泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物及制備方法。其X?射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ＝5.14±0.2、6.78±0.2、7.88±0.2、8.66±0.2、10.64±0.2、11.06±0.2、12.26±0.2、13.24±0.2、13.92±0.2、14.50±0.2、16.18±0.2、16.82±0.2、17.28±0.2、17.94±0.2、18.70±0.2、19.14±0.2、19.88±0.2、20.30±0.2、20.74±0.2、21.58±0.2等處有特征峰。制備方法簡單，可以恒溫懸浮轉(zhuǎn)晶制備也可以冷卻結(jié)晶方法制備，得到的產(chǎn)品為棒狀，有完整的晶習(xí)，粒度均一。
【專利說明】
泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)和獸用抗生素制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及20,23_二哌啶基-5-〇-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯(又名泰地羅新)環(huán)己烷溶劑化合物及其結(jié)晶制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 大環(huán)內(nèi)酯類在治療多血癥的病理學(xué)上有著不可或缺的重要性，具有療效快，安全 性高的特點(diǎn)。泰地羅新是一種安全而有效治療由溶血曼海姆菌、多殺性巴氏桿菌及睡眠嗜 血桿菌引起的家畜類和家禽類呼吸道感染疾病的廣譜抗菌素。泰地羅新是由英特威-先靈 葆雅公司開發(fā)，申請的專利W0 2008012343介紹了它的一種合成方法，2011年3月歐盟批準(zhǔn) 了以泰地羅新為主要成分的無菌注射液上市。
[0003] 藥物的多晶型現(xiàn)象會直接影響藥物的穩(wěn)定性、溶解度、生物利用度、安全性、有效 性和制劑加工性能等。因此，在藥品研發(fā)中，應(yīng)全面考慮藥品的多晶型問題。泰地羅新存在 溶劑化合物和非溶劑化合物多種形態(tài)，例如：由英特威國際有限公司申請的世界專利W0 2009/013351 A2,中國專利CN 101778858 B，CN 103360446 A，CN 103360445 A和CN 103467548 A中報(bào)道和表征了4種泰地羅新非溶劑化合物的多晶型，即晶型I，晶型II，晶型 III和晶型IV，以及7中溶劑化合物，即乙酸乙酯溶劑化合物、乙醇溶劑化合物、二乙基酮溶 劑化合物、甲基叔丁基醚溶劑化合物、四氫呋喃溶劑化合物、乙酸甲酯溶劑化合物和甲酸乙 酯溶劑化合物。英特威國際公司的專利報(bào)道的泰地羅新這些晶型或者溶劑化合物都還有很 長的專利保護(hù)期，為了打破專利封鎖，我們需要開發(fā)新的晶型或者溶劑化合物。專利中報(bào)道 的泰地羅新制備工藝得到的都是針狀，而且粒子特別小，容易聚結(jié)，造成流動性差。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物及該溶劑化合物的制備 方法。制備粒度均一，流動性好的晶體產(chǎn)品，解決現(xiàn)有技術(shù)中泰地羅新晶型專利保護(hù)受限提 供新的化合物資源。
[0005] 本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供所述的泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物的用途，可以制備 成短棒狀的，粒度均一的泰地羅新無溶劑化合物產(chǎn)品。
[0006] 本發(fā)明提供的泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射 線粉末衍射在 2Θ = 5·14±0·2、6·78±0·2、7·88±0·2、8·66±0·2、10·64±0·2、11·06± 0.2、12.26±0.2、13.24±0.2、13.92±0.2、14.50±0.2、16.18±0.2、16.82±0.2、17.28± 0.2、17.94±0.2、18.70±0.2、19.14±0.2、19.88±0.2、20.30±0.2、20.74±0.2、21.58 土 0.2等處有特征峰光譜的特征包括在2Θ = 5.14°起始峰和最強(qiáng)峰。
[0007] 本發(fā)明所述的泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物晶體加熱脫溶劑失重溫度范圍60°C~ 200°C，有5.0%~10.8%的脫溶劑失重?；谟^察結(jié)果計(jì)算泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物中 泰地羅新與環(huán)己烷分子比例為1:0.5~1，也即是1分子的泰地羅新分子結(jié)合0.5~1分子的 環(huán)己烷，理論失重為5.04%~10.27%，實(shí)際值與理論值吻合。固體產(chǎn)品中環(huán)己烷溶劑含量 的多少受最后干燥溫度和干燥時(shí)間的影響，
