一種降血壓肽及其應(yīng)用
【專利摘要】一種降血壓肽及其應(yīng)用，屬于降血壓肽技術(shù)領(lǐng)域，其氨基酸序列為YLVR(Lyr?Leu?Val?Arg)。經(jīng)動物試驗發(fā)現(xiàn)，降血壓肽YLVR對自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)具有良好的降血壓效果，對SHR體重?zé)o明顯影響，對SHR心率無明顯影響，不影響大鼠正常生長，降血壓肽YLVR可為合成高血壓治療藥物提供參考，用于制備降血壓藥物。
【專利說明】
一種降血壓肽及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于降血壓肽技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種降血壓肽及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶-I(ACE，EC 3.4.15.1)是一種含Zn2+輔基的羧二肽酶，是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)的一個關(guān)鍵酶，它通過水解作用把血管緊張素 I轉(zhuǎn)化成血管 緊張素 II，與此同時，ACE還可鈍化血管舒緩激肽，這兩種作用均可導(dǎo)致血管收縮，從而引起 高血壓。因此ACE被認為是引起高血壓的一個重要因素。根據(jù)構(gòu)效關(guān)系設(shè)計小分子取代Angl 與ACE活性中心相結(jié)合，即是降血壓藥物的設(shè)計原理?？ㄍ衅绽侨藗冊O(shè)計的一種比較理想 的ACE抑制劑，并在此基礎(chǔ)上進一步合成依那普利和賴諾普利，是目前市場主流降壓藥。雖 然這類ACE抑制藥物能夠在臨床方面降低血壓，但他們也帶來許多副作用，如神經(jīng)性水腫、 腎臟硬化、低鉀血癥等，尤其對腎功能減退的病人有不利影響，可引起血尿素氮和肌酐的增 高，限制了高血壓患者的使用。
[0003] 近年來，相關(guān)研究表明一些從食物源蛋白分離得到的天然生物活性肽具有抑制 ACE活性的作用，它們特異性高、毒副作用小，可以在小肽轉(zhuǎn)運蛋白的幫助下被腸粘膜完整 的吸收，且在動物模型及臨床研究上能夠起到顯著降低血壓的作用，這給長期依賴藥物的 高血壓患者服用安全有效的降血壓藥物帶來了希望。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的第一個目的是提供一種降血壓肽，本發(fā)明的降血壓肽氨基酸序列為YLVR (Lyr-Leu-Val-Arg)〇
[0005] 本發(fā)明的第二個目的是提供上述降血壓肽在制備降血壓藥物中的應(yīng)用。經(jīng)動物試 驗發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的四肽在大鼠體內(nèi)具有良好的降血壓效果，為合成高血壓治療藥物提供參 考。
[0006] 本發(fā)明的第三個目的是提供一種降血壓藥物，其含有本發(fā)明所述的降血壓肽作為 活性成份。
【附圖說明】
[0007] 圖1是降血壓肽YLVR的質(zhì)譜圖。
[0008] 圖2是單次灌胃降血壓肽后SHR的收縮壓變化，a為各組收縮壓與SHR對照組收縮壓 比較有顯著性差異(P〈〇.05)，b為各組不同時間給藥后的收縮壓與給藥前收縮壓比較有顯 著性差異(P〈〇.05)，c為各組不同時間給藥后收縮壓與陽性藥比較有顯著性差異。由圖2可 以看出，經(jīng)單次灌胃后2h，4h，6h和8h，不同YLVR劑量組大鼠收縮壓均有顯著降低的趨勢(P〈 0.05)，對收縮壓的降低效果與陽性對照組均無顯著性差異。
[0009] 圖3是長期灌胃降血壓肽后SHR的收縮壓變化。a為各組收縮壓與SHR對照組收縮壓 比較有顯著性差異(P〈〇.05)，b為各組不同時間給藥后的收縮壓與給藥前收縮壓比較有顯 著性差異(P〈〇.05)，c為各組不同時間給藥后收縮壓與陽性藥比較有顯著性差異。由圖3可 以看出，從第2周起，YLVR不同劑量組和陽性對照組的收縮壓相對對照組均有顯著性降低(P 〈0.05)，陽性對照組的收縮壓隨著灌胃時間的增加而逐漸降低，YLVR不同劑量組的效果相 近且收縮壓的波動比較平穩(wěn)，此期間對照組的收縮壓逐漸升高至200±10mmHg范圍，進一步 說明YLVR具有顯著降血壓作用。
