粘合件30。上殼體16具有幫助將裝置1 O保持在患者皮膚上的側(cè) 翼15。上殼體16優(yōu)選地由可注射成形的彈性體(例如乙烯基乙酸乙烯 酯)組成。成電^各19。印刷電鴻^反組件18通過穿過開口 13a和13b的柱狀物(未示 出)附加到外殼16上，柱狀物的端部#皮加熱/熔化，以將電^4反組件 18熱焊到外殼16上。下殼體2Q利用粘合件30附加到上殼體16上。粘合 件30的上表面34粘著到下殼體20和上殼體16上，包括翼U的底面。 在印刷電^各板組件18的底面上(部分)示出了電池32,優(yōu)選4丑扣電池，最優(yōu)選鋰電池。也可以使用其他類型的電池為裝置io供電。利用導(dǎo)電粘合帶42， 42'將電路板組件18的電路輸出(在圖l中未 示出)通過在下殼體上形成的下沉部(depression) "、 W中的開口 23、 23'與電極24和22電接觸。電極22和24又與儲(chǔ)庫26和28的頂側(cè)4V 直接機(jī)械和電接觸。儲(chǔ)庫26、 28的底側(cè)46'、 46通過粘合件30上的開 口29' 、 29接觸患者的皮膚。當(dāng)使用離子交換膜將離子藥物與拮抗劑分開時(shí)，在一些實(shí)施方式 中，含有拮抗劑的層優(yōu)選地只接觸并且毗連離子交換膜或其他不能透 過液體拮抗劑的材料(如固體塑料外殼、電極等)，從而阻止不希望 的拮抗劑的遷移。圖2顯示 一 種電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物遞送系統(tǒng)的it明性亞單元 的示意圖，其具有本發(fā)明電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的 一 種實(shí)施方式的陽極和陰極電 極和含儲(chǔ)庫部分("電極/儲(chǔ)庫部分")。亞單元ioo包括由外殼部分io6 連接并支持的陽極/儲(chǔ)庫部分102和陰極/儲(chǔ)庫部分104。外殼部分106 可以適應(yīng)于圖1的外殼20或其他類似的電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置。圖3顯示電極/儲(chǔ) 庫部分的一種實(shí)施方式。電極/儲(chǔ)庫部分108用于遞送離子藥物。電極/儲(chǔ)庫部分108包括將設(shè)置在使用者皮膚近側(cè)或之上用于給使用者遞 送藥物的層形式的藥物儲(chǔ)庫IIO。藥物儲(chǔ)庫110包括可電離的藥物。為 了可通過電轉(zhuǎn)運(yùn)如離子電滲遞送，至少某些可電離藥物為離子形式。 離子排斥膜如離子交換膜112將拮抗劑儲(chǔ)庫116與藥物儲(chǔ)庫11 O分開并 分離。拮抗劑儲(chǔ)庫116為層形式，并且含有在藥物儲(chǔ)庫110中的藥物的 拮抗劑。離子交換膜含有與拮抗劑離子相同極性的電荷，因此拮抗劑 離子被離子交換膜排斥。電極層118接觸拮抗劑儲(chǔ)庫，以提供電流來 驅(qū)動(dòng)藥物儲(chǔ)庫110中的藥物離子進(jìn)一步遠(yuǎn)離電極l 18至皮膚。拮抗劑儲(chǔ) 庫和藥物儲(chǔ)庫110都具有在電極118提供的電動(dòng)勢下允許離子穿過它 們的組成。拮抗劑儲(chǔ)庫116被離子交換膜112或固體非通透性材料如電 極118或外殼的部分(在圖2中示出)圍繞。作為一種更具體的實(shí)施方 式，藥物是陽離子藥物，如芬太尼的鹽，離子交換膜112是陰離子交 換膜，優(yōu)選表現(xiàn)為強(qiáng)堿性陰離子官能性，電極由銀制成，拮抗劑是陽 離子拮抗劑。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，與拮抗劑儲(chǔ)庫接觸的電極是 多孔的，或者具有不連續(xù)的缺口或孔，以幫助在系統(tǒng)的某些濫用模式 中釋放拮抗劑(例如，整個(gè)系統(tǒng)在水中釋放)。
應(yīng)當(dāng)理解，圖3的結(jié)構(gòu)可以適合其中藥物是陰離子藥物、離子交 換膜是陽離子交換膜并且拮抗劑是陰離子拮抗劑的陰極/儲(chǔ)庫部分。 在這種情況下，電極可以更優(yōu)選地由氯化銀制成。在電極/儲(chǔ)庫部分 的描述中，應(yīng)當(dāng)理解，在對(duì)于陽離子藥物的遞送描述陽極/電極時(shí)， 通過將一種離子性質(zhì)(例如陽離子)的結(jié)構(gòu)和元件替換為相反離子性 質(zhì)(例如陰離子)的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)同樣適合遞送陰離子藥物。
圖4顯示陽極/儲(chǔ)庫部分120的另一實(shí)施方式。藥物儲(chǔ)庫122含有陽 離子藥物，如芬太尼鹽，例如鹽酸芬太尼，并且置于使用者皮膚近側(cè) 或之上用于透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物遞送。在皮膚的更遠(yuǎn)側(cè)，陰離子交換膜12 4 將含有顆粒128的含拮抗劑層126分開或分離，顆粒U8中含有所述陽 離子藥物的拮抗劑，優(yōu)選帶正電荷的拮抗劑。在皮膚的再更遠(yuǎn)側(cè)是電 極，優(yōu)選銀，用于接觸含拮抗劑層126,以提供將陽離子藥物從藥物 儲(chǔ)庫122驅(qū)動(dòng)至皮膚的電勢。如圖5所示，微粒128包括拮抗劑物質(zhì)132 ，拮抗劑物質(zhì)132包封在陰離子交換材料層13 0內(nèi)，使得帶正電荷的拮抗
劑不能通過該層，或者如果存在任何泄漏，則該泄漏將不明顯或者發(fā) 生的拮抗劑皮膚吸收可以忽略。
使用離子交換膜130保護(hù)藥物儲(chǔ)庫與拮抗劑分開，也可以施行用 非離子材料封裝顆粒的替代方式。圖4和圖5所示的陰離子交換材料 124、 130中的一個(gè)或兩個(gè)可以用非離子交換聚合層來代替，該非離子 交換聚合層在正常使用下能夠分離拮抗劑，而在系統(tǒng)受到濫用時(shí)，即 在非處方的非法使用時(shí)，如置于溶劑中或咀嚼時(shí)，釋放拮抗劑。
圖6顯示陽極/儲(chǔ)庫部分的另一實(shí)施方式。陽極/儲(chǔ)庫部分134具有 含有陽離子藥物的藥物儲(chǔ)庫136，置于皮膚近側(cè)或之上。在藥物儲(chǔ)庫 136中分散有含拮抗劑的顆粒138,顆粒138中包含陽離子藥物的拮抗 劑，優(yōu)選帶正電荷的拮抗劑。顆粒138可類似于圖4和圖5中的顆粒128。 在皮膚的更遠(yuǎn)側(cè)，陰離子交換膜140分開和分離含有卣素離子源如氯 或溴離子源的儲(chǔ)庫142。在皮膚的再更遠(yuǎn)側(cè)是銀電極144,其用于接觸 鹵素離子源的儲(chǔ)庫14 2,提供將陽離子藥物從藥物儲(chǔ)庫12 2驅(qū)動(dòng)至皮膚
的電動(dòng)勢。
圖7顯示陽極/儲(chǔ)庫部分的另一實(shí)施方式。在該實(shí)施方式中只有一 個(gè)儲(chǔ)庫層。陽極/儲(chǔ)庫部分146具有含有陽離子藥物的藥物儲(chǔ)庫層148， 置于皮膚近側(cè)或之上。在藥物儲(chǔ)庫層148中分散有含有拮抗劑的顆粒 150，顆粒150中包含陽離子藥物的拮抗劑，優(yōu)選帶正電荷的拮抗劑。 顆粒可類似于圖4和圖5中所示的顆粒。在皮膚的更遠(yuǎn)側(cè)是用于接觸儲(chǔ) 庫148的4艮電極144。
藥物儲(chǔ)庫可以由本領(lǐng)域中已知適合制造藥物儲(chǔ)庫的任何材料構(gòu) 成。用于通過電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮遞送陽離子藥物的儲(chǔ)庫制劑優(yōu)選地由陽離子 藥物(如芬太尼或舒芬太尼)的水溶性鹽(如鹽酸鹽或檸檬酸鹽)的 水溶液組成。更優(yōu)選地，水溶液包含在親水性聚合物基質(zhì)如水凝膠基
有效劑量，達(dá)到全身效應(yīng)。藥物鹽典型地包括約O. 05-20 wt %的供體 儲(chǔ)庫制劑(包括聚合物基質(zhì)的重量)(以完全水合的重量計(jì))，更優(yōu)選約O. 1-10 wt °/。的供體儲(chǔ)庫制劑(以完全水合的重量計(jì))。在一種實(shí) 施方式中，止痛劑4諸庫制劑在藥物透皮遞送過程中包括至少30 wt % 的水。
盡管對(duì)于本發(fā)明的該方面并不關(guān)鍵，但是施加的電轉(zhuǎn)運(yùn)電流密度 一般在約25-150 yA/ci^的范圍內(nèi)，施加的電轉(zhuǎn)運(yùn)電流一般在約 75-500 mA的范國內(nèi)。