[0008] 本發(fā)明提供的泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物晶體的結(jié)晶制備方法，可以通過懸浮轉(zhuǎn) 晶制備，具體操作是將泰地羅新原料加入到溫度恒定在20°C~60°C的環(huán)己烷溶劑，泰地羅 新與環(huán)己烷的質(zhì)量比范圍為1:3~10,中攪拌0.5h~4h，通過溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶得到泰地羅新環(huán) 己烷溶劑化合物。
[0009] 本發(fā)明提供的泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物晶體的結(jié)晶制備方法，還可以通過冷卻 結(jié)晶制備，具體操作是將泰地羅新原料溶解在50°C~60°C的環(huán)己烷溶劑中，泰地羅新與環(huán) 己烷的質(zhì)量比范圍為1:15~30,以0.2°C/min~20°C/min的降溫速率冷卻到20°C~10°C，冷 卻過程中會有晶體析出，過濾得到泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物。
[0010]泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物具體的制備過程見實(shí)施例。
[0011] 本發(fā)明的泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物用于制備不含溶劑的泰地羅新化合物。優(yōu)選 方法是將泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物在80°C~120°C溫度、O.OSMPa~O.IMPa真空條件下干 燥，得到不含溶劑的泰地羅新化合物。
[0012] 本發(fā)明人對泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物晶體的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，其效果為得到 的泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物的穩(wěn)定性能好，為泰地羅新藥物的利用提供了一種新的晶體 和制備方法。
[0013] 實(shí)驗(yàn)例:泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物晶體穩(wěn)定性研究
[0014] 考察條件：將泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物晶體放置在50°C常壓條件下處理一周， 然后取樣測定X-射線粉末衍射和熱重分析，判斷晶體的穩(wěn)定情況。
[0015] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在高溫50°C下放置一周，將固體粉末做XRD，其結(jié)果和附圖1中XRD 相同，對比發(fā)現(xiàn)處理前后樣品X-射線衍射圖譜未發(fā)生明顯變化，熱重TGA分析曲線中在降解 前有7.9%的失重，說明泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物晶體比較穩(wěn)定。
[0016] 泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物還未見報(bào)道。經(jīng)過工藝優(yōu)化可以制備粒度均一，高質(zhì) 量的固體產(chǎn)品。將固體進(jìn)行脫溶劑處理，可以得到無溶劑的泰地羅新晶體，該無溶劑晶體粒 度均一，都為短棒狀，流動性較好。
【附圖說明】
[0017] 圖1是泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物粉末X-射線衍射圖。縱坐標(biāo)軸表示衍射強(qiáng)度，橫 坐標(biāo)軸表示衍射角度。
[0018] 圖2是實(shí)施例1中制備的泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物的熱重分析圖譜。
[0019] 圖3是實(shí)施例1中制備的泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物掃描電鏡照片。
[0020] 圖4是實(shí)施例2中制備的泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物的熱重分析圖譜。
[0021] 圖5是實(shí)施例4中制備的泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物的熱重分析圖譜。
[0022] 圖6是實(shí)施例8中由泰地羅新環(huán)己烷溶劑脫除溶劑后制備的泰地羅新無溶劑化合 物的X-射線粉末衍射圖譜。
[0023] 圖7是實(shí)施例9中由泰地羅新環(huán)己烷溶劑脫除溶劑后制備的泰地羅新無溶劑化合 物的掃描電鏡圖。
【具體實(shí)施方式】
[0024]以下將通過實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說 明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi) 容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
[0025] 實(shí)施例1
[0026]泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物的制備
