碳酸酐酶靶向劑及其使用方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種靶向碳酸酐酶的藥劑，該靶向碳酸酐酶的藥劑可用作成像劑或治療劑。所述藥劑可用于在對象體內(nèi)對腫瘤缺氧以及其他生理過程進(jìn)行成像。
【專利說明】碳酸酐酶靶向劑及其使用方法
[0001]與相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年5月9日提交的美國臨時專利申請編號61/483，979的利益和優(yōu)先權(quán)，所述臨時申請的內(nèi)容通過引用并入本文。【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明提供了靶向碳酸酐酶的藥劑，其可以用作成像劑或治療劑。所述藥劑可用于在對象體內(nèi)的腫瘤缺氧以及其他生理過程進(jìn)行成像。
技術(shù)背景
[0004]用于在某些疾病中評估分子終點的當(dāng)前方法通常需要組織和血液取樣、外科手術(shù)，并且在實驗動物的情況下，需要在不同時間點處死。盡管在非侵入性成像領(lǐng)域中取得進(jìn)展，但仍迫切需要更靈敏和特異的成像劑和方法。能夠可視化特定分子靶和/或整個通路的成像技術(shù)，將顯著提高我們診斷和評估治療性干預(yù)對許多不同疾病狀態(tài)的療效的能力。大多數(shù)當(dāng)前的成像技術(shù)主要報告解剖學(xué)或生理學(xué)信息(例如磁共振成像(MRI )、計算機(jī)斷層掃描(CT)和超聲)。更新的模式例如光學(xué)成像和新的分子成像探針，具有徹底改變檢測、治療和監(jiān)測疾病的方式的潛力。
[0005]特別是，光學(xué)成像提供了幾種優(yōu)點，使其在研究和臨床兩種應(yīng)用上成為強(qiáng)有力的分子成像方法。具體來說，光學(xué)成像可以是快速、安全、經(jīng)濟(jì)有效和高度靈敏的。掃描時間在數(shù)秒至數(shù)分鐘的量級上，不需要電離輻射，并且成像系統(tǒng)可以使用相對簡單。此外，光學(xué)探針可以設(shè)計成動態(tài)分子成像劑，其可以在體內(nèi)改變它們的報告剖析，以實時提供分子和功能信息。為了在體內(nèi)獲得最大穿透和靈敏度，對于生物系統(tǒng)中的大多數(shù)光學(xué)成像來說，選擇紅和近紅外(NIR)光譜區(qū)(600-900nm)之內(nèi)，盡管也可以使用可見光區(qū)域中的其他波長。在NIR波長范圍中，生理上豐富的吸收劑例如血紅蛋白或水的吸收以及組織的自發(fā)熒光被降至最低。
[0006]組織缺氧或組織缺氧現(xiàn)象是身體整體(普遍化組織缺氧)或身體區(qū)域(組織缺氧)被剝奪充足氧氣供應(yīng)的病理狀況。動脈氧濃度的變化可以是正常生理的一部分，例如在劇烈體育鍛煉期間。氧氣供應(yīng)與細(xì)胞水平上對氧氣的需求之間的失諧，可能引起組織缺氧狀況。
[0007]腫瘤缺氧是腫瘤細(xì)胞被剝奪氧氣的情況。當(dāng)腫瘤生長時，腫瘤生長速度快速地超過其血液供應(yīng)，給腫瘤部分留下氧濃度比健康組織中明顯更低的區(qū)域。腫瘤缺氧也可以是腫瘤組織中經(jīng)歷的高度細(xì)胞增殖的結(jié)果，引起更高的細(xì)胞密度并由此加重局部氧氣供應(yīng)的負(fù)擔(dān)。
[0008]碳酸酐酶(或碳酸脫水酶)形成催化二氧化碳和水向碳酸氫鹽和質(zhì)子(或與之相反)的快速相互轉(zhuǎn)化的一個酶家族，所述可逆反應(yīng)在不存在催化劑的情況下進(jìn)行得相當(dāng)慢。所述酶在動物中的功能之一是將二氧化碳和碳酸氫鹽相互轉(zhuǎn)變，以維持血液和其他組織中的酸堿平衡，并幫助將二氧化碳運(yùn)輸出組織。