含有藥物鹽的陽極水凝膠適當(dāng)?shù)乜捎扇魏螖?shù)量的材料制成，但是 優(yōu)選地由親水性聚合材料制成，優(yōu)選由極性聚合材料制成，以增強(qiáng)藥 物的穩(wěn)定性。用于水凝膠基質(zhì)的合適的極性聚合物包括多種合成和天 然存在的聚合材料。 一種優(yōu)選的水凝膠制劑含有合適的親水性聚合 物、緩沖液、濕潤劑、增稠劑、水和水溶性藥物鹽(例如藥物的鹽酸 鹽)。 一種優(yōu)選的親水性聚合物基質(zhì)是聚乙烯醇，如洗滌后的和完全 水解的聚乙烯醇(PVOH),例如可從Hoechst Akt iengesel 1 schaf t購得 的Mowiol 66-100。 一種合適的緩沖液是一種離子交換樹脂，它是酸 和鹽形式的甲基丙烯酸和二乙烯基苯的共聚物。這種緩沖液的一個(gè)例 子是Polacrilin (甲基丙烯酸和二乙烯基苯的共聚物，可從Rohm & Haas, Philadelphia, Pa.購得)和其鉀鹽的混合物。Polacrlin的酸和 鉀鹽形式的混合物作為聚合緩沖液用來將水凝膠的pH調(diào)節(jié)至大約pH 6。在水凝膠制劑中使用濕潤劑有益于抑制水凝膠中水分的損失。合 適的濕潤劑的一個(gè)例子是瓜爾膠。在水凝膠制劑中含有增稠劑也是有 益的。例如，聚乙烯醇增稠劑如羥丙基甲基纖維素(例如Methocel K100MP,可從Dow Chemical, Midland, Mich.購得)有助于在熱聚合 物溶液分散到模具或腔室中時(shí)改變熱聚合物溶液的流變學(xué)。羥丙基甲 基纖維素在冷卻時(shí)粘性提高，并且顯著降低了被冷卻的聚合物溶液充
滿模具或腔室的性能。
在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，含有藥物鹽的陽極水凝膠制劑包含約 10-15 wt %的聚乙烯醇,0. 1-0. 4 wt %的樹脂緩沖液，和約l-30wt%、 優(yōu)選l-2 wt %的藥物鹽，優(yōu)選鹽酸鹽，例如，芬太尼或舒芬太尼的鹽 酸鹽。其余為水和例如濕潤劑、增稠劑等成分。通過在約9(TC-95T的升高的溫度下，在一個(gè)容器內(nèi)將包括藥物鹽在內(nèi)的所有材料至少混
合約O. 5小時(shí)，制備基于聚乙烯醇(PVOH)的水凝膠制劑。然后將熱混 合物傾注到泡沫模具中，在約-35。C的冷凍溫度下保存過夜，以交聯(lián) PV0H。在升溫至室溫后，獲得適合芬太尼電轉(zhuǎn)運(yùn)的韌性彈性體凝膠。
在一種優(yōu)選實(shí)施方式，藥物是麻醉性止痛劑，優(yōu)選選自芬太尼和 相關(guān)分子，如瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、 曲芬太尼以及簡單的芬太尼衍生物，如oc-甲基芬太尼、3-曱基芬太 尼和4-曱基芬太尼，和其他表現(xiàn)出麻醉性止痛劑活性的化合物，如阿 法羅定、阿尼利定、千嗎啡、P-普魯米多、貝齊米特、丁丙諾啡、布 托啡諾、氯尼他秦、可待因、地素嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙 胺、雙氫可待因、醋氫可待酮、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇 (dimeheptanol ) 、 二曱p塞丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙 曱噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、氫可酮、氯嗎啡酮、羥哌替 啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、 美沙酮、醋美沙朵、美托酮、嗎啡、海洛英、麥羅啡、納布啡、尼可 嗎啡、去甲左啡諾、去曱嗎啡、諾匹哌酮、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他 佐辛、苯嗎庚酮、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅 庚嗪、普魯米多、丙哌利定、丙吡蘭、丙氧芬和替利定。
為了更有效地通過電轉(zhuǎn)運(yùn)如離子電滲法遞送，這些止痛劑的鹽優(yōu) 選地包含在藥物儲(chǔ)庫中。合適的陽離子藥物如麻醉性止痛劑的鹽包括 但不限于乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、乙 酰丙酸鹽、氯化物、溴化物、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、乙醇 酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、3-羥基異丁酸鹽、丙三羧酸鹽、丙二 酸鹽、己二酸鹽、檸康酸鹽、戊二酸鹽、衣康酸鹽、中康酸鹽、檸蘋 酸鹽、二甲基丙酸鹽、惕各酸鹽、甘油酸鹽、曱基丙烯酸鹽、異巴豆 酸鹽、(3-羥丁酸鹽、巴豆酸鹽、當(dāng)歸酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、 天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、2-羥基異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙酮 酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、苯、磺酸鹽、曱磺 酸鹽、硫酸鹽和磺酸鹽。更優(yōu)選的鹽是氯化物。藥物儲(chǔ)庫中存在抗衡離子，其含量需要在制劑pH下中和陽離子藥 物例如麻醉性止痛劑上呈現(xiàn)的正電荷?？梢韵騼?chǔ)庫中加入過量的抗衡
離子(作為游離酸或作為鹽)，以控制pH并提供足夠的緩沖能力。在帶 有一個(gè)以上負(fù)電荷的抗衡離子的情況下，可以相對(duì)于酸性抗tf離子過 量地加入藥物。例如，芬太尼的檸檬酸鹽可以是單檸檬酸鹽或半檸檬 酸鹽。
在本發(fā)明的 一種實(shí)施方式中，藥物儲(chǔ)庫包括至少 一種用于控制藥 物儲(chǔ)庫中的pH的緩沖液。對(duì)于陽離子藥物，如芬太尼鹽，該緩沖液的 例子包括抗壞血酸、檸檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、 乳酸、蘋果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸、延胡索酸、馬來酸、石粦 酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、檸康酸、戊二酸、衣康酸、中康酸、 檸蘋酸、二羥甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、甲基丙烯酸、異巴豆酸、 P-羥丁酸、巴豆酸、當(dāng)歸酸、羥基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨 酸、二肽如Gly-Asp、 Asp-His、 His-Glu,或其混合物。
藥物儲(chǔ)庫的pH保持在提供離子形式的藥物的水平，以被離子交換 阻隔層優(yōu)選被離子交換膜排斥，也處于與皮膚相容的水平，即能夠使 藥物離子治療性遷移而不會(huì)引起不可接受的皮膚刺激或反應(yīng)。優(yōu)選 地，陽離子藥物儲(chǔ)庫制劑例如麻醉性止痛劑的pH低于約pH 6。更優(yōu)選 地，優(yōu)選地對(duì)于麻醉性止痛劑制劑來iJt，藥物4諸庫的pH在大約pH 2-6 的范圍內(nèi)。甚至更優(yōu)選地，麻醉性止痛劑制劑的pH在大約pH 3-5的范 圍內(nèi)。在這個(gè)pH范圍內(nèi)，陽離子藥物，例如芬太尼或舒芬太尼，將是 鹽或離子形式，而不是堿形式，并且與皮膚相容。藥物傾向于離子形 式而不是堿形式阻止了不希望的量的堿性藥物穿過陰離子交換膜。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，麻醉性止痛劑制劑包括至少一種生 物相容的卣素來源，如溴或氯來源，例如拮抗劑的鹽酸鹽或陰離子交 換樹脂如消膽胺的氯化物形式。也可以使用可以釋放氯或溴離子的其 他樹脂。面素離子可以與銀離子反應(yīng)，在陽極處形成銀氧化，因?yàn)殛?極提供用于將陽離子藥物驅(qū)動(dòng)至皮膚的正電荷，從而形成不溶性鹵化 銀，例如AgCl，它將會(huì)參與，因而除去過量的銀離子，并且阻止其積累或向皮膚移動(dòng)。其他成分，例如滲透增強(qiáng)劑，可以存在于藥物儲(chǔ)庫 中。滲透增強(qiáng)劑是電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮藥物遞送領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的，例如， 用于遞送陽離子藥物，如芬太尼及其類似物。在某些情況下，在藥物
儲(chǔ)庫中可以使用高達(dá)25 wt。/?；蚋嗟臐B透增強(qiáng)劑。
