Rorγt的雜芳基連接的喹啉基調(diào)節(jié)劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及取代的哇嘟化合物、其藥物組合物及其使用方法，所述取代的哇嘟化 合物為核受體ROR 丫 t的調(diào)節(jié)劑。更具體地講，ROR 丫 t調(diào)節(jié)劑可用于預(yù)防、治療或改善ROR 丫 t 介導(dǎo)的炎性綜合征、障礙或疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] 與視黃酸相關(guān)的核受體丫 t(R0R 丫 t)是僅在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中表達(dá)的核受體，并 且是驅(qū)動(dòng)化17細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子?；?7細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞的亞群，其在細(xì)胞表面上表 達(dá)CCR6W介導(dǎo)它們遷移到炎癥部位，并依賴于IL-23刺激，通過IL-23受體來進(jìn)行其保持和 擴(kuò)增。Thl7細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子，包括化-17A、化-17F、化-21和IL-22化orn，T.， E.Bettelli 等人，（2009). ''比-17andThl7Cells/'AnnuRevImmunol27:485-517)，運(yùn)些細(xì)胞 因子刺激組織細(xì)胞產(chǎn)生一系列炎性趨化因子、細(xì)胞因子和金屬蛋白酶，并促進(jìn)粒細(xì)胞的募 集（Ko 11 S、J . K .和A . Linden，（ 2004) . ('Inter 1 eukin-17 family members and inf Iammat ion ." Immuni ty21 (4) : 467-76 ; Stamp ,L.K. ,M.J.James等人，（2004). ('Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82( I): 1-9)?；?7細(xì)胞已 被證明是包括膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎化AE)在內(nèi)的多種自 身免疫性炎癥模型中的主要致病性群體（Dong, C. (2006)/'Diversification Of T-helper-cell lineages:finding the family root of IL-17-producing cells.''Nat Rev Immunol 6(4) :329-33;McKenzie,B.S. ,R.A.Kastelein等人，（2006). "Unders1:anding the 比-23-化-17 immune pathway."Trends Immunol 27(l):17-23)〇R0R 丫 t 缺陷的小鼠 健康且繁殖正常，但已顯示出化17細(xì)胞體外分化受損，體內(nèi)化17細(xì)胞群數(shù)量顯著降低，并且 對(duì)EAE的敏感性降低（Ivanov , II,B . S .McKenzie等人，（2006) . "The o;rphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinfIammatory IL-17巧helper cells/'Cell 126(6): 1121-33)。缺乏比-23(化17細(xì)胞存活所必需的細(xì)胞因 子）的小鼠不能產(chǎn)生化17細(xì)胞，并且對(duì)于EAE、CIA和炎性腸?。↖BD)具有抗性（Cua，D.J.， J . Sherlock等人，（2003). ('Interleukin-23r曰ther than interleukin-12is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain.''Nature 421(6924): 744-7cLangrish,LL.、Y.Chen#A，（2005).('IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation."J Exp Med 201(2):233-40;Yen, D. ,J.Cheung等人，（2006). ('IL-23is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-ITand IL-6.''J Clin Invest 116(5): 1310-6)。與上述 發(fā)現(xiàn)相符，抗IL23特異性單克隆抗體會(huì)阻斷小鼠疾病模型中銀屑病樣炎癥的發(fā)展(Tonel, G C . Conrad等人，（'Cutting edge : A critical functional role for IL-23in psoriasis."J Immunol 185(10):5688-91)。