[0009]碳酸酐酶(CA)是一個鋅金屬酶大家族，其參與各種不同生物過程，包括呼吸、鈣化、酸堿平衡、骨吸收以及水狀液、腦脊液、唾液和胃酸的形成。它們在組織分布及其亞細(xì)胞定位方面顯示出廣泛多樣性。CA IX是一種跨膜蛋白，其已被顯示在缺氧條件下顯著上調(diào)，并在與細(xì)胞外酸化相關(guān)的組織缺氧中連同細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶II 一起起到關(guān)鍵作用。它在所有腎透明細(xì)胞癌中表達(dá)，但是在正常腎臟或大多數(shù)其他正常組織中未檢測到。它可能參與細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化。重要的是，腫瘤缺氧和隨后CA IX的表達(dá)與大量癌癥類型中的不良預(yù)后和治療結(jié)果聯(lián)系在一起。更準(zhǔn)確并有效地檢測和定量碳酸酐酶相關(guān)的組織缺氧的能力，將幫助理解生物現(xiàn)象例如細(xì)胞增殖和癌癥，以及確定最適合的治療方案。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明提供了結(jié)合于碳酸酐酶、特別是碳酸酐酶IX (CA IX)的熒光成像劑，并且其可用于各種體外和體內(nèi)應(yīng)用中，包括但不限于缺氧細(xì)胞例如在缺氧腫瘤中發(fā)現(xiàn)的缺氧細(xì)胞的識別。本發(fā)明還提供在遠(yuǎn)紅或近紅外區(qū)域中發(fā)熒光的CA IX藥劑/配體，其對于在動物活體中碳酸酐酶的體內(nèi)成像特別實用。此外，本發(fā)明進(jìn)一步提供了獨立地含有遠(yuǎn)紅或近紅外熒光團(tuán)的藥劑，所述熒光團(tuán)已被可用于優(yōu)化所述藥劑的體外和體內(nèi)性質(zhì)的多種化學(xué)修飾基團(tuán)修飾。
[0011]一方面，所述碳酸酐酶靶向劑包含:碳酸酐酶結(jié)合部分，該碳酸酐酶結(jié)合部分包含可任選地被脂族、芳香族或雜芳族組成部分取代的磺酰胺組成部分；以及熒光報告物，其可任選地通過連接物(L)組成部分化學(xué)連接到所述碳酸酐酶組成部分，其中所述熒光組成部分可任選地還包含多個化學(xué)修飾基團(tuán)。
[0012]另一方面，本發(fā)明包含:(a)碳酸酐酶結(jié)合(CAB)部分，其包含磺酰胺基團(tuán)組成部分和芳香族或雜芳族組成部分；(b)遠(yuǎn)紅或近紅外熒光團(tuán)(F)，其可任選地通過連接物(L)化學(xué)連接到所述CAB組成部分；以及(c)多個化學(xué)修飾劑(M)，每個化學(xué)修飾劑(M)獨立地并可任選地通過連接物(L)連接到所述熒光團(tuán)。
[0013]所述化學(xué)修飾組成部分(M)可以包括例如2至8個個體修飾基團(tuán)，每個個體修飾基團(tuán)化學(xué)連接到所述熒光團(tuán)。藥劑可以包含CAB、熒光團(tuán)和多個修飾基團(tuán)。
[0014]在某些實施例中，所述碳酸酐酶靶向劑由式(I)或其鹽表示:
[0015]
【權(quán)利要求】
1.一種碳酸酐酶靶向劑，該碳酸酐酶靶向劑由式(I)或其鹽表示:
2.一種碳酸酐酶靶向劑，該碳酸酐酶靶向劑由式(II)或其鹽表示:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥劑，其中所述藥劑在遠(yuǎn)紅或近紅外中具有熒光。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的藥劑，其中Q是未取代的雜芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的藥劑，其中Q是烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的藥劑，其中每個LpL2和L3獨立地包含-NH-(CH2)n-C(=0)-，其中n=l-8，或選自由下列的組成部分所組成的組的雙自由基:甘氨酸，丙氨酸，β-丙氨酸，4-氨基甲基苯甲酸，磺基丙氨酸，谷氨酸，氨基-聚乙二醇-羧酸，氨基-聚乙二醇胺，乙二胺，丙二胺，亞精胺，精胺，己二胺，二胺-氨基酸，賴氨酸，鳥氨酸，二氨基丁酸，二氨基丙酸，琥珀酸，戊二酸，辛二酸，己二酸，酰胺，三唑，脲和硫脲。