【具體實施方式】
[0010]以下實施例是對本發(fā)明的進一步說明，而不是對本發(fā)明的限制。
[0011] 1.實驗材料和儀器
[0012] YLVR(純度80%，由北京中科亞光生物技術(shù)有限公司合成），卡托普利(Captoril)、 自發(fā)性高血壓大鼠 （Spontaneously hypertensive rats，SHR)9-10周，重220-270克，SPF 級，購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司。
[0013] 2實驗方法：
[0014] 2.1大鼠分組
[0015] 大鼠的飼養(yǎng)環(huán)境溫度為22 °C ± 1°C，相對濕度為60 % ± 5 %，每天光照時間為12h， 光照與黑暗交替。照明時間從7:30~19:30。在進行試驗前，大鼠需要一周的時間對新環(huán)境 進行適應(yīng)，單籠飼養(yǎng)，自由進食和飲水，標(biāo)準飼料喂養(yǎng)，并每天進行大鼠的攝食量和飲水量 以及體重的跟蹤測定和統(tǒng)計，同時每天更換大鼠飼料，飲水和墊料。
[0016] 自發(fā)性高血壓大鼠（SHR)通過隨機數(shù)法隨機分為5組，分別為高血壓對照組，卡托 普利組（陽性對照組），YLVR高劑量組，YLVR中劑量組，YLVR低劑量組。卡托普利組灌胃10mg/ kg BW，YLVR高劑量組灌胃50mg/kg BW(灌降血壓肽YLVR)，YLVR中劑量組灌胃20mg/kgBW， YLVR低劑量組灌胃10mg/kgBW，高血壓對照組(試驗采用的是自發(fā)性高血壓大鼠）灌胃蒸餾 水10mg/kgBW。
[0017] 2.2血壓測定
[0018]短期測定，采用夾尾法，在灌胃前及灌胃后2、4、6、8h時測定大鼠的動脈收縮壓及 心率，并記錄體重的變化；
[0019] 長期灌胃，采用夾尾法，即在每天給藥并持續(xù)4周，每周在灌胃前及灌胃后4h和8h 時測量大鼠動脈收縮壓及心率，同時記錄體重的變化。
[0020] 以上列舉的僅是本發(fā)明的具體實施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實施例，還可以有 許多變形，比如不同蛋白質(zhì)來源降解分離所得的YLVR結(jié)構(gòu)及其衍生化結(jié)構(gòu)。本領(lǐng)域的普通 技術(shù)人員能從本發(fā)明公開的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認為是本發(fā)明的保護 范圍。
[0021] 表1:訓(xùn)練及給藥1-4周體重數(shù)據(jù)
[0023]表2:連續(xù)給藥對心率的影響數(shù)據(jù)
[0026] 注:ΡΚ0.05為各組心率與SHR對照組心率比較有顯著性差異，ΡΚ0.05為各組不同 給藥后時間的心率與給藥前心率比較有顯著性差異。
[0027] 表1是訓(xùn)練及給藥1-4周自發(fā)性高血壓大鼠（SHR)體重變化情況。由表1可以看出給 藥1-4周內(nèi)，SHR體重正常增長，沒有任何異常生長現(xiàn)象，降血壓肽YLVR對SHR體重?zé)o明顯影 響。
[0028] 表2是連續(xù)給藥對心率的影響，ΡΚ0.05為各組心率與SHR對照組心率比較有顯著 性差異，p2〈0.05為各組不同給藥后時間的心率與給藥前心率比較有顯著性差異。由表2可 以看出，降血壓肽YLVR對SHR心率無明顯影響。
【主權(quán)項】
1. 一種降血壓肽，其氨基酸序列為YLVR，即Lyr-Leu-Val-Arg〇2. 權(quán)利要求1所述的一種降血壓肽在制備降血壓藥物中的應(yīng)用。3. -種降血壓藥物，其特征在于：以權(quán)利要求1所述的降血壓肽作為活性成份。
【文檔編號】A61P9/12GK106046117SQ201610517707
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年7月4日
【發(fā)明人】閔偉紅, 劉春雷, 李鴻梅, 方麗, 王輯
【申請人】吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)