[0003] 在人體中的許多觀察結(jié)果都支持IL-23/化17途徑在炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制中的作 用。由Thl7細(xì)胞產(chǎn)生的關(guān)鍵細(xì)胞因子IL-17在多種過敏性疾病和自身免疫性疾病中的表達(dá) 水平升高（Barczyk,A. ,W.PierzchaIa等人，（2003) ? "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine.，'民espir Med 97(6): 726-33;Fujino，S.、A.Andoh等人，（2003). ('Increased expression of interleukin 17in inflammatory bowel disease .，'Gut 52( I): 65-70 ; Lock，C.、G. Hermans 等人，（2002). ('Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis.，'Nat Med 8(5):500-8;Krueger，J.G.、 S.Fretzin等人，('IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis .，'J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154e9)。此外，人類基因研究顯示，Thl7細(xì)胞表面受體IL-23R和CCR6的基因多態(tài)性與對(duì)IBD、 多發(fā)性硬化癥(MS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和銀屑病的敏感性相關(guān)(Gazouli，M.，I.Pachoula 等人，"N0D2/CARD15，ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease .,'World J Gastroenterol 16( 14): 1753-8 ;Nunez，C.、B. Dema 等人， (2008) . ('IL23民：a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?，'Genes Immun 9(4): 289-93 ; Bowes，J .和A. Barton，（'The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies."Discov Med 10(52): 177-83;Kochi，Y.，Y.Okada等人，"A regulatory variant in CC民6is associated with rheumatoid arthritis susceptibility.，'Nat Genet 42(6):515-9)。
[0004] Ustekinumab(Stelaraii)是一種阻斷化-I巧n比-23二者的抗p4〇單克隆抗體，它被 批準(zhǔn)用于治療患有中度至重度斑塊型銀屑病、需接受光線治療或全身治療的成年患者（18 歲或^上）。目前對(duì)于銀屑病，還正在臨床開發(fā)僅特異性地靴向IL-23的單克隆抗體，W便更 加具有選擇性地抑制化17亞群（Garber K.. (2011). "Psoriasis:from bed to bench and back，'Nat Biotech 29，563-566)，進(jìn)一步掲示了化-23和RORy t驅(qū)動(dòng)的化17途徑在該疾病 中的重要作用。來自最近的II期臨床研究的結(jié)果為這一假設(shè)提供了有力支持，因?yàn)榭笽L-17 受體和抗IL-17治療性抗體二者均在慢性銀屑病患者中表現(xiàn)出高水平的療效(Papp，K.A.， ('Brodalumab，an anti-interleukin-lT-receptor antibody for psoriasis.，'N Engl J Med 2012366(13) : 1181-9; Leonardi，C.、R. Matheson等人，"Ant i-in ter Ieukin-ITmonoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis.，'N Engl J Med 366( 13) :1190-9) D在RA和葡萄膜炎的早期試驗(yàn)中，抗IL-17抗體也表現(xiàn)出相關(guān)臨床反應(yīng) (Hueber，W.,Patel,D.D.,Dryja，T.,Wright,A.M.,Koroleva,I.,Bruin,G.,Antoni，C.