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的藥劑，其中U是下列之一:(bXWMR1)-烷基-Ψ ；(c ) -C _ (R1) - [C2_3 烷基-0] ζ_(ν3 烷基-C (0) N (R1) - Ψ ；(d)-C(0)N (R1)-烷基-芳基-C (0) N (R1) - Ψ ；(e ) -C _ (R1)-烷基-C (0) N (R1) -C卜3 烷基-芳基-C (0) N (R1) - Ψ ;或(f)-C(0)N(R1) -[C2_3 烷基-0]Z-(V3 烷基-C (0)N(R1)-烷基-芳基-C(0)N(R1) - Ψ ；其中z是約3至約35的整數(shù)，R1在每次出現(xiàn)時獨立地表示氫或烷基，并且Ψ是與CAB的連接鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7 任一項所述的藥劑，其中L2是Ci_5烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述的藥劑，其中L3是連接鍵。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述的藥劑，其中X是C(CH3)2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項所述的藥劑，其中Μ在每次出現(xiàn)時獨立地表示磺酸鹽或-so3h。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項所述的藥劑，其中Μ在每次出現(xiàn)時獨立地表示選自羧酸鹽、膦酸鹽、磷酸鹽和亞氨基二乙酸鹽的取代基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項所述的藥劑，其中Μ是磺酸鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項所述的藥劑，其中Μ在每次出現(xiàn)時獨立地表示選自由下列的取代基所組成的組:氫，醇，磺酸，磺酸鹽，多磺酸鹽，磺基丙氨酸，磺酰胺，亞砜，砜，羧酸鹽，酮，膦酸鹽，磷酸鹽；亞氨基二乙酸鹽，乙二胺四乙酸，二亞乙基三胺五乙酸，四氮雜環(huán)十二烷四乙酸，氨基酸或聚氨基酸，低聚或聚乙二醇，胺，季銨離子，糖，葡萄糖胺，半乳糖胺，甘露糖胺，聚乙二醇(PEG)，烷氧基聚乙二醇，支鏈聚丙二醇，聚丙二醇，聚賴氨酸和甲氧基聚乙二醇的接枝共聚物，肽，脂，脂肪酸，棕櫚酸鹽，磷脂，磷脂-PEG綴合物，糖類，氧化鐵納米粒子，萘基丙氨酸，苯基丙氨酸，3，3- 二苯基丙胺，牛磺酸，膦酸鹽，磷酸鹽，羧酸鹽和聚羧酸鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項所述的藥劑，其中所述化學(xué)修飾劑Μ增強(qiáng)所述藥劑對CAIX相對于CA IX之外的CA的結(jié)合選擇性。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項所述的藥劑，其中所述Μ修飾的藥劑在中性pH下具有-3至-12范圍內(nèi)的凈負(fù)電荷。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項所述的藥劑，其中所述化學(xué)修飾劑Μ降低所述藥劑的非特異性細(xì)胞膜通透性。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項所述的藥劑，其中所述化學(xué)修飾劑Μ降低所述化合物在給藥于動物活體時的非特異性組織積累。
19.一種碳酸酐酶靶向劑，該碳酸酐酶靶向劑由式(III)或其鹽表示:
F-L-CAB
(III) 其中 F是近紅外熒光染料； L是任選的連接物；并且 CAB是碳酸酐酶結(jié)合部分，該CAB包含磺酰胺組成部分和脂族、芳香族或雜芳族組成部分。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項所述的藥劑，其中CAB是-芳基-SO2NH2、-雜環(huán)基-SO2NH2、-芳基-C (O) N (R’)-雜芳基-SO2NH2、-雜芳基-C (O) N (R’)-雜芳基-SO2NH2、-C (O)N(R’)-雜芳基-雜芳基-SO2NH2或-C (O) N(R’)_芳基-雜芳基-SO2NH2，其中R’在每次出現(xiàn)時獨立地表示氫或C^6烷基；每個芳基和雜芳基可任選地被I或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自由烷基和鹵素所組成的組；并且每個雜環(huán)基可任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由烷基、鹵素、氨基和氧基所組成的組。