在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，止痛劑儲(chǔ)庫在貯存期間基本上是干的， 在4吏用時(shí)再水合。這可以如美國專利5582587、 5533972、 5385543、 5320598 、 5310404和5288289所述實(shí)現(xiàn)。激動(dòng)劑、拮抗劑和鹽儲(chǔ)庫的 基質(zhì)可以是適合在其中吸收和保持足量的液體以允許通過離子電滲 通過其轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的任何材料。例如，可以使用由棉花或其他吸收織物 制成的紗布以及墊和海綿，它們都是天然和合成的。更優(yōu)選地， <諸庫 的基質(zhì)至少部分由親水性聚合物材料組成。最優(yōu)選地，儲(chǔ)庫的基質(zhì)是 至少部分由親水性聚合物組成的固體聚合物基質(zhì)。天然和合成親水性 聚合物都可以使用。合適的親水性聚合物包括共聚多酯，如DuPont de Nemours & Co. of Wilmington, Del.銷售的Hytrel ，聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯，如Union Carbide Corp.生產(chǎn)的 Polyox. RTM， BF Goodrich of Akron, 0hio生產(chǎn)的Carbopol⑧；聚氧 化乙烯或聚乙二醇與聚丙烯酸的摻合物，如與Carbopo 1@摻合的 Polyox ,聚丙烯酰胺，Klucel ,交聯(lián)葡聚糖，如Sephadex (Pharmacia Fine Chemicals, AB， Uppsala, Sweden), Water Lock (Grain Processing Corp., Muscatine, Iowa), 它是淀粉-接枝-聚(丙歸酸 鈉-共聚-丙烯酰胺)聚合物，纖維素衍生物如羥乙基纖維素、羥丙基 甲基纖維素、低取代的羥丙基纖維素和交聯(lián)的羧曱基纖維素鈉如 Ac-Di-Sol (FMCCorp. ， Philadelphia, Pa.)，水)疑月交如聚羥乙基曱 基丙烯酸酯(National Patent Development Corp.),天然樹月交、殼聚 糖、果膠、淀粉、瓜爾膠、豆角膠等，及其摻合物。其中優(yōu)選聚乙烯 p比咯烷酮。
任選地，儲(chǔ)庫的基質(zhì)也可以含有疏水性的、優(yōu)選可熱熔的聚合 物，以增強(qiáng)儲(chǔ)庫層向相鄰層(例如絕緣體、電極、離子交換膜和其他 任何任選的膜和/或粘合層)上的層壓，這些層的粘合使其難以通過試圖分開激動(dòng)劑儲(chǔ)庫而濫用該系統(tǒng)。適合用于儲(chǔ)庫基質(zhì)中的疏水性聚
合物包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯和聚烯烴、橡膠、 共聚物如Kratot^、聚乙烯乙酸酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺 如尼龍、聚氨酯、聚氯乙烯、丙蹄酸或甲基丙烯酸樹脂，如丙烯酸或 甲基丙烯酸酯與醇的聚合物，該醇例如是正丁醇、正戊醇、異戊醇、 2-曱基丁醇、1-甲基丁醇、l-曱基戊醇、2-曱基戊醇、3-甲基戊醇、
2-乙基丁醇、異辛醇、正癸醇或正十二烷醇，其單獨(dú)或與烯鍵式不飽 和的單體共聚合，該烯鍵式不飽和的單體如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙
烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷氧基甲基丙烯酰胺、N-烷氧基曱基曱基 丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺和衣康酸、N-分支的烷基馬來酰胺酸， 其中烷基具有10-24個(gè)碳原子、乙二醇二丙烯酸酯、及其摻合物。以 上所列的大多數(shù)疏水性聚合物是可熱熔的。其中，優(yōu)選乙烯乙酸乙烯 酯共聚物。當(dāng)藥物或電解質(zhì)在水合前存在于儲(chǔ)庫基質(zhì)中時(shí)，藥物或電 解質(zhì)與親水性聚合物基質(zhì)組分的摻合可以通過機(jī)械方式實(shí)現(xiàn)，例如通
過碾磨、擠出或熱熔混合。
產(chǎn)生的儲(chǔ)庫層然后可以通過例如溶劑澆注、擠出或熔解法來制 備。除了藥物和電解質(zhì)外，儲(chǔ)庫還可含有其他常規(guī)物質(zhì)，如染料、顏 料、惰性填料和其他賦形劑。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，與拮抗劑儲(chǔ) 庫接觸的電極是多孔的，或者含有不連續(xù)的缺口或孔，以幫助在系統(tǒng) 的某些濫用模式中釋放拮抗劑(例如，整個(gè)系統(tǒng)在水中釋放)。
拮抗劑儲(chǔ)庫(或?qū)?也可以用類似于制備藥物儲(chǔ)庫的基質(zhì)或凝膠 材料制成。與用于藥物儲(chǔ)庫的基質(zhì)或凝膠相似，優(yōu)選水凝膠作為制備 拮抗劑儲(chǔ)庫的材料?？梢杂糜谵卓箘﹥?chǔ)庫的水凝膠的制劑例如可以包 括約IO-30 wt %的聚乙烯醇、約O. 1-0. 4 wt %的樹脂緩沖液、和約40-90 wt%、更優(yōu)選約50-85 wt。/。的水。也可以包括諸如濕潤劑、增稠劑等成 分。通過在約90。C-95。C的升高的溫度下，在一個(gè)容器內(nèi)將所有材料 至少混合約O. 5小時(shí)，制備基于聚乙烯醇(PVOH)的水凝膠制劑。然后 將熱混合物傾注到泡沫模具中，在約-35 。C的冷凍溫度下保存過夜， 以交聯(lián)PVOH。在升溫至室溫后，獲得韌性彈性體凝膠。其他儲(chǔ)庫層，
20如含有卣素離子源的儲(chǔ)庫14 2,可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過類似的方 法用水凝膠制成。
拮抗劑儲(chǔ)庫也可以由具有疏水性聚合物的基質(zhì)組成，只要在組合 物中存在使電流流動(dòng)的親水性物質(zhì)，如離子樹脂。同樣，藥物儲(chǔ)庫或 含有其他離子或組分的其他儲(chǔ)庫也可以用含有疏水性物質(zhì)的基質(zhì)制 成，只要在基質(zhì)中含有親水性物質(zhì)使電流流動(dòng)即可。
在某些方面，離子交換阻隔層基本上防止拮抗劑以及藥物從其各 自的儲(chǔ)庫向另一個(gè)穿行。在陰離子交換膜中，固定的正電荷與膜結(jié)合， 并且抑制帶正電荷的離子穿過膜，而允許帶負(fù)電荷的離子通過。陽離 子交換膜排斥帶負(fù)電荷的離子，而允許帶正電荷的離子通過。盡管期 望離子交換膜阻斷藥物離子和拮抗劑離子，但是重要的是離子交換膜 允許與藥物離子帶相反電荷的離子通過，以使電流能夠保持電轉(zhuǎn)運(yùn)過 程，并且該裝置可以在一定時(shí)間內(nèi)使用，優(yōu)選地可達(dá)一天或更長。在 一些情況下，可以使用分子不緊密的離子交換膜或涂層，其中非電離 的藥物分子(例如芬太尼堿)甚至非電離的拮抗劑分子(例如納曲酮堿) 可以通過離子交換膜或涂層。在這些情況中，離子交換膜的離子性質(zhì) 將阻止藥物離子或拮抗劑離子通過。因此，使藥物儲(chǔ)庫和拮抗劑儲(chǔ)庫 保持在適當(dāng)pH下，在該pH下基本上所有拮抗劑、優(yōu)選藥物為離子形式。
優(yōu)選地，拮抗劑制劑的pH使得拮抗劑幾乎完全處于電離狀態(tài)。實(shí) 際上在沒有將離子驅(qū)動(dòng)到皮膚的電場時(shí)，電離形式的皮膚滲透性遠(yuǎn)低 于中性或非電離形式的分子。帶電拮抗劑的這種較差的皮膚滲透性使 得在帶電拮抗劑存在于藥物儲(chǔ)庫中，例如帶正電荷的拮抗劑存在于陰 極儲(chǔ)庫中的實(shí)施方式中，拮抗劑儲(chǔ)庫能夠直接與皮膚接觸。在拮抗劑 與激動(dòng)劑儲(chǔ)庫被離子交換膜分開的實(shí)施方式中，優(yōu)選大多數(shù)拮抗劑是 電離的，因?yàn)榉请婋x的分子能夠自由通過離子交換膜。帶電荷和不帶 電荷種類的拮抗劑的分?jǐn)?shù)與拮抗劑的pKa和制劑的pH直接相關(guān)。芬太 尼及其類似物的大多數(shù)拮抗劑呈現(xiàn)堿性pKa，范圍為8到9.5 (例外的 是阿米苯唑，其pKa約為7)。在^氐于pKa約兩個(gè)pH單位時(shí)，99%的麻醉 性拮抗劑分子帶正電荷。在低于pKa大約三個(gè)pH時(shí)，99. 9%的分子帶正電荷。優(yōu)選地，拮抗劑儲(chǔ)庫制劑的pH至少比麻醉性拮抗劑的pKa低2個(gè) pH單位，更優(yōu)選比pKa低3個(gè)pH單位。甚至更優(yōu)選地，為了與皮膚相容 并且不明顯影響藥物儲(chǔ)庫的pH，拮抗劑儲(chǔ)庫制劑的pH接近于藥物儲(chǔ)庫 的pH。拮抗劑制劑的pH優(yōu)選地低于約pH 6。更優(yōu)選地，拮抗劑制劑的 pH在大約pH 2-6的范圍內(nèi)。甚至更優(yōu)選地，拮抗劑制劑的pH在大約pH 3 - 6的范圍內(nèi)。類似的推理可以應(yīng)用于其他藥物和拮抗劑。