， Draelos，Z.，Gold，M.H.，Durez，P.，Tak，P.P.,Gomez-民eino，J.J.，F(xiàn)oster，C.S.，Kim,民.Y.， Samson，C.M.，F(xiàn)alk，N.S.，Chu，D.S.，Callanan，D.，Nguyen，Q.D.，民ose，K.，Haider，A.，Di Padova,F.(2010)Effects of AIN457,a fully human antibody to interleukin-1TA,on psoriasis,rheumatoid arthritis,and uveitis.Sci Transl Med 2,5272)〇
[0005] ^上所有證據(jù)均支持將通過調(diào)節(jié)RORyt活性來抑制化17途徑作為治療免疫介導(dǎo) 的炎癥性疾病的有效策略。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明包括式I的化合物。
[0007]
[000引 其中；
[0009] Ri為氮雜環(huán)下烷基、化咯基、化挫基、咪挫基、S挫基、嚷挫基、化晚基、N-氧化化晚 基、化嗦基、喀晚基、化嗦基、贓晚基、四氨化喃基、苯基、嗯挫基、異嗯挫基、嚷吩基、苯并嗯 挫基或哇嘟基;其中所述贓晚基、化晚基、N-氧化化晚基、咪挫基、苯基、嚷吩基、苯并嗯挫基 和化挫基任選地被S〇2C曲、C(O)C曲、C(O)畑2、C出、C出C出、CF3、C1、F、-CN、0C曲、N(C曲）2、-(C此)3〇C曲、SC出、0H、C02H、C02C(C曲)3或OC此OC出取代；并任選地被至多兩個(gè)附加取代基取 代，所述附加取代基獨(dú)立地選自Cl、OC出和C出;并且其中所述S挫基、嗯挫基、異嗯挫基和嚷 挫基任選地被一個(gè)或兩個(gè)C出基團(tuán)取代;并且其中所述氮雜環(huán)下烷基任選地被C〇2C(C曲)3、C (0 )畑2、邸3、SO2C出或C ( 0 ) C出取代；
[0010] R2為1-甲基-1,2，3-S挫基、化晚基、N-氧化化晚基、1-甲基化挫-4-基、喀晚-5- 基、化嗦基、化嗦-2-基、嗯挫基、異嗯挫基、N-乙酷基-氮雜環(huán)下燒-3-基、N-甲橫酷基-氮雜 環(huán)下燒-3-基、N-叔下氧幾基-氮雜環(huán)下燒-3-基、N-甲基-氮雜環(huán)下燒-3-基、N-乙酷胺基-氮 雜環(huán)下燒-3-基、N-乙酷基贓晚基、I-H-贓晚基、N-叔下氧幾基-贓晚基、N-C(i-2)烷基-贓晚 基、嚷挫-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪挫-5-基、或1-。1-引烷基咪挫-5-基;其中所述l-C(i-2) 烷基咪挫-5-基任選地被至多兩個(gè)附加 C出基團(tuán)、或選自SC出和Cl的一個(gè)取代基取代;并且所 述化晚基和N-氧化化晚基任選地被至多兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C(O) NH2、-CN、0C出、CF3、C1和CH3;并且所述嚷挫-5-基、嗯挫基和異嗯挫基任選地被至多兩個(gè)C出 基團(tuán)取代;并且所述1-甲基化挫-4-基任選地被至多兩個(gè)附加 C出基團(tuán)取代；
[001" R3 為H、OH、0CH3、畑CH3、N( CH3) 2或畑2;
[0012] r4為 H或 F;
[0013] r5 為H、Cl、-CN、CF3、SCH3、0C(l-3)烷基、0H、C(l-4)烷基、N(C曲）0CH3、NH(C(l-リ烷基）、N (C(i-2偏基)2、NH-環(huán)丙基、0CHF2、4-^基-贓晚基、氮雜環(huán)下燒-1-基或巧喃-2-基；
[0014] R6 為-0-苯基、-NH 苯基、-N(C(i-3)烷基)苯基、-N(C02C(CH3)3)苯基、-0-化晚基、-NH 化晚基、-N(C(w)烷基)化晚基或-N(C02C(CH3)3)化晚基，其中運(yùn)些基團(tuán)的所述苯基部分或運(yùn) 些基團(tuán)的所述化晚基部分任選地被OC的、S〇2C出、CF3、CHF2、咪挫-1-基、化挫-1-基、1，2，4-S 挫-1-基、C出、0邸3、Cl、F或-CN取代；
[0015] 護(hù)為H、Cl、-CN、C( 1-4)烷基、OCH2CF3、OOfeC 此OC 曲、CF3、SC 曲、SO2CH3、0CHF2、NA1a2、C (0) NHCH3、N (CH3) CH2C此 NAV、OCH2C此 NAV、0C( 1-3)烷基、OCH2- (1 -甲基）-咪挫-2-基、咪挫-2-基、巧喃-2-基、化嗤-4-基、冊(cè)瞄-3-基或喀晚-5-基;嚷吩-3-基、1-甲基-嗎階-5-基、1-甲 基-嗎I挫-6-基、苯基
其中所述咪挫基或化挫基可任選地被C出基團(tuán)取代；
[0016] Al 為 H或 C(i-4 偏基；