21.一種碳酸酐酶靶向劑，該碳酸酐酶靶向劑由式(IV)或其鹽表示:
22.一種碳酸酐酶靶向劑，該碳酸酐酶靶向劑由式(V)或其鹽表示:
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項所述的藥劑，其中CAB是-苯基_S02NH2、-吡啶基-S02NH2、1, 3，4-噻二 唑-S02NH2、-苯并[d]噻唑 _S02NH2、-苯基-C (O)N(H)-吡啶基-S02NH2、-苯基-C (0) N (H) -1，3，4-噻二 唑 _S02NH2、-吡啶基-C (0) N (H) -1，3，4-噻二唑-S02NH2、-C(0)N(H)_ 吡啶基-1，3，4-噻二唑-S02NH2、或-C(0)N(H)_ 苯基-1，3，4-噻二唑-S02NH2 ;其中每個苯基、吡啶基和噻二唑可任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自由烷基和鹵素所組成的組。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項所述的藥劑，其中CAB由下式表示:
25.一種碳酸酐酶靶`向劑，該碳酸酐酶靶向劑選自由 3-乙基-2- ((IE, 3Ζ, 5Ε) -5- (3-乙基 _1，1- 二甲基-6, 8- 二磺基-1H-苯并[e] B引哚-2(3H)_亞基)-3-(5-((4-氨磺?；郊谆?氨甲酰基)吡啶-2-基)戊-1，3-二烯-1-基)-1，1-二甲基-6，8-二磺基-1H-苯并[e]吲哚_3_鎗； 3- (2- ((IE, 3Z, 5E) -5- (1，1- 二甲基-6，8- 二磺基-3- (3-磺基丙基)-1H-苯并[e]吲哚-2 (3H)-亞基)-3-(5-((4-氨磺?；郊谆?氨甲?；?吡啶-2-基)戊-1，3-二烯-1-基)-1，1-二甲基-6，8-二磺基-1H-苯并[e]吲哚_3_鎗-3-基)丙烷_1_磺酸鹽； 3-(2-((1Ε，3Ε，5Ε)-5-(1，1-二甲基 _6，8-二磺基-3-(3-磺基丙基)-1H-苯并[e]吲哚-2(3H)_ 亞基)戊-1,3-二烯-1-基)-1，1-二甲基-6-(N-甲基-N-(4-氧基-4-((4-氨磺?；郊谆?氨基)丁基)氨磺酰基)-1H-苯并[e]吲哚-3-鎗-3-基)丙烷-1-磺酸鹽； 3-(2-((IE, 3Z, 5E)-5-(1, 1- 二甲基 _6，8- 二磺基-3-(3-磺基丙基)-1H-苯并[e]吲哚-2 (3H)-亞基)-3- (5- ((6-氧基-6- ((4-氨磺酰基苯甲基)氨基)己基)氨甲?；?吡啶-2-基)戊-1-二烯-1-基)_1，1-二甲基-6，8-二磺基-1H-苯并[e]吲哚_3_鎗-3-基)丙烷-1-磺酸鹽； 3-(2-((IE, 3Z, 5E)-5-(1, 1- 二甲基 _6，8- 二磺基-3-(3-磺基丙基)-1H-苯并[e]吲哚-2 (3H)-亞基)-3- (5- ((3-氧基-1-(4-氨磺?；交?_6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36，39，42，45，48，51，54，57，60，63，66，69，72，75- 二十四氧雜-2-氮雜七十七烷-77-基)氨甲?；?吡啶-2-基)戊-1，3-二烯-1-基)-1，1-二甲基-6，8-二磺基-1H-苯并[e]吲哚-3-鎗-3-基)丙烷-1-磺酸鹽；.3-(2-((IE, 3E, 5E)-5-(1, 1_ 二甲基-6，8- 二磺基-3-(3-磺基丙基)-1H-苯并[e]吲哚-2(3H)_ 亞基)戊-1,3-二烯-1-基)-1,1-二甲基-6_(Ν_ 甲基-Ν_(4_ 氧基-4-((4-((5-氨磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基)氨甲?