N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮鹽酸鹽的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種N?芐基?4?甲基哌啶?3?酮的合成方法，其特征在于：以N?芐基甘氨酸乙酯為原料，首先與2?甲基?4?鹵代乙酸乙酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)完后，再進(jìn)行分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，最后水解脫羧得到產(chǎn)品。與文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比較，本發(fā)明方法建立了全新合成路線，本路線合成步驟短，工藝新穎，所用原料成本低廉，工藝操作簡單，產(chǎn)品質(zhì)量好，總收率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮鹽酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮鹽酸鹽的合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù) 領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病。其 特征是手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對(duì)稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清 類風(fēng)濕因子陽性，可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患病率在中國是0.32% ~0.36%，女性多于男性。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物治療主要包括非留類抗炎藥、慢作用抗風(fēng)濕 藥、免疫抑制劑、免疫和生物制劑及植物藥等。
[0003] 枸橡酸托法替布(Tofac i t inib Ci trate)是美國輝瑞制藥公司研發(fā)的新型JAK激 酶(Janus kinase)選擇性抑制劑，抑制JAK3的IC50為InM，抑制JAK2和JAK1選擇性比其低20 到100倍。美國食品和藥品監(jiān)督管理局2012年11月6日批準(zhǔn)枸櫞酸托法替布上市，用于中至 重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。枸櫞酸托法替布的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0004；
[0005] 目前枸櫞酸托法替布及其關(guān)鍵中間體N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮的合成途徑主要 以下二條：
[0006] (1)美國輝瑞制藥公司D.H.B.里平在中國專利申請(qǐng)CN101353321中公開了枸櫞酸 托法替布及其關(guān)鍵中間體N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮的合成，反應(yīng)方程式如下：
[0007]
[0008]這種制備方法以3_氛基_4_甲基R比啶為原料，先經(jīng)過4步反應(yīng)制備關(guān)鍵中間體VI (1-芐基-4-甲基-3-甲胺基哌啶），然后經(jīng)過拆分，引入嘌呤環(huán)，脫芐基，然后?；詈笈c枸 櫞酸成鹽。其中1-芐基-4-甲基-3-甲胺基哌啶的制備方法涉及到包括價(jià)格昂貴的3-氨基- 4-甲基吡啶、銠碳、硼氫化鈉、氫化鋰鋁等物料，導(dǎo)致生產(chǎn)成本很高。
[0009] (2)David H.Brown Ripin等人在Org.Process Research Develop.2003,7,115-120文獻(xiàn)中的描述托法替布關(guān)鍵中間體VI(1-芐基-4-甲基-3-甲胺基哌啶）一種新制備方 法，反應(yīng)方程式如下：
[0010]
[0011] 這種制備方法以4-甲基吡啶為原料，經(jīng)過氯芐成季銨鹽，選擇性還原為四氫吡啶， 硼氫化氧化為3-羥基哌啶，接著將羥基氧化為羰基，得到中間體XV(N_芐基-4-甲基哌啶-3-酮），最后引入甲胺基并還原為托法替布關(guān)鍵中間體VI(1-芐基-4-甲基-3-甲胺基哌啶）。
[0012] 由反應(yīng)方程式可見路線（2)中中間體XV(N_芐基-4-甲基哌啶-3-酮)及其鹽經(jīng)過一 步反應(yīng)就得到枸櫞酸托法替布關(guān)鍵中間體VI(1-芐基-4-甲基-3-甲胺基哌啶），路線(2)較 路線（1)有明顯改進(jìn)，但仍涉及到包括硼氫化鈉、四氫呋喃硼烷、三氧化硫吡啶等物料，導(dǎo)致 生產(chǎn)成本較高。因此亟需一種低成本簡便的方法用于制備中間體XV(N-芐基-4-甲基哌啶_ 3_酮)及其鹽。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的目的就在于提供一種合成路線短、操作方便、收率高、成本低的N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮鹽酸鹽的合成方法。