當(dāng)激動(dòng)劑是麻醉性止痛劑時(shí)，拮抗劑優(yōu)選選自麻醉劑拮抗劑，優(yōu) 選為鹽形式，如HC1、 HBr、檸檬酸鹽等。優(yōu)選的化合物包括阿米苯唑、 環(huán)佐辛、左洛啡烷、曱基納曲酮、輔酶I、納美芬、納洛酮、烯丙嗎 啡、二煙酸烯丙嗎啡和納曲酮。可替代地，拮抗劑選自部分激動(dòng)劑-拮抗劑。優(yōu)選的化合物包括布托啡諾、納布啡、那可汀和噴他佐辛。 這些拮抗劑在有關(guān)酸性pH下是離子的，帶正電荷的。
當(dāng)藥物是陽離子時(shí)，例如是芬太尼或舒芬太尼鹽時(shí)，可適用的離 子交換材料是具有側(cè)鏈(pendent )陽離子基團(tuán)的有機(jī)樹脂，例如Rohm & Haas, Philadelphia, Pa出售的考來烯胺樹脂。其他適用的氯化物 才對(duì)月旨是交聯(lián)丙丈希酉臾才對(duì)月旨，^口Bio—Rod Laboratories, Richmond, Calif. 出售的Macroprep High Q Support樹脂；交聯(lián)聚苯乙烯樹脂，如考來 烯胺樹脂、Duolite A-7樹脂、Amberlite IRA-68和IRA-958樹脂，均 由Rohm & Haas, Philadelphia, Pa.出售；和表氯醇/四亞乙基三胺 沖對(duì)月旨，^口Upjohn Co. , Kalamazoo, Mich出售的考來^,〉發(fā)(Colestipol )。 這些離子交換材料可以制成在顆粒如含有被遞送藥物的拮抗劑的顆 粒上的膜、薄膜、片、涂層或沉積物。
當(dāng)藥物是陰離子時(shí)，離子交換材料也可以是具有側(cè)鏈(pendent ) 陰離子基團(tuán)的有才幾樹月旨( <列i口可乂人Rohm & Haas Corporation, Philadelphia, Pa購得的Amber 1 i te IRP-69磺酸化的笨乙烯和二乙烯 基苯的共聚物)。陽離子交換材料也可以制成在含有陰離子藥物的拮 抗劑的顆粒上的膜、薄膜、片、涂層或沉積物。
陰離子和陽離子選擇性膜的例子在Ballestrasse等人在 Journal of the Electrochemical Society, November 1987, Vol. 134No. 11， pp. 2745-2749上發(fā)表的文章"ACRYLIC ION-TRANSFER POLYMERS"中記載。另外一種合適的陰離子交換膜是苯乙蹄和二乙烯 基苯的共聚物與氯化三甲胺反應(yīng)生成陰離子交換膜(見"Principles
of Polymer Systems" by F. Rodr iguez, McGraw-Hi 11 Book Co. ， 1979, pgs 382-390)。這些文章全文引入本文作為參考。對(duì)于陰離子交換膜 來說，高選擇通透性特別需要強(qiáng)堿性陰離子官能性(如苯乙烯季銨型 陰離子交換樹脂)，而對(duì)于陽離子交換膜來說，特別需要強(qiáng)酸性陽離 子官能性(如苯乙烯磺酸型陽離子交換樹脂)。樹脂通常與諸如聚乙 烯等聚合物和其他添加劑摻合，以生成離子交換膜。這種膜可以通過 供應(yīng)商如Sybron Chemicals Inc獲得。另外一種適合與帶負(fù)電荷的藥 物或拮抗劑一起使用的陽離子通透材料是磺酸化苯乙烯聚合物或磺 酸化氟碳聚合物，例如NafionTM。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)能夠使用適當(dāng)?shù)碾x子交換膜制造本發(fā)明的 電極/儲(chǔ)庫部分。
為了在該系統(tǒng)的某些濫用模型(即試圖從系統(tǒng)中分離激動(dòng)劑儲(chǔ) 庫)過程中適當(dāng)?shù)蒯尫呸卓箘?，膜?yōu)選地構(gòu)建有弱點(diǎn)(weak spot)， 弱點(diǎn)在這種嘗試中容易破裂、斷開或泄漏(與不是弱點(diǎn)的其他區(qū)域相 比)。例如，在膜的弱點(diǎn)處，阻隔層更容易破裂，因此當(dāng)受試者試圖 (例如采用應(yīng)力或溶劑)濫用該藥物遞送系統(tǒng)時(shí)，弱點(diǎn)將優(yōu)先破裂， 而使拮抗劑摻到激動(dòng)劑儲(chǔ)庫中。然而，當(dāng)系統(tǒng)在正常使用時(shí)，弱點(diǎn)具 有足夠的完整性來防止拮抗劑釋放，而導(dǎo)致在正常使用中的拮抗劑皮 膚吸收可以忽略。有許多方法可以產(chǎn)生弱點(diǎn)。例如，可以在制造過程 中容易地生成較薄的區(qū)域。較薄的點(diǎn)不會(huì)象膜其余部分那樣有效地防 止離子遷移，但是這些較薄的點(diǎn)可能占離子膜總面積的極小部分，因 此其導(dǎo)致的拮抗劑通過該膜向與之相鄰的激動(dòng)劑或鹽儲(chǔ)庫的擴(kuò)散可 以忽略。例如，較薄區(qū)域沿一條線分布(其方式與容易撕開的穿孔紙 片相同)導(dǎo)致當(dāng)存在分離激動(dòng)劑儲(chǔ)庫的任何企圖時(shí)膜將破裂。另夕卜， 膜可以含有向激動(dòng)劑和/或拮抗劑儲(chǔ)庫內(nèi)的物理延伸，以進(jìn)一步防止 潛在濫用者試圖在不摻雜拮抗劑的情況下分離(或取出)激動(dòng)劑儲(chǔ)庫。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)能夠使用適當(dāng)?shù)碾x子交換膜制備本發(fā)明的電極/ 儲(chǔ)庫部分。
如前所述，在某些實(shí)施方式中，可以利用聚合非離子交換阻隔層 分離拮抗劑。例如，使用分子量截?cái)嘀敌∮谵卓箘┓肿恿康姆请x子微 孔膜(如透析膜)代替離子交換膜。典型地，拮抗劑的分子量至少為
約200 Da,通常大于300 Da。優(yōu)選地，膜的分子量截?cái)嘀祽?yīng)當(dāng)為300 或更低，更優(yōu)選200或更低，甚至更優(yōu)選100或更低。因?yàn)榧?dòng)劑藥物 (例如芬太尼或其類似物)的分子量至少也為大約200 Da,通常大于 300 Da,因此相同的透析膜也抑制激動(dòng)劑向拮抗劑儲(chǔ)庫內(nèi)的擴(kuò)散。當(dāng) 拮抗劑為顆粒形式時(shí)，該實(shí)施方式也可以實(shí)施。此外，當(dāng)^f吏用透析膜 作為阻隔層將激動(dòng)劑區(qū)室與拮抗劑區(qū)室分開時(shí)，透析膜的分子量截?cái)?值應(yīng)當(dāng)大到足以使小離子通過，從而使電流能夠通過電極/儲(chǔ)庫部分， 以長時(shí)間保持離子轉(zhuǎn)運(yùn)效率，允許通過電轉(zhuǎn)運(yùn)遞送激動(dòng)劑。不同極性 的小無機(jī)離子的這種選擇性通過可使電流流動(dòng)，但是阻止拮抗劑和激 動(dòng)劑通過。小無機(jī)離子的分子量通常小于IOO，通常小于50。優(yōu)選地， 該膜的分子量截?cái)嘀祽?yīng)當(dāng)介于大約50和300之間，更優(yōu)選約50至200。 使用透析膜能夠防止拮抗劑滲漏，從而防止基本的拮抗劑釋放，因而 在正常使用過程中拮抗劑的皮膚吸收被最小化/可以忽略。用來制造 透析膜的材料的例子包括火棉膠、玻璃紙、纖維素、再生纖維素、纖 維素酯如乙酸纖維素、其他纖維素衍生物、銅紡、和基于聚砜的聚合 物。各種分子量截?cái)嘀档耐肝瞿さ闹圃煸诒绢I(lǐng)域中公知。
一種合適的電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置包括優(yōu)選由銀制成的陽極供體電極，和優(yōu) 選由氯化銀制成或者包括氯化銀的陰極對(duì)電極。供體電極與含有陽離 子藥物的鹽(如芬太尼鹽或舒芬太尼鹽)的水溶液的供體儲(chǔ)庫電接觸。 如上所述，供體儲(chǔ)庫優(yōu)選為水凝膠制劑。對(duì)應(yīng)儲(chǔ)庫優(yōu)選地也包括含有 生物相容性電解質(zhì)(例如水)溶液如檸檬酸緩沖液的水凝膠制劑。陽極 和陰極水凝膠儲(chǔ)庫優(yōu)選地均具有約1至5 cm2、更優(yōu)選約2至3 cm'的皮 膚接觸面積。陽極和陰極水凝膠儲(chǔ)庫優(yōu)選地具有約O. 05至0. 25 cm、 更優(yōu)選約O. 15 cm的厚度。施加的電轉(zhuǎn)運(yùn)電流為約15 0ju A至約240ju A,這取決于所需的止痛效果。最優(yōu)選地，施加的電轉(zhuǎn)運(yùn)電流在給藥間期 是基本上恒定的DC電流。
在某些情況中，可能優(yōu)選進(jìn)一步將激動(dòng)劑與拮抗劑分開，以避免 激動(dòng)劑和拮抗劑在貯存、運(yùn)輸、處理和給患者應(yīng)用藥物遞送系統(tǒng)過程 中可能的混合，以及減少濫用的可能性。 一種方法是使激動(dòng)劑的位置 難以辨別。為了提取激動(dòng)劑，濫用者必須提取陽極和陰極凝膠或者整 個(gè)系統(tǒng)。因此，這提供了將拮抗劑置于藥物儲(chǔ)庫所處的電極/儲(chǔ)庫部 分以外的優(yōu)點(diǎn)。