；?苯甲基)氨基)丁基)氨磺?；?-1Η-苯并[e]吲哚-3-鎗-3-基)丙烷-1-磺酸鹽；.3-(2-((lE, 3Z, 5E)-5-(1, 1_ 二甲基 _6，8-二磺基-3-(3-磺基丙基)-1H-苯并[e]吲哚-2 (3H)-亞基)-3- (5- ((6-氧基-6- ((4- ((5-氨磺?；鵢1，3，4-噻二唑_2_基)氨甲?；?苯甲基)氨基)己基)氨甲酰基)吡啶-2-基)戊-1，3-二烯-1-基二甲基-6，8- 二磺基-1H-苯并[e]吲哚-3-鎗-3-基)丙烷-1-磺酸鹽；.3-乙基-2- ((IE, 3Z, 5E) -5- (3-乙基 _1，1- 二甲基-6, 8- 二磺基-1H-苯并[e] 口引哚-2 (3H)-亞基)-3-(5-((4-((5-氨磺?；?1,3，4-噻二唑-2-基)氨甲?；?苯甲基)氨甲?；?吡啶-2-基)戊-1，3-二烯-1-基)-1，1-二甲基-8-磺基-1H-苯并[e]吲哚-3-鎗-6-磺酸鹽；.3-(2-((IE, 3Z, 5E)-5-(1, 1_ 二甲基 _6，8- 二磺基-3-(3-磺基丙基)-1H-苯并[e]吲哚-2 (3H)-亞基)-3-(5-((4-((5-氨磺酰基-1,3，4-噻二唑-2-基)氨甲酰基)苯甲基)氨甲?；?吡啶-2-基)戊-1，3-二烯-1-基)-1，1-二甲基-6，8-二磺基-1!1-苯并[e]吲哚-3-鎗-3-基)丙烷-1-磺酸鹽；.3-(2-((IE, 3Z, 5E)-5-(1, 1_ 二甲基 _6，8- 二磺基-3-(3-磺基丙基)-1H-苯并[e]吲哚-2 (3H)-亞基)-3- (5- ((3-氧基-1- (4- ((5-氨磺酰基_1，3，4-噻二唑_2_基)氨甲?；?苯基)-6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36，39，42，45，48，51，54，57，60，63，66，6.9，72, 75- 二十四氧雜-2-氮雜七十七燒~77~基)氨甲?；?吡唳~2~基)戍-1，3- 二烯-1-基)-1，1-二甲基_6，8-二磺基-1!1-苯并[e]吲哚_3_鎗-3-基)丙烷_1_磺酸鹽；.3-(2-((1Ε，3Ζ，5Ε)-5-(1，1_ 二甲基 _6，8-二磺基-3-(3-磺基丙基)-1H-苯并[e]吲哚-2 (3H)-亞基)-3-(5-((3-氧基-3-((5-氨磺?；?1,3，4-噻二唑-2-基)氨基)丙基)氨甲?；?吡啶-2-基)戊-1，3-二烯-1-基)-1，1-二甲基-6，8-二磺基-1!1-苯并[e]吲哚-3-鎗-3-基)丙烷-1-磺酸鹽；以及.3- (2- ((IE, 3Z, 5E) -5- (3，3- 二甲基-5-磺基 _1_ (3-磺基丙基)二氫吲哚-2-亞基)-3- (5- ((3-氧基-3- ((5-氨磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)丙基)氨甲?；?吡啶-2-基)戊-1,3-二烯-1-基)-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-鎗-1-基)丙烷-1-磺酸鹽；及其可藥用鹽所組成的組。
26.—種適合于向?qū)ο蠼o藥的藥物組合物,該藥物組合物包含權(quán)利要求1-25任一項的藥劑和可藥用賦形劑。
27.—種體內(nèi)成像方法，該體內(nèi)成像方法包括:(a)將權(quán)利要求1-25任一項的藥劑給藥于對象；(b)使所述藥劑在所述對象中分布；以及(c)檢測由所述碳酸酐酶成像劑發(fā)射的信號。
28.—種體內(nèi)光學(xué)成像方法，該體內(nèi)光學(xué)成像方法包括:(a)將權(quán)利要求1-25任一項的藥劑給藥于對象 ，其中所述藥劑包含熒光染料；(b)使所述藥劑在所述對象中分布； (c)將所述對象暴露于所述熒光染料可吸收的波長的光；以及 Cd)檢測由所述藥劑發(fā)射的信號。
29.根據(jù)權(quán)利要 求27或28所述的方法，其中由所述藥劑發(fā)射的所述信號用于構(gòu)建圖像。