[0027]溫度恒定在20 °C，在結(jié)晶器內(nèi)加入30g環(huán)己烷，將6g泰地羅新原料加入溶液，加入 原料后，體系就會有固體懸浮，繼續(xù)攪拌2h，過濾產(chǎn)品，放置在70°C干燥箱常壓干燥4h，得到 最終產(chǎn)品。分析產(chǎn)品的粉末衍射圖譜如附圖1所示，光譜在20 = 5.14°起始峰和最強(qiáng)峰;具體 數(shù)據(jù)見下表：
[0028]
[0029]
[0030] 將樣品進(jìn)行熱重分析結(jié)果如附圖2所示，失重為8.4%，說明得到的是泰地羅新環(huán) 己烷溶劑化合物;產(chǎn)品的掃描電鏡SEM照片如附圖3所示，為棒狀。
[0031] 實(shí)施例2
[0032]泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物的制備
[0033]恒定溫度在60°C，結(jié)晶器內(nèi)一次性加入45g環(huán)己烷和15g泰地羅新原料，攪拌使體 系處于均勻懸浮狀態(tài)，〇.5h后過濾白色固體，過濾產(chǎn)品，放置在60°C干燥箱常壓干燥4h，得 到最終產(chǎn)品。分析產(chǎn)品的粉末衍射圖譜和附圖1圖譜有著相同的峰譜位置和形狀，光譜在2Θ = 5.1°起始峰和最強(qiáng)峰;熱重分析如附圖4所示，失重為10.8%，說明得到的是泰地羅新環(huán) 己烷溶劑化合物;產(chǎn)品在顯微鏡下觀察與附圖3相似，為棒狀。
[0034] 實(shí)施例3
[0035]泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物的制備
[0036]恒定溫度在30°C，結(jié)晶器內(nèi)一次性加入40g環(huán)己烷和4g泰地羅新原料，攪拌使體系 處于均勻懸浮狀態(tài)，4h后過濾白色固體，過濾產(chǎn)品，放置在65°C干燥箱常壓干燥5h，得到最 終產(chǎn)品。分析產(chǎn)品的粉末衍射圖譜和附圖1圖譜有著相同的峰譜位置和形狀，光譜在2Θ = 5.1°起始峰和最強(qiáng)峰;熱重分析結(jié)果表明失重為9.4%，說明得到的是泰地羅新環(huán)己烷溶劑 化合物;產(chǎn)品在顯微鏡下觀察與附圖3相似，為棒狀。
[0037] 實(shí)施例4
[0038]泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物的制備
[0039] 將2.0g泰地羅新原料加入到30g環(huán)己烷中，恒定在60 °C溶解，過濾，將過濾后的溶 液以0.2°C/min的降溫速率降溫到10°C，過程中可以看到在40.2Γ出晶，晶體為長棒狀。室 溫下過濾干燥，放置在90°C干燥箱真空干燥2h，得到最終產(chǎn)品。分析產(chǎn)品的粉末衍射圖譜和 附圖1中XRD圖譜有著相同的峰譜位置和形狀，光譜在2Θ = 5.1°起始峰和最強(qiáng)峰;熱重分析 如附圖5所示，失重為5.0%，說明得到的是泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物;產(chǎn)品在顯微鏡下觀 察與附圖3相似，為棒狀。
[0040] 實(shí)施例5
[0041 ]泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物的制備
[0042]將2g泰地羅新原料加入到40g環(huán)己烷中，恒定在50°C溶解，過濾，將過濾后的溶液 以0.5°C/min的降溫速率降溫到20°C，過程中可以看到在39.8Γ出晶，晶體為長棒狀。過濾 干燥，得到最終產(chǎn)品。分析產(chǎn)品的粉末衍射圖譜和附圖1中XRD圖譜有著相同的峰譜位置和 形狀，光譜在2Θ = 5.1°起始峰和最強(qiáng)峰;產(chǎn)品在顯微鏡下觀察與附圖3相似，為棒狀。
[0043] 實(shí)施例6
[0044] 泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物的制備
[0045]將3g泰地羅新原料加入到70g環(huán)己烷中，恒定在55°C溶解，過濾，將過濾后的溶液 以20°C/min的降溫速率降溫到10°C，過程中可以看到在17.4Γ出晶，晶體為長棒狀。室溫下 過濾干燥，放置在80°C干燥箱真空干燥4h，得到最終產(chǎn)品。分析產(chǎn)品的粉末衍射圖譜和附圖 1中XRD圖譜有著相同的峰譜位置和形狀，光譜在2Θ = 5.1°起始峰和最強(qiáng)峰;熱重分析表明 失重為8.3%，說明得到的是泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物;產(chǎn)品在顯微鏡下觀察與附圖3相 似，為棒狀。
[0046] 實(shí)施例7
[0047]泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物的制備
[0048]將2.5g泰地羅新原料加入到80g環(huán)己烷中，恒定在50 °C溶解，過濾，將過濾后的溶 液以10°C/min的降溫速率降溫到15°C，過程中可以看到在31.5°C出晶，晶體為長棒狀。室溫 下過濾干燥，放置在80°C干燥箱真空干燥3h，得到最終產(chǎn)品。分析產(chǎn)品的粉末衍射圖譜和附 圖1中XRD圖譜有著相同的峰譜位置和形狀，光譜在2Θ = 5.1°起始峰和最強(qiáng)峰;熱重分析表 明失重為9.2%，說明得到的是泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物;產(chǎn)品在顯微鏡下觀察與附圖3 相似，為棒狀。