在一種優(yōu)選實(shí)施方式中，以一種方式制造該系統(tǒng)，使得如果不參 照并追溯電連接來找出哪一 個(gè)是陽極哪 一 個(gè)是陰極的話，電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 的陽極和陰極側(cè)在視覺上不容易區(qū)別。該系統(tǒng)的幾何形狀優(yōu)選地沿陽 極/儲(chǔ)庫部分和陰極/儲(chǔ)庫部分之間的軸對(duì)稱。為了提高陽極和陰極的 相似性，兩個(gè)電極優(yōu)選地是銀和氯化銀的復(fù)合混合物來代替純銀和氯
化銀。圖8示出了這種系統(tǒng)，例如，其中麻醉性止痛劑存在于陽極區(qū) 室中，拮抗劑存在于陰極區(qū)室中。在圖8中，陽極/儲(chǔ)庫部分150包括 與供體側(cè)陽離子藥物儲(chǔ)庫154接觸的陽極電極l 52,而陰極/儲(chǔ)庫部分 156包括與對(duì)側(cè)拮抗劑儲(chǔ)庫157接觸的陰極電極158。陽極/儲(chǔ)庫部分 150和陰極/儲(chǔ)庫部分l56在外殼設(shè)置中可以類似于圖2所示間隔。
更優(yōu)選地，在正常使用中拮抗劑不直接接觸皮膚，而是用陰離子 交換膜與皮膚接觸膠分開。圖9示出了這種實(shí)施方式，其中陰極/儲(chǔ)庫 部分160包括陰離子交換膜162，陰離子交換膜162將拮抗劑儲(chǔ)庫164 與含有緩沖液或鹽的儲(chǔ)庫166分開。圖10示出了另一種替代實(shí)施方式， 其中陰離子交換膜168也存在于陽極側(cè)，將藥物儲(chǔ)庫170與含有卣素來 源、緩沖液等的儲(chǔ)庫172分開，以提高陽極和陰極之間的相似性。
在一種替代實(shí)施方式中，為了進(jìn)一步增加識(shí)別陽極區(qū)室的困難， 陽極區(qū)室由看起來象是或者就是圖l中電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)下殼體的組成部分 的材料組成。激動(dòng)劑藥物位于陽極區(qū)室中，拮抗劑不存在于電極區(qū)室 中，而是存在于該系統(tǒng)的其他一些部件如電路板外殼中。更優(yōu)選地， 拮抗劑位于患者無法直接接近的部件中。拮抗劑可以作為涂層或者作為壓縮丸狀物或其他任何制劑存在。
在 一 種替代實(shí)施方式中，拮抗劑存在于包裝中而不是電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中。
防止拮抗劑釋放的阻隔層在將系統(tǒng)安置在病人上可達(dá)l天或更長
時(shí)間后，基本上防止拮抗劑從系統(tǒng)的釋放；使在正常使用中拮抗劑的 皮膚吸收基本上最小化；并且在系統(tǒng)受到濫用時(shí)，例如在攝入或?qū)⒃?系統(tǒng)的供體儲(chǔ)庫部分基本上浸入溶劑中時(shí)，提供拮抗劑與激動(dòng)劑 一起 釋放。該阻隔層允許水/溶劑進(jìn)入拮抗劑儲(chǔ)庫，從而使得在系統(tǒng)受到 濫用時(shí)拮抗劑與激動(dòng)劑一起釋放。拮抗劑釋放控制裝置包括物理裝置 如層、膜、薄膜、涂層、片、沉積物。在某些實(shí)施方式中，拮抗劑釋 放的阻隔層結(jié)合在拮抗劑儲(chǔ)庫內(nèi)，其釋放速率受到Gale等人所述的 滲透爆發(fā)機(jī)制的支配。拮抗劑的釋放速率受到多種因素的控制，如拮 抗劑儲(chǔ)庫內(nèi)拮抗劑的量、拮抗劑的粒徑、拮抗劑鹽的滲透壓、和拮抗
劑儲(chǔ)庫的聚合物基質(zhì)的物理特性。
將拮抗劑與藥物分開的阻隔層如離子交換膜可以具有0,01mm至
約2 mm、優(yōu)選約O. 05 mm至約l mm、更優(yōu)選約O. 1 mm至約O. 5 mm的厚度。
如前所述，在某些實(shí)施方式中，拮抗劑儲(chǔ)庫包括多粒子形式的拮 抗劑，其中每個(gè)拉子各自涂覆有基本上防止拮抗劑釋放的聚合物材
料，其中聚合物材料優(yōu)選為可熱成型的材料。在另外的實(shí)施方式中， 拮抗劑儲(chǔ)庫包括涂覆有拮抗劑的小珠，其中，小珠可由玻璃或惰性或 不溶性聚合物形成，并且另外其中覆層小珠可任選地被基本上防止拮 抗劑釋放的聚合物材料覆膜或分散在該聚合物材料中，其中該聚合材 料優(yōu)選地是可熱成型的材料。優(yōu)選地這種涂覆有拮抗劑的顆粒與離子 交換阻隔層一起使用，該離子交換阻隔層將藥物儲(chǔ)庫與拮抗劑儲(chǔ)庫分 開。小珠可具有任何形狀、尺寸或形式，但是優(yōu)選為小尺寸的，優(yōu)選
酸甲酯、聚碳酸酯和聚苯乙烯。優(yōu)選地，用于包封拮抗劑的聚合物材料具有低熔點(diǎn)，以允許固相 下拮抗劑的加工并且防止拮抗劑的降解?；旧戏乐罐卓箘┽尫诺木?合物材料的例子包括但不限于聚乙烯、聚辛烯、聚乙酸乙烯酯、聚丙 烯酸曱酯、聚丙烯酸曱酯、聚丙烯酸乙酯、聚苯乙烯聚合物、及其共
聚物和混合物；聚苯乙烯共聚物如苯乙烯系嵌段共聚物(SIS、 SBS、 SEBS)、乙烯類共聚物如聚乙烯辛烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚 物(EVA)、乙烯-丙烯酸甲酯共聚物(EMA)、乙烯-丙烯酸共聚物、 乙烯-丙烯酸乙酯共聚物等、及其組合。
在另外的實(shí)施方式中，拮抗劑與離子樹脂絡(luò)合。離子樹脂的例子 包括但不限于磺化聚苯乙烯樹脂等。優(yōu)選地，樹脂含有磺酸官能團(tuán)， 其在用拮抗劑堿中和時(shí)生成拮抗劑的磺酸鹽。
拮抗劑儲(chǔ)庫包括當(dāng)透皮止痛劑系統(tǒng)受到濫用時(shí)足以對(duì)抗藥物 (即，止痛劑)和止痛劑的愉悅效果的量的拮抗劑。在激動(dòng)劑儲(chǔ)庫中 激動(dòng)劑(藥物)的濃度優(yōu)選為O. 05 wt %至20 wt %,更優(yōu)選O. 1 wt °/。至 10 wt %。類似地，在拮抗劑儲(chǔ)庫中拮抗劑的濃度優(yōu)選為O. 05 wt %至 20 wt %,更伊O選O, 1 wt %至10 wt %。
當(dāng)水合時(shí)，拮抗劑儲(chǔ)庫可以具有大約O. 02 mm至大約2 mm、優(yōu)選 0. 05至大約1 mm、更優(yōu)選O. l至大約O. 5 mm的厚度。
在其他實(shí)施方式中，藥物儲(chǔ)庫任選地可以含有其他成分如添加 劑、滲透增強(qiáng)劑、穩(wěn)定劑、染料、稀釋劑、增塑劑、增粘劑、顏料、 載體、惰性填料、抗氧化劑、賦形劑、膠凝劑、抗刺激劑、血管收縮 劑、和透皮領(lǐng)域公知的其他材料，只要這些材料在儲(chǔ)庫中以低于飽和 濃度存在。本領(lǐng)域技術(shù)技術(shù)人員可以添加這些材料。
優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)包括使用材料的說明，對(duì)如何使 用電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)給出了說明，說明該系統(tǒng)含有藥物的拮抗劑，以及如果 該系統(tǒng)受到濫用，則該拮抗劑將會(huì)釋放。這種說明可以作為隨裝置提 供的插件、印刷在裝置表面上、印刷在裝有裝置的包裝上、或者以電 子形式提供，在調(diào)出時(shí)顯示，例如在數(shù)據(jù)庫中、在計(jì)算機(jī)中提供等。 這種說明將對(duì)潛在的濫用者提出警告或作為威懾，于是他們更可能設(shè)法發(fā)現(xiàn)替代者，而不是冒險(xiǎn)接觸拮抗劑。 藥物的給藥
本發(fā)明提供一種電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮藥物遞送系統(tǒng)，其具有降低的濫用可 能性而不削弱將系統(tǒng)應(yīng)用于皮膚時(shí)止痛劑的治療性或有益效果。
該電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮藥物系統(tǒng)如以下的實(shí)施例所述制成。拮抗劑{諸庫和 止痛劑儲(chǔ)庫如下文詳述的按照已知方法制成。進(jìn)行以下的實(shí)施例是為 了證明在正常使用中具有充分的止痛效果以及基本上可以忽略的拮 抗劑釋放。然而，當(dāng)實(shí)施例中的系統(tǒng)用模擬濫用的過程處理時(shí)，該系 統(tǒng)將以足以減少濫用潛力的速度釋放拮抗劑。
實(shí)施例l