30.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的方法，其中所述圖像是斷層掃描圖像。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中步驟(a)至(c)以預(yù)定時間間隔重復(fù)，從而允許在所述對象體內(nèi)隨時間評估所述碳酸酐酶藥劑的發(fā)射信號。
32.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中步驟(a)至(d)以預(yù)定時間間隔重復(fù)，從而允許在所述對象體內(nèi)隨時間評估所述碳酸酐酶藥劑的發(fā)射信號。
33.根據(jù)權(quán)利要求27-32任一項所述的方法，其中所述對象是動物或人類。
34.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的方法，其中在步驟(a)中，將信號特性可以彼此區(qū)分開的兩種或更多種成像探針給藥于對象，其中至少一種所述成像探針是碳酸酐酶結(jié)合劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述照射和檢測步驟使用內(nèi)窺鏡、導(dǎo)管、斷層掃描系統(tǒng)、手持光學(xué)成像系統(tǒng)或術(shù)中顯微鏡來進(jìn)行。
36.根據(jù)權(quán)利要求27-35任一項所述的方法，其中發(fā)射信號的存在、不存在或水平指示疾病狀態(tài)。
37.根據(jù)權(quán)利要求27-35任一項所述的方法，其中所述方法用于檢測和/或監(jiān)測疾病。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述疾病選自由骨病、癌癥、心血管疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、心肌缺血、心肌再灌注損傷、環(huán)境疾病、皮膚病、免疫疾病、遺傳病、傳染病、炎性疾病、代謝病、神經(jīng)退行性疾病、眼科疾病和呼吸道疾病所組成的組。
39.根據(jù)權(quán)利要求27-38任一項所述的方法，其中在步驟(a)中，將用所述碳酸酐酶靶向劑標(biāo)記的細(xì)胞給藥于所述對象。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中由所述碳酸酐酶靶向劑發(fā)射的信號用于監(jiān)測所述細(xì)胞的運(yùn)輸和定位。
41.一種對在對象體內(nèi)的組織缺氧進(jìn)行成像的方法，所述方法包括: Ca)將權(quán)利要求1-25任一項的藥劑給藥于對象；以及 (b)檢測所述藥劑的存在，由此產(chǎn)生表示所述對象組織中的碳酸酐酶表達(dá)和/或缺氧的圖像。
42.一種在對象體內(nèi)治療疾病的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1-25任一項的藥劑系統(tǒng)或局部地給藥于對象，其中所述藥劑包含定位于所述疾病區(qū)域中并傳遞有效劑量的輻射的放射性標(biāo)記物。
43.一種體外成像方法，該體外成像方法包括: Ca)將樣品與權(quán)利要求1-25任一項的藥劑相接觸； (b)使所述藥劑結(jié)合于生物靶； (C)可任選地除去未結(jié)合的藥劑；以及 Cd)檢測從所述藥劑發(fā)射的信號，由此確定所述藥劑是否被所述生物靶激活或結(jié)合于生物靶。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述樣品是生物樣品。
【文檔編號】G01N33/58GK103687854SQ201280022840
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年5月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月9日
【發(fā)明者】凱文·格羅夫斯, 巴加納·巴奧 申請人:文森醫(yī)學(xué)公司