[0017] A2 為H、C(i-4)烷基、環(huán)丙基、C(i-4)烷基 0C(i-4)烷基、C(i-4)烷基 0H、C(0)C(i-2)烷基或 0CH3;或者Al和A2可與它們連接的氮一起形成選自W下結(jié)構(gòu)的環(huán)：
[0019] Ra為H、F、0C(i-3)烷基或 OH;
[0020] 化為C出或苯基；
[0021] r8為H、CH3、0C 出或F;
[0022] r9 為 H或 F;
[0023] W及其可藥用的鹽。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 本發(fā)明包括式I的化合物。
[0025]
[0026] 其中；
[0027] Ri為氮雜環(huán)下烷基、化咯基、化挫基、咪挫基、S挫基、嚷挫基、化晚基、N-氧化化晚 基、化嗦基、喀晚基、化嗦基、贓晚基、四氨化喃基、苯基、嗯挫基、異嗯挫基、嚷吩基、苯并嗯 挫基或哇嘟基;其中所述贓晚基、化晚基、N-氧化化晚基、咪挫基、苯基、嚷吩基、苯并嗯挫基 和化挫基任選地被S〇2C曲、C(O)C曲、C(O)畑2、C出、C出C出、CF3、C1、F、-CN、0C曲、N(C曲）2、-(C此)3〇C曲、SC出、0H、C02H、C02C(C曲)3或OC此OC出取代；并任選地被至多兩個(gè)附加取代基取 代，所述附加取代基獨(dú)立地選自Cl、OC出和C出;并且其中所述S挫基、嗯挫基、異嗯挫基和嚷 挫基任選地被一個(gè)或兩個(gè)C出基團(tuán)取代;并且其中所述氮雜環(huán)下烷基任選地被C〇2C(C曲)3、C (0 )畑2、邸3、SO2C出或C ( 0 ) C出取代；
[002引 R2為1-甲基-1,2，3-S挫基、化晚基、N-氧化化晚基、1-甲基化挫-4-基、喀晚-5-基、化嗦基、化嗦-2-基、嗯挫基、異嗯挫基、N-乙酷基-氮雜環(huán)下燒-3-基、N-甲橫酷基-氮雜 環(huán)下燒-3-基、N-叔下氧幾基-氮雜環(huán)下燒-3-基、N-甲基-氮雜環(huán)下燒-3-基、N-乙酷胺基-氮 雜環(huán)下燒-3-基、N-乙酷基贓晚基、I-H-贓晚基、N-叔下氧幾基-贓晚基、N-C(i-2)烷基-贓晚 基、嚷挫-5-基、1-(3-甲氧基丙基)-咪挫-5-基、或1-。1-引烷基咪挫-5-基(包括1-甲基咪挫- 5-基）；其中所述l-C(i-2)烷基咪挫-5-基任選地被至多兩個(gè)附加 C曲基團(tuán)、或選自SC出和Cl的 一個(gè)取代基取代;并且所述化晚基和N-氧化化晚基任選地被至多兩個(gè)取代基取代，所述取 代基獨(dú)立地選自C(0)NH2、-CN、0CH3、CF3、a和CH3;并且所述嚷挫-5-基、嗯挫基和異嗯挫基 任選地被至多兩個(gè)C出基團(tuán)取代;并且所述1-甲基化挫-4-基任選地被至多兩個(gè)附加 C出基團(tuán) 取代；
[0029] R3 為H、OH、0CH3、畑CH3、N( CH3) 2 或畑2;
[0030] R4為 H或 F;
[0031] R 日為 H、C1、-CN、CF3、SCH3、0C(1-3)烷基、0H、C(1-4)烷基、N(C曲）0CH3、NH(C(1-リ烷基）、N (C(i-2偏基)2、NH-環(huán)丙基、0CHF2、4-^基-贓晚基、氮雜環(huán)下燒-I-基或巧喃-2-基；
[0032] R6 為-0-苯基、-NH 苯基、-N(C(i-3)烷基）苯基、-N(C02C(CH3)3)苯基、-0-化晚基、-NH 化晚基、-N(C(w)烷基)化晚基或-N(C02C(CH3)3)化晚基，其中運(yùn)些基團(tuán)的所述苯基部分或運(yùn) 些基團(tuán)的所述化晚基部分任選地被OC的、S〇2C出、CF3、CHF2、咪挫-1-基、化挫-1-基、1，2，4-S 挫-1-基、C出、0邸3、Cl、F或-CN取代；
[0033] R7 為H、Cl、-CN、C( 1-4)烷基、OC 此 CF3、OC 此 C 此OC 曲、CF3、SC 曲、S〇2C 曲、0CHF2、NAiA2、C (0) NHCH3、N (CH3) OfeC此 NAV、OOfeC此 NAV、0C( 1-3)烷基、0CH2- (1 -甲基）-咪挫-2-基、咪挫-2-基、巧喃-2-基、化挫-4-基、化晚-3-基或喀晚-5-基;嚷吩-3-基、1-甲基-嗎階-5-基、1-甲
基-嗎I挫-6-基、苯基國 其中所述咪挫基或化挫基可任選地被C也基團(tuán)取代；
[0034] Al為H或C(i-4)烷基(包括C出C出）；
[0035] A2為H、C(i-4)烷基（包括C此C曲）、環(huán)丙基、C(i-4)烷基0C(i-4)烷基、C(i-4)烷基OHX(O) C(i-2)烷基、或0CH3;或者Al和A2可與它們連接的氮一起形成選自W下結(jié)構(gòu)的環(huán)：
[003A1
[0054]本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例是選自W下的化合物：
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