制造類似于圖l所示的電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。陽極區(qū)室包括1)激動(dòng)劑儲(chǔ) 庫，含有20wt。/。聚乙烯醇、2 wt %鹽酸芬太尼和0. 2 wt % polacrilin (IRP-64)的水溶液，其中用NaOH將pH調(diào)節(jié)為pH 5; 2)拮抗劑儲(chǔ)庫，含 有20 wt %聚乙烯醇、2 wt °/。鹽酸納曲酮和0. 2 wt % polacrilin (IRP-64) 的水溶液；用NaOH將pH調(diào)節(jié)為pH 5; 3)在不連續(xù)區(qū)域中弱化的陰離子 交換膜(強(qiáng)堿性陰離子官能性，0. 2匪厚)(弱化區(qū)的厚度為O. 02mm， 占總膜面積的不到0. 1%，形成將膜分為4份的點(diǎn)線)，其將拮抗劑儲(chǔ)庫 與止痛劑儲(chǔ)庫分開；和4)銀陽極，穿有3個(gè)孔(直徑lmm)，并且接觸 拮抗劑儲(chǔ)庫。陰極區(qū)室包括1)陰極儲(chǔ)庫，含有20 wt %聚乙烯醇、 0. 1 wt °/。氯化鈉、0. 4 wt %杵檬酸三鈉鹽、0. 2 wt %檸檬酸和0. 2 wt% 氯化十六烷基吡啶的水溶液，pH4.5;和2)接觸陰極儲(chǔ)庫的氯化銀/ 碳黑/PIB (聚異丁烯)復(fù)合陰極。儲(chǔ)庫凝膠(即陽極凝膠和陰極凝膠) 大小均為大約O. 600 mL,并且具有大約3 cn^的皮膚4妄觸表面積。電極 與電源相連，當(dāng)電源連通時(shí)，才是供在O. 17mA或0. 057 mA/cm2范圍內(nèi)的 穩(wěn)定的電流。
實(shí)施例2
28制造類似于圖l所示的電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。陽極區(qū)室包括1)激動(dòng)劑儲(chǔ) 庫，含有20 wt %聚乙烯醇和2 wt %檸檬酸芬太尼的水溶液，pH 4; 2)拮抗劑儲(chǔ)庫，含有20 wt °/。聚乙烯醇、2 wt %鹽酸納曲酮和0. 2 wt % polacrilin (IRP-64)的水溶液；將pH調(diào)節(jié)為pH 4; 3)在不連續(xù)區(qū)域 中弱化的陰離子交換膜(強(qiáng)堿性陰離子官能性，0.2mm厚)(弱化區(qū) 的厚度為O. 02 mm，占總膜面積的不到O. 1%,形成將膜分為4份的點(diǎn)線)， 其將拮抗劑儲(chǔ)庫與止痛劑儲(chǔ)庫分開；和4)銀陽極，穿有3個(gè)孔(直徑l mm),并且接觸拮抗劑儲(chǔ)庫。陰極區(qū)室包括1)陰極儲(chǔ)庫，含有20wt %聚乙烯醇、0.1 wt %氯化鈉、0.4 wt %檸檬酸三鈉鹽、0.2 wt °/^寧 檬酸和O. 2 wt%氯化十六烷基吡咬的水溶液，其中用NaOH或HCl調(diào)節(jié) pH為pH4.5;和2)接觸陰極儲(chǔ)庫的氯化銀/碳黑/PIB復(fù)合陰極。儲(chǔ)庫 凝膠(即陽極凝膠和陰極凝膠)大小均為大約O. 600 mL，并且具有大 約3 cm2的皮膚接觸表面積。電極與電源相連，當(dāng)電源連通時(shí)，提供在 0.17 mA或O. 057 mA/cm2范圍內(nèi)的穩(wěn)定的電流。
實(shí)施例3
制造類似于圖l所示的電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。陽極區(qū)室包括1)激動(dòng)劑儲(chǔ) 庫，含有20 wt %聚乙烯醇、2 wt °/。鹽酸芬太尼和2 wt % His-Glu二 肽的水溶液，pH5. 2; 2)拮抗劑儲(chǔ)庫，含有20 wt °/。聚乙烯醇、2 wt % 鹽酸納曲酮和2 wt 。/。的His-Glu二肽的水i容液，pH 5.2; 3)在不連續(xù) 區(qū)域中弱化的陰離子交換膜(強(qiáng)堿性陰離子官能性，0.2mm厚)(弱 化區(qū)的厚度為O. 02 mm，占總膜面積的不到O. 1%，形成將膜分為4份的點(diǎn) 線)，其將拮抗劑儲(chǔ)庫與止痛劑儲(chǔ)庫分開；和4)銀陽極，穿有3個(gè)孔(直 徑l mm)，并且接觸拮抗劑儲(chǔ)庫。陰極區(qū)室包括1)陰極儲(chǔ)庫，含 有20 wt %聚乙烯醇、0.1 wt %氯化鈉、0.4 wt %4寧檬酸三鈉鹽、0.2 wt %檸檬酸和0. 2 wt%氯化十六烷基吡啶的水溶液，其中用NaOH或HCl 調(diào)節(jié)pH為pH 4.5;和2)接觸陰極儲(chǔ)庫的氯化銀/碳黑/PIB復(fù)合陰極。 儲(chǔ)庫凝膠(即陽極凝膠和陰極凝膠)大小均為大約O. 600 mL，并且具 有大約3 cm2的皮膚接觸表面積。電極與電源相連，當(dāng)電源連通時(shí)，提供在O. 17 mA或O. 057 mA/cn^范圍內(nèi)的穩(wěn)定的電流。 實(shí)施例4
制造類似于圖l所示的電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。陽極區(qū)室包括1)激動(dòng)劑儲(chǔ) 庫，含有20wt。/。聚乙烯醇、2 wt %鹽酸芬太尼和0. 2 wt % polacrilin (IRP-64)的水溶液，用NaOH將pH調(diào)節(jié)為pH 5;和2)接觸激動(dòng)劑儲(chǔ)庫的 銀陽極。陰極區(qū)室包括1)拮抗劑儲(chǔ)庫，含有20wty。聚乙烯醇、2wt y。杵檬酸納曲酮，pH 4;和2)接觸拮抗劑儲(chǔ)庫的氯化銀/碳黑/PIB復(fù) 合陰極。儲(chǔ)庫凝膠(即陽極凝膠和陰極凝膠)大小均為大約O. 600 mL, 并且具有大約3 cm2的皮膚接觸表面積。電極與電源相連，當(dāng)電源連通 時(shí)，提供在O. 17 mA或O. 057 mA/cm'范圍內(nèi)的穩(wěn)定的電流。
實(shí)施例5
制造類似于圖l所示的電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。陽極區(qū)室包括1)激動(dòng)劑儲(chǔ) 庫，含有20wt。/。聚乙烯醇、2 wt %鹽酸芬太尼和0. 2 wt % polacrilin (IRP-64)的水溶液，其中用NaOH將pH調(diào)節(jié)為pH 5;和2)接觸激動(dòng)劑儲(chǔ) 庫的銀陽極。陰極區(qū)室包括1)陰極儲(chǔ)庫，含有20 wt %聚乙烯醇、 0. 1 wt %氯化鈉、0. 4 wt %檸檬酸三鈉鹽、0. 2 wt %檸檬酸和0. 2 wt% 氯化十六烷基吡啶的水溶液，pH4.5;和2)拮抗劑儲(chǔ)庫，含有"wt %聚乙烯醇、2 wt %鹽酸納曲酮、和O. 2 wt % polacrilin (IRP-64) 的水溶液；將pH調(diào)節(jié)為pH4.5; 3)在不連續(xù)區(qū)域中弱化的陰離子交換 膜(強(qiáng)堿性陰離子官能性，0. 2讓厚)(弱化區(qū)的厚度為O. 02 mm，占總 膜面積的不到0. 1%,形成將膜分為4份的點(diǎn)線)，其將拮抗劑儲(chǔ)庫與止 痛劑儲(chǔ)庫分開；和4)氯化銀/碳黑/PIB復(fù)合陰極，穿有3個(gè)孔(直徑l mm),并且接觸拮抗劑儲(chǔ)庫。儲(chǔ)庫凝膠(即陽極凝膠和陰極凝膠)大 小均為大約O. 600 mL,并且具有大約3 cm'的皮膚接觸表面積。電才及與 電源相連，當(dāng)電源連通時(shí)，才是供在O. 17 mA或O. 057 mA/cni2范圍內(nèi)的穩(wěn) 定的電;庇。實(shí)施例6
制造類似于圖l所示的電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。陽極區(qū)室包括1)激動(dòng)劑儲(chǔ) 庫，含有20wt。/。聚乙烯醇、2 wt °/。鹽酸芬太尼和0. 2 wt % pol acri1 in (IRP-64)的水溶液，其中用NaOH將pH調(diào)節(jié)為pH 5; 2)鹽儲(chǔ)庫，包括20 wt %聚乙烯醇、2 wt % NaCl和0.2 wt % polacrilin (IRP-64)的水 溶液，其中用NaOH將pH調(diào)節(jié)為pH 5; 3)陰離子交換膜 (Sybron Chemicals Inc.),其將鹽儲(chǔ)庫與止痛劑儲(chǔ)庫分開；和4)接觸鹽儲(chǔ)庫 的纟艮陽極。陰極區(qū)室包括1)陰極儲(chǔ)庫，含有20wt。/。聚乙烯醇、0.1 wt %氯化鈉、G. 4 wt %檸檬酸三鈉鹽、Q. 2 wt 。/。檸檬酸和G. 2 wt"/。氯 化十六烷基吡啶的水溶液，pH4.5; 2)拮抗劑儲(chǔ)庫，含有20 wt %聚 乙烯醇、2 wt 。/。鹽酸納曲酮，0.2 wt % polacrilin (IRP-64)的水溶 液；將pH調(diào)節(jié)為pH4.5; 3)在不連續(xù)區(qū)域中弱化的陰離子交換膜(強(qiáng) 堿性陰離子官能性，0.2 mm厚)(弱化區(qū)的厚度為O. 02 mm，占總膜面 積的不到0. 1%，形成將膜分為4份的點(diǎn)線)，其將拮抗劑儲(chǔ)庫與止痛劑 儲(chǔ)庫分開；和4)氯化銀/碳黑/PIB復(fù)合陰極，銀陽極，穿有幾個(gè)小孔， 并且接觸拮抗劑儲(chǔ)庫。儲(chǔ)庫凝膠(即陽極凝膠和陰極凝膠)大小均為 大約O. 600 mL，并且具有大約3 cm'的皮^^妄觸表面積。電^l與電源相 連，當(dāng)電源連通時(shí)，提供在O. 17 itiA或O. 057 mA/cm2范圍內(nèi)的穩(wěn)定的電 、'六