[0014] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮鹽酸鹽的 合成方法，其特征在于：以N-芐基甘氨酸乙酯為原料，首先與2-甲基-4-鹵代乙酸乙酯進(jìn)行 縮合反應(yīng)，反應(yīng)完后，再進(jìn)行分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，最后經(jīng)水解脫羧反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0015] 反應(yīng)方程式為：
[0016]
[0017] N-芐基甘氨酸乙酯與2-甲基-4-氯代丁酸乙酯的摩爾比為：1:1.3-1.5,本發(fā)明以 N-芐基甘氨酸乙酯為原料，經(jīng)過縮合、成環(huán)和水解得到，其中縮合和成環(huán)可一步完成，工藝 流程簡單，總收率能達(dá)到50 %以上。
[0018] 在上述方案中，所述縮合反應(yīng)為：
[0019] 將N-芐基甘氨酸乙酯和2-甲基-4-鹵代乙酸乙酯加入反應(yīng)容器中，然后加入有機(jī) 溶劑和堿，加熱回流至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，過濾得到濾液，濾液直接投入下一步反應(yīng)或 濾液濃縮后投入下一步反應(yīng)。
[0020] 當(dāng)選用的有機(jī)溶劑與下一步分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)的有機(jī)溶劑一樣，則可以不濃縮，不 一樣時(shí)，則需要濃縮。
[0021] 縮合反應(yīng)中選用的溶劑為非質(zhì)子性有機(jī)溶劑;選用的堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿。
[0022] 優(yōu)選的：縮合反應(yīng)中選用的溶劑為四氯化碳、氯仿、乙腈、丙酮、四氫呋喃、甲苯中 的一種;選用的堿為三乙胺、N，N_二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的 一種。
[0023] 在上述方案中：分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)中選用的有機(jī)溶劑為二甲苯或甲苯;選用的堿為 醇鈉或醇鉀。
[0024] 在上述方案中：所述分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)中選用的堿為叔丁醇鈉或叔丁醇鉀或乙醇 鈉。
[0025] 在上述方案中：將上述環(huán)合產(chǎn)物加酸水解脫羧得到產(chǎn)品。
[0026] 在上述方案中：在上述環(huán)合產(chǎn)物中加濃鹽酸，加熱回流至反應(yīng)完后，冷卻至室溫， 將反應(yīng)液濃縮，然后加入結(jié)晶溶劑結(jié)晶得到產(chǎn)品。
[0027]在上述方案中：所述結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯或乙腈或丙酮。上述具體的反應(yīng)步驟簡 單，操作容易，所涉及的原材料價(jià)格便宜，成本低。
[0028]本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明以N-芐基甘氨酸乙酯為起始原料，與2-甲基-4-鹵代 乙酸乙酯縮合，然后環(huán)合為取代的哌啶環(huán)，最后水解脫羧，經(jīng)過3步反應(yīng)制備得到N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮及其鹽。與文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比較，本專利方法建立了全新合成路線，本路 線合成步驟短，工藝新穎，所用原料成本低廉，工藝操作簡單，產(chǎn)品質(zhì)量好，總收率高，易于 工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0029]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明：
[0030] 實(shí)施例1:
[0031] (1)于2000mL的反應(yīng)瓶中加入N-芐基甘氨酸乙酯96.5g(0.5mol)和2-甲基-4-氯 代丁酸乙酯123.58(0.75111〇1)，加入四氯化碳6501^和三乙胺768(0.75111 〇1)，加熱回流，反應(yīng) 18h，檢測反應(yīng)完全后，反應(yīng)液冷卻至22°C，過濾，濾液經(jīng)過減壓濃縮后得165g棕色油狀物中 間體XVIII，HPLC檢測純度94.1 %，直接投入下一步反應(yīng)。