[0049] 實(shí)施例8
[0050] 無溶劑泰地羅新化合物的制備
[0051 ]取實(shí)施例1中產(chǎn)品3.5g放置在120°C真空干燥箱，真空度保持在0.8MPa左右，干燥 lh。取樣分析 XRD 圖譜如附圖 6 所示，在 2Θ = 5.28±0.2、5.90±0.2、6.93±0.2、8.14±0.2、 8·78±0·2、10·30±0·2、10·76±0·2、11·18±0·2、12·02±0·2、13·08±0·2、13·52±0·2、 14.10±0.2、14.66±0.2、15.10±0.2、15.50±0.2、16.58±0.2、17.62±0.2、18.04±0.2、 18.78±0.2、19.46±0.2、20.34±0.2、21.40±0.2等處有特征峰。其父陽)圖譜和實(shí)施例1中 制備的泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物的XRD完全不一樣，通過TGA熱重分析驗(yàn)證，干燥后泰地 羅新樣品降解前沒有失重，說明通過高溫干燥脫除溶劑后，泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物轉(zhuǎn) 變成了無溶劑的泰地羅新化合物。無溶劑的泰地羅新晶體在顯微鏡下觀察為棒狀。
[0052] 實(shí)施例9
[0053]無溶劑泰地羅新化合物的制備
[0054]取實(shí)施例2中產(chǎn)品1.2g放置在80°C真空干燥箱，真空度保持在O.IMPa左右，干燥 4h。固體產(chǎn)品分析XRD圖譜和附圖6中XRD圖譜一致，有著相同的峰譜位置和形狀。固體產(chǎn)品 晶體形貌的掃描電鏡照片如附圖7所示，為短棒狀。
[0055] 實(shí)施例10
[0056]無溶劑泰地羅新化合物的制備
[0057]取實(shí)施例4中產(chǎn)品1.0g放置在100°C真空干燥箱，真空度保持在0.9MPa左右，干燥 2h。固體產(chǎn)品分析XRD圖譜和附圖6中XRD圖譜一致，有著相同的峰譜位置和形狀；顯微鏡下 觀察產(chǎn)品晶體形貌為棒狀。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物晶體，其特征是：以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射 在 2Θ = 5·14±0·2、6·78±0·2、7·88±0·2、8·66±0·2、10·64±0·2、11·06±0·2、12·26± 0.2、13.24±0.2、13.92±0.2、14.50±0.2、16.18±0.2、16.82±0.2、17.28±0.2、17.94± 0·2、18·70±0·2、19·14±0·2、19·88±0·2、20·30±0·2、20·74±0·2、21·58±0·2 等處有特 征峰。2. 如權(quán)利要求1所述的泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物，其特征是泰地羅新分子與環(huán)己烷 溶劑分子的摩爾比為1:0.5~1，熱重分析中在200°C之前會有5.0~10.8%的失重。3. 如權(quán)利要求1所述的泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物的制備方法，其特征在于通過恒溫 懸浮轉(zhuǎn)晶制備：將泰地羅新原料加入到溫度恒定在20°C~60°C的環(huán)己烷溶劑中，泰地羅新 與環(huán)己烷的質(zhì)量比范圍為1:3~10,攪拌0.5h~4h，通過環(huán)己烷介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶得到泰地羅新環(huán)己 烷溶劑化合物。4. 如權(quán)利要求1所述的泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物的制備方法，其特征在于通過冷卻 結(jié)晶制備：將泰地羅新原料溶解在50°C~60°C的環(huán)己烷溶劑中，泰地羅新與環(huán)己烷的質(zhì)量 比范圍為1:15~30,以0.2°C/min~20°C/min的降溫速率冷卻到20°C~10°C，冷卻過程中會 有晶體析出，過濾得到泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物。5. 泰地羅新環(huán)己烷溶劑化合物用于制備泰地羅新無溶劑化合物。6. 如權(quán)利要求5所述應(yīng)用，制備泰地羅新無溶劑化合物的方法是:將泰地羅新環(huán)己烷溶 劑化合物在80°C~120°C溫度、0.08MPa~0.1 MPa真空條件下干燥，得到泰地羅新無溶劑化 合物。
【文檔編號】C07H1/06GK106083958SQ201610394063
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月2日 公開號201610394063.9, CN 106083958 A, CN 106083958A, CN 201610394063, CN-A-106083958, CN106083958 A, CN106083958A, CN201610394063, CN201610394063.9
【發(fā)明人】龔俊波, 吳送姑, 何林華, 向毅, 陳小林, 侯寶紅, 曹建東
【申請人】天津大學(xué), 上海同仁藥業(yè)股份有限公司