/"u 。
實(shí)施例7
制造類似于圖l所示的電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。陽極區(qū)室包括1)激動(dòng)劑儲(chǔ) 庫，含有20wt。/。聚乙烯醇、2 wt %鹽酸芬太尼和0. 2 wt % polacrilin (IRP-64)的水溶液，其中用NaOH將pH調(diào)節(jié)為pH 5;和2)接觸激動(dòng)劑儲(chǔ) 庫的銀陽極。陰極區(qū)室包括1)陰極儲(chǔ)庫，含有20 wt °/。聚乙烯醇、 0. 1 wt %氯化鈉、0. 4 wt 。/"寧檬酸三鈉鹽、0. 2 wt 。M寧檬酸和0. 2 wt% 氯化十六烷基吡啶的水溶液，pH 4.5;和2)與陰極儲(chǔ)庫接觸的氯化 銀/碳黑/PIB復(fù)合陰極。儲(chǔ)庫凝膠(即陽極凝膠和陰極凝膠)大小均 為大約O. 600 mL，并且具有大約3 cm'的皮膚接觸表面積。電極與電源相連，當(dāng)電源連通時(shí)，提供在O. 17mA或0. 057 mA/cm2范圍內(nèi)的穩(wěn)定的 電流。 一種含有IO wt %鹽酸納曲酮、20 wt %羥丙基甲基纖維素(HPMC) 和10wt %甘油水溶液的制劑(0. 2 g)作為薄膜施加到電路板外殼內(nèi)部， 并在組裝系統(tǒng)前干燥。
實(shí)施例8
制造類似于圖l所示的電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。陽極區(qū)室包括1)激動(dòng)劑儲(chǔ) 庫，含有20wt。/。聚乙烯醇、2 wt %鹽酸芬太尼、0. 2 wt % polacrilin (IRP-64)的水溶液，和微包封在呈現(xiàn)強(qiáng)堿性陰離子官能性的聚合樹脂 中的l wty。鹽酸納曲酮，其中用NaOH將pH調(diào)節(jié)為pH 5;和2)^接觸激動(dòng) 劑儲(chǔ)庫的銀陽極。陰極區(qū)室包括1)陰極儲(chǔ)庫，含有20 wt %聚乙烯
醇、o. i wt %氯化鈉、o. 4 wt y^寧檬酸三鈉鹽、0, 2 wt %一寧檬酸和0. 2
wt。/。氯化十六烷基吡啶的水溶液，pH4. 5;和2)與陰極儲(chǔ)庫接觸的氯 化銀/碳黑/PIB復(fù)合陰極。儲(chǔ)庫凝膠(即陽極凝膠和陰極凝膠)大小 均為大約O. 600 mL，并且具有大約3 cm'的皮膚接觸表面積。電極與電 源相連，當(dāng)電源連通時(shí)，提供在O. 17 mA或O. 057 mA/cm2范圍內(nèi)的穩(wěn)定 的電流。
實(shí)施例9
制造類似于圖l所示的電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。陽極區(qū)室包括1)激動(dòng)劑儲(chǔ) 庫，含有20 wt °/。聚乙烯醇、2 wt %鹽酸芬太尼和0. 2 wt % polacrilin (IRP-64)的水溶液，其中用NaOH將pH調(diào)節(jié)為pH 5; 2)拮抗劑儲(chǔ)庫，包 括20 wt %聚乙烯醇、2 wt %鹽酸納曲酮和0. 2 wt % polacrilin (IRP-64) 的水溶液，用NaOH將pH調(diào)節(jié)為pH 5; 3)陰離子交換膜(強(qiáng)堿性陰離 子官能性，0. 2mm厚)，其將拮抗劑儲(chǔ)庫與止痛劑儲(chǔ)庫分開；和4)接 觸拮抗劑儲(chǔ)庫的銀陽極。陰極區(qū)室包括1)陰極儲(chǔ)庫，含有20 wt % 聚乙烯醇、0.1 wt %氯化鈉、0.4 wt %檸檬酸三鈉鹽、0.2 wt %檸檬 酸和O. 2 wt。/。氯化十六烷基吡啶的水溶液，pH4. 5;和2)與陰極儲(chǔ)庫 接觸的氯化銀/碳黑/PIB復(fù)合陰極。儲(chǔ)庫凝膠(即陽極凝膠和陰極凝膠)大小均為大約O. 600 mL,并且具有大約3 ，2的皮膚接觸表面積。 電極與電源相連，當(dāng)電源連通時(shí)，才是供在O. 17 mA或O. 057 mA/cm'范圍 內(nèi)的穩(wěn)、定的電流。
實(shí)施例IO
在每組6人的幾組年齡為25-35歲的高加索男性志愿者中進(jìn)行體 內(nèi)實(shí)驗(yàn)。實(shí)施例1-9的電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)應(yīng)用于受試者的上臂，以及從上面 除下。應(yīng)用部位在系統(tǒng)應(yīng)用之前用酒精擦拭。在系統(tǒng)應(yīng)用后，每4小 時(shí)將電路連通(啟動(dòng))IO分鐘，總共16小時(shí)20分鐘。就在應(yīng)用系統(tǒng)之 前(O小時(shí))以及在應(yīng)用系統(tǒng)后的17小時(shí)內(nèi)每小時(shí)從每名患者中采集 血樣(10mL)。通過LC/MS測定芬太尼和納曲酮的血漿濃度。與在不同 實(shí)驗(yàn)中對(duì)相同受試者靜脈輸注芬太尼或納曲酮后的AUC相比較，通過 AUC (曲線下面積)計(jì)算來推斷遞送的劑量。結(jié)果證明每個(gè)20分鐘的啟 動(dòng)期遞送了標(biāo)稱40 (ig劑量的芬太尼(堿當(dāng)量)。未觀察到可檢測的納 曲酮遞送(檢測限度為標(biāo)稱5 pg的劑量)。
實(shí)施例ll
使用按照實(shí)施例1 -9制成的電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)研究在室溫下浸入水中后 納曲酮和芬太尼從系統(tǒng)中的釋放。將整個(gè)透皮止痛劑系統(tǒng)浸入300 mL 蒸餾水中。在選擇的時(shí)間間隔后，將系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到新的提取介質(zhì)中。重 復(fù)該-捧作總共2 4小時(shí)。通過HPLC測定該提取介質(zhì)中的納曲酮和芬太尼 濃度。到24小時(shí)時(shí)，芬太尼的釋放幾乎是完全的。發(fā)現(xiàn)從實(shí)施例1-7 所述的系統(tǒng)釋放顯著量的納曲酮(即大于劑量的20W 。
實(shí)施例12
利用根據(jù)實(shí)施例1-8制成的電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的陽極和陰極儲(chǔ)庫部分研 究在室溫下浸入水中后納曲酮和芬太尼的釋放。將陽極和陰極儲(chǔ)庫從 每個(gè)系統(tǒng)上分離下來，并一起浸入50 mL的蒸餾水中。在選擇的時(shí)間 間隔后，將儲(chǔ)庫轉(zhuǎn)移到新的提取介質(zhì)中。該操作重復(fù)總共24小時(shí)。通過HPLC測定該提取介質(zhì)中的納曲酮和芬太尼濃度。到24小時(shí)時(shí)，芬太 尼和納曲酮幾乎完全從實(shí)施例1 -6所述的系統(tǒng)中釋》文。
實(shí)施例13
利用根據(jù)實(shí)施例8制成的電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的陽極和陰極儲(chǔ)庫部分研究 在嘗試模擬濫用咀嚼模式后納曲酮和芬太尼的釋放。將陽極和陰極儲(chǔ) 庫置于瑪瑙研缽中，用瑪瑙扦對(duì)著研缽反復(fù)研磨。然后將陽極和陰極 儲(chǔ)庫一起浸入50 mL的蒸餾水中。在24小時(shí)溫育后，通過HPLC測定4是 取介質(zhì)中的納曲酮和芬太尼濃度。到24小時(shí)時(shí)，芬太尼的釋放幾乎是 完全的。發(fā)現(xiàn)從儲(chǔ)庫中已經(jīng)釋放顯著量的納曲酮(即大于劑量的20%)。
實(shí)施例14
將按照實(shí)施例1-9制成的電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)以及不含拮抗劑的芬太尼電 轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)呈現(xiàn)給一組大約24名男性及女性濫用者罪犯，他們自愿參與
這項(xiàng)調(diào)查。另外，給志愿者展示被動(dòng)芬太尼透皮遞送系統(tǒng)(011^§63^@)