[0032] (2)于2000mL的反應(yīng)瓶中加入上一步制備的濃縮物間體XVIII165g，加入甲苯 850mL溶解，加入叔丁醇鈉96. lg(l.Omol)，加熱回流，反應(yīng)5h，HPLC檢測原料反應(yīng)基本完全 后，反應(yīng)液冷卻至室溫，滴加醋酸55g，調(diào)節(jié)pH6-8，加入飽和食鹽水300mL，攪拌分層，轉(zhuǎn)入分 液漏斗中分液，有機(jī)層加入無水硫酸鈉干燥，然后過濾，濾液濃縮得中間體XIX(XIXa和XlXb 的混合)油狀物124.58(0.45111〇1重），即^：檢測純度91.2%，濃縮物直接投入下一步反應(yīng)。 [0033] (3)于1000mL的反應(yīng)瓶中加入中間體XIX(XIXa和XlXb的混合），然后加入濃鹽酸 600mL，加熱回流，反應(yīng)8h APLC檢測反應(yīng)完全，反應(yīng)體系冷卻至室溫，將反應(yīng)液旋蒸(70 °C) 濃縮去水分和氯化氫，濃縮液分別加入350mL乙酸乙酯，加入晶種，室溫下攪拌析晶2.5h，過 濾，收集類白色濾餅，80 °C下真空干燥4h，稱重得N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮鹽酸鹽68.5g (收 率57 · 1 % )，HPLC檢測純度98 · 2%。
[0034] 實(shí)施例2:
[0035] (1)于2000mL的反應(yīng)瓶中加入N-芐基甘氨酸乙酯96 · 5g(0 · 5mol)和2-甲基-4-溴代 丁酸乙酯136g(0.65mol)，加入四氫咲喃850mL和碳酸鈉69g(0.65mol)，加熱回流，反應(yīng)22h， 檢測反應(yīng)完全后，反應(yīng)液冷卻至22°C，過濾，濾液經(jīng)過減壓濃縮后得164.6g棕色油狀物中間 體XVIII，HPLC檢測純度94.8%，直接投入下一步反應(yīng)。
[0036] (2)于2000mL的反應(yīng)瓶中加入上一步制備的164.6g棕色油狀物，加入二甲苯 850ml，加入叔丁醇鉀90.0g(0.8mol)，加熱回流，反應(yīng)4.5h，HPLC檢測原料反應(yīng)基本完全后， 反應(yīng)液冷卻至室溫，滴加醋酸44g，調(diào)節(jié)pH6-8，加入飽和食鹽水280mL，攪拌分層，轉(zhuǎn)入分液 漏斗中分液，有機(jī)層加入無水硫酸鈉干燥，然后過濾，濾液濃縮得中間體XIX油狀物118.2g (0.43mol重），HPLC檢測純度92.4%，濃縮物直接投入下一步反應(yīng)。
[0037] (3)于1000mL的反應(yīng)瓶中加入中間體XIX，然后加入濃鹽酸150mL，醋酸450mL，加熱 回流，反應(yīng)6h APLC檢測反應(yīng)完全，反應(yīng)體系冷卻至室溫，將反應(yīng)液旋蒸(70°C )濃縮至干，濃 縮液分別加入400mL乙腈，加入晶種，室溫下攪拌析晶2.0h，過濾，收集類白色濾餅，80°C下 真空干燥4h，稱重得N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮鹽酸鹽62.6g(總收率52.2% )，HPLC檢測純度 98.6%〇
[0038] 實(shí)施例3:
[0039] (1)于2000mL的反應(yīng)瓶中加入N-芐基甘氨酸乙酯96 · 5g(0 · 5mol)和2-甲基-4-溴代 丁酸乙酯136g(0.65mol)，加入甲苯750mL和N，N-二異丙基乙胺76g(0.75mol)，加熱回流，反 應(yīng)8h，檢測反應(yīng)完全后，反應(yīng)液冷卻至24°C，過濾，HPLC檢測濾液純度93.3%，濾液直接投入 下一步反應(yīng)。
[0040] (2)于2000mL的反應(yīng)瓶中加入上一步制備的甲苯濾液，加入乙醇鈉65.0g (0.95mol)，加熱回流，反應(yīng)6.5h，HPLC檢測原料反應(yīng)基本完全后，反應(yīng)液冷卻至室溫，滴加 醋酸55g，調(diào)節(jié)pH6-8，加入自來水400mL，攪拌分層，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，有機(jī)層用飽和食鹽水 300mL X 2洗滌，然后加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮得中間體XIX油狀物122.6g (0.445mo 1重），HPLC檢測純度91.8 %，濃縮物直接投入下一步反應(yīng)。
[00411 (3)于1000mL的三口瓶中加入上一步制備的中間體XIX，然后加入濃鹽酸620mL，加 熱回流，反應(yīng)71UHPLC檢測反應(yīng)完全，反應(yīng)體系冷卻至室溫，將反應(yīng)液旋蒸（70°C )濃縮去水 分和氯化氫，濃縮液分別加入350mL乙腈，加入晶種，室溫下攪拌析晶2.5h，過濾，收集類白 色濾餅，80 °C下真空干燥4h，稱重得N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮鹽酸鹽65.0g(總收率 54 · 2 % )，HPLC檢測純度98 · 3 %。
[0042]本發(fā)明不局限于上述具體實(shí)施例，應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無需創(chuàng)造性 勞動(dòng)就可以根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)思做出諸多修改和變化?？傊脖炯夹g(shù)領(lǐng)域中技術(shù)人員依本 發(fā)明的構(gòu)思在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上通過邏輯分析、推理或者有限的實(shí)驗(yàn)可以得到的技術(shù)方 案，皆應(yīng)在由權(quán)利要求書所確定的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮鹽酸鹽的合成方法，其特征在于：以N-芐基甘氨酸乙 酯為原料，首先與2-甲基-4-鹵代乙酸乙酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)完后，再進(jìn)行分子內(nèi)成環(huán)反 應(yīng)，最后經(jīng)水解脫羧反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:所述 縮合反應(yīng)為： 將N-芐基甘氨酸乙酯和2-甲基-4-鹵代乙酸乙酯加入反應(yīng)容器中，然后加入有機(jī)溶劑 和堿，加熱回流至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，過濾得到濾液，濾液直接投入下一步反應(yīng)或?yàn)V液 濃縮后投入下一步反應(yīng)。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:縮合 反應(yīng)中選用的溶劑為非質(zhì)子性有機(jī)溶劑;選用的堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮鹽酸鹽的合成方法，其特征在于： 縮合反應(yīng)中選用的溶劑為四氯化碳、氯仿、乙腈、丙酮、四氫呋喃、甲苯中的一種;選用 的堿為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求2或3或4所述N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮鹽酸鹽的合成方法，其特征在 于:分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)為:在縮合反應(yīng)得到的濃縮濾液中加入有機(jī)溶劑和堿，或者直接在縮合 反應(yīng)的濾液中加入堿，加熱回流至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，加酸調(diào)節(jié)PH6-8;然后加水或飽和 食鹽水分液，有機(jī)層干燥，過濾，濾液濃縮得到環(huán)合產(chǎn)物。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:分子 內(nèi)成環(huán)反應(yīng)中選用的有機(jī)溶劑為二甲苯或甲苯;選用的堿為醇鈉或醇鉀。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮的合成方法，其特征在于:所述分子內(nèi) 成環(huán)反應(yīng)中選用的堿為叔丁醇鈉或叔丁醇鉀或乙醇鈉。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:將上 述環(huán)合產(chǎn)物加酸水解脫羧得到產(chǎn)品。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:在上 述環(huán)合產(chǎn)物中加濃鹽酸，加熱回流至反應(yīng)完后，冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮，然后加入結(jié)晶 溶劑結(jié)晶得到產(chǎn)品。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述N-芐基-4-甲基哌啶-3-酮的合成方法，其特征在于:所述結(jié)晶 溶劑為乙酸乙酯或乙腈或丙酮。
【文檔編號(hào)】C07D211/74GK105906553SQ201610249896
【公開日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2016年4月21日
【發(fā)明人】顏偉偉, 陳曉朋, 林國躍
【申請(qǐng)人】重慶威爾德·浩瑞醫(yī)藥化工有限公司