和違禁藥物(快克古柯堿)。當(dāng)要求他們將喜歡濫用的系統(tǒng)/物質(zhì)排序 時(shí)，大多數(shù)志愿者喜歡違禁藥物。Duragesic系統(tǒng)較少有人喜歡，然 后是不含拮抗劑的電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。當(dāng)被問到他們是否試圖濫用實(shí)施例1 到8所述的任一種系統(tǒng)時(shí)，大多數(shù)志愿者回答說不。只有少部分被調(diào) 查者提到只有在無法獲得其他替代選擇時(shí)才會(huì)嘗試濫用這些系統(tǒng)。該 實(shí)施例是為了證明僅僅在系統(tǒng)中存在拮抗劑是對(duì)濫用的有力威懾。
而
不是限制本發(fā)明。因此，在具體實(shí)施中本發(fā)明能夠進(jìn)行許多改變，本 領(lǐng)域技術(shù)人員能夠從本文的記載中推導(dǎo)出這些改變。所有這些改變和 修改被認(rèn)為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文件中引用或描述的每個(gè)專 利、專利申請(qǐng)和出版物的完整公開內(nèi)容都引入本文作為參考。實(shí)施方 式從各個(gè)方面來說都是用來說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理 解，在不背離本發(fā)明的范圍的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以實(shí)現(xiàn)本文公開方案的各個(gè)部分和組成的各種組合和變換。
權(quán)利要求
1.一種用于通過皮膚施用止痛劑的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有降低的止痛劑濫用潛力，包括(a)用于傳導(dǎo)電流以驅(qū)動(dòng)可電離止痛劑的止痛劑離子的電極；(b)含有止痛劑離子的止痛劑儲(chǔ)庫；(c)含有所述止痛劑的拮抗劑的拮抗劑源；和(d)阻隔層，所述阻隔層將所述拮抗劑源與所述止痛劑儲(chǔ)庫分開，所述阻隔層對(duì)所述止痛劑離子和所述拮抗劑是基本上不可透過的，其中在系統(tǒng)受到濫用時(shí)，拮抗劑與止痛劑離子一起釋放。
2. 權(quán)利要求l的系統(tǒng)，其中所述阻隔層是將陽離子拮抗劑與陽離 子止痛劑分開的陰離子交換阻隔層和將陰離子拮抗劑與陰離子止痛 劑分開的陽離子交換阻隔層中的 一 種。
3. 權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述止痛劑是陽離子藥物， 所述阻隔層包括陰離子交換材料，所述止痛劑儲(chǔ)庫的pH為2至6。
4. 權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述止痛劑是陽離子藥物， 所述阻隔層包括陰離子交換膜，所述止痛劑儲(chǔ)庫的pH為3至5，并且所 述止痛劑選自芬太尼及其類似物的鹽。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述阻隔層是不與電極或使用者的皮膚接觸的離子交換膜。
6. 權(quán)利要求l-5中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述阻隔層是離子交換材料，選自在拮抗劑儲(chǔ)庫上的層、膜、薄膜、涂層、片和沉積物，該阻 隔層具有弱區(qū)和欠弱區(qū)，當(dāng)處于應(yīng)力下或置于溶劑中時(shí)，弱區(qū)在欠弱 區(qū)之前優(yōu)先-皮裂。
7. 權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述拮抗劑源包括含有拮 抗劑的顆粒，阻隔層是包裹拮抗劑的顆粒拮抗劑的涂層。
8. 權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其包括拮抗劑層，該拮抗劑層 包括溶解在拮抗劑層中溶解的拮抗劑或者包括含有拮抗劑的顆粒，該 拮抗劑層比藥物儲(chǔ)庫更靠近使用者的皮膚。
9. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述止痛劑是芬太尼及其 類似物的鹽，并且所述止痛劑儲(chǔ)庫包含具有水凝膠的聚合物。
10. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述止痛劑儲(chǔ)庫包含芬 太尼的鹽或舒芬太尼的鹽，并且所述陰離子交換材料是設(shè)置在近層的 止痛劑儲(chǔ)庫與較遠(yuǎn)層的拮抗劑儲(chǔ)庫之間的陰離子交換膜，該陰離子交 換膜不接觸皮膚或電極。
11. 權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述止痛劑是芬太尼或 其類似物的鹽，該類似物選自阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬 太尼和曲芬太尼；所述拮抗劑選自納曲酮、甲基納曲酮、納洛酮、納 布啡、烯丙嗎啡、二煙酸烯丙嗎啡、納美芬、輔酶I、左洛啡烷、環(huán) 唑星及其藥學(xué)上可接受的鹽。
12. 權(quán)利要求1-ll中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述止痛劑是芬太尼或 其類似物的鹽，該類似物選自阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬 太尼、舒芬太尼和曲芬太尼；所述拮抗劑選自阿米苯唑、納曲酮、甲 基納曲酮、納洛酮、納布啡、烯丙嗎啡、二煙酸烯丙嗎啡、納美芬、 輔酶I、左洛啡烷、環(huán)唑星及其藥學(xué)上可接受的鹽，并且其中所述阻 隔層選自在拮抗劑儲(chǔ)庫上的層、膜、薄膜、涂層、片和沉積物，該阻 隔層具有弱區(qū)和欠弱區(qū)，當(dāng)處于應(yīng)力下或置于溶劑中時(shí)，弱區(qū)在欠弱 區(qū)之前優(yōu)先破裂。
13. 權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述阻隔層是透析膜。
14. 一種制造用于通過皮月夫施用止痛劑的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的方 法，該系統(tǒng)具有降低的止痛劑濫用潛力，包括(a) 提供用于傳導(dǎo)電流以驅(qū)動(dòng)可電離止痛劑的止痛劑離子的電極；(b) 提供從電極到含有止痛劑離子的止痛劑儲(chǔ)庫的離子流動(dòng) 路徑；和(c) 提供含有所述止痛劑的離子拮抗劑的拮抗劑源，使該拮抗 劑源和止痛劑儲(chǔ)庫被基本上不能透過所述止痛劑離子和所述拮抗 劑的阻隔層分開，其中在系統(tǒng)受到濫用時(shí)，拮抗劑與止痛劑離子—起釋放
15. 權(quán)利要求15的方法，包括如果所述離子拮抗劑是陽離子拮 抗劑則使用陰離子交換阻隔層將拮抗劑源和止痛劑儲(chǔ)庫分開，如果所 述離子拮抗劑是陰離子拮抗劑則使用陰離子交換阻隔層將其分開。
16. 阻隔層在含有適合電轉(zhuǎn)運(yùn)遞送形式的可電離止痛劑的系統(tǒng)中 的應(yīng)用，該系統(tǒng)包括用于傳導(dǎo)電流以驅(qū)動(dòng)可電離止痛劑的止痛劑離子 的電極、含有止痛劑離子的止痛劑儲(chǔ)庫、和含有所述止痛劑的離子拮 抗劑的拮抗劑源，使得拮抗劑源和止痛劑儲(chǔ)庫被基本上不能透過所述 止痛劑離子和所述離子拮抗劑的阻隔層分開，其中在系統(tǒng)受到濫用 時(shí)，離子拮抗劑與止痛劑離子一起釋放。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有低濫用潛力的透皮電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物遞送系統(tǒng)。該系統(tǒng)使用離子阻隔層(112，124，130，140，162，168)，優(yōu)選使用離子交換材料，來將藥物(110，122，136，148，154，170)和拮抗劑分開，并且在系統(tǒng)受到濫用時(shí)提供拮抗劑(116，128，132，138，164)與激動(dòng)劑一起釋放。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，阻隔層具有在應(yīng)力下或置于溶劑中時(shí)破裂的弱區(qū)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，阻隔層是透析膜。
文檔編號(hào)A61N1/30GK101309724SQ200680006023
公開日2008年11月19日 申請(qǐng)日期2006年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月24日
發(fā)明者M·J·N·科米爾, R·V·帕德馬納布漢 申請(qǐng)人:阿爾扎公司