=苯基的化合物(IV)的制備
[0106] 通過(guò)將硼氫化鈉注入MeOH(在THF中含有III的溶液)而使硼氫化鈉活化
[0107]向裝有回流冷凝器和頂部攪拌器的干燥的250ml的反應(yīng)容器中加入126mL的THF溶 液，所述溶液包含(R) -2-苯甲酰氨基-3-聯(lián)苯-4-基-丙酸甲酯(29.6g，82.6mmo I)和硼氫化 鈉(4.48，117.5臟〇1)，隨后注入甲醇(16〇!〇*(7.58,235臟〇1)。將反應(yīng)隨后加熱至30°(3并攪 拌16小時(shí)。將獲得的物料用THF(17mL)和水(78mL)淬火。相分離和用THF萃取水相后，合并的 有機(jī)相用濃氯化鈉溶液洗滌。除去水相后，將有機(jī)相真空濃縮，產(chǎn)出具有99%產(chǎn)率以及 98 · 7%面積的化學(xué)純度(保留時(shí)間符合:6 · Omin;Poroshell 120C-18，F(xiàn)a· Agilent，100 X 3 · Omm，0 · I vo I %三氟乙酸水溶液，0 · I vo I %三氟乙酸乙腈溶液，_5min (70:30)，0min(70: 30)，1011^11(10:90)，1511^11(10:90))以及97%66的光學(xué)純度（〇11抑1?&1^1(：-3，卩&.0&1。61， 150\4.6臟，3以!11，水+0.1￥〇1.%二乙胺，40%乙腈+0.1￥〇1%二乙胺）的相應(yīng)的^苯甲酰基 保護(hù)的氨基醇。
[0108] *當(dāng)反應(yīng)在乙醇、丙醇和丁醇的存在下進(jìn)行將實(shí)現(xiàn)相同的結(jié)果。
[0109] 用硼氫化鈉在甲醇的存在下還原N-((R)-2-聯(lián)苯-4-基-1-輕甲基-乙基)-乙酰胺
[0110] 實(shí)施例5:R=甲基的化合物(IV)的制備
[0111] 通過(guò)將甲醇注入NaBH4而使硼氫化鈉活化
[0112] 向裝有回流冷凝器和頂部攪拌器的干燥的250ml的反應(yīng)容器中加入132ml的THF溶 液，所述溶液包含N-((R)-2-聯(lián)苯-4-基-1-羥甲基-乙基）-乙酰胺（34mmol)和硼氫化鈉 (55mmol)，隨后注入MeOH*( 145mmol)。將反應(yīng)隨后加熱至30°C并攪拌2小時(shí)。在對(duì)照方法中， 顯示不完全轉(zhuǎn)化，隨后是額外4小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間。將獲得的物料用水(50mL)和THF(35mL)淬 火。相分離和用THF萃取水相后，合并的有機(jī)相用濃氯化鈉溶液洗滌。除去水相后，將有機(jī)相 真空濃縮，產(chǎn)出相應(yīng)的N-乙?；Ｗo(hù)的氨基醇（保留時(shí)間4.2min;P 〇r〇Shell 120C-18， Fa. Agilent，100 X 3 · 0mm，0 · Ivol %三氟乙酸水溶液，0 · Ivol %三氟乙酸乙腈溶液，_5min (70:30)，0min(70:30)，10min(10:90)，15min(10:90))。
[0113] IH NMR(200MHz，CDC13):S = 7.58-7.53(m，4H)，7.45-7.41(m，2H)，7.30-7.26(m， 3H)，5.76(m，lH)，4.23-4.18(m，lH)，3.74-3.60(m，2H)，2.93-2.91(m，2H)，1.98(s，3H)。
[0114] *當(dāng)反應(yīng)在乙醇、丙醇和丁醇的存在下進(jìn)行將實(shí)現(xiàn)相同的結(jié)果。
[0115] 用硼氫化鋰還原N-((R)_2-聯(lián)苯-4-基-1-輕甲基-乙基)_乙酰胺
[0116] 實(shí)施例6:R =苯基的化合物(IV)的制備 [0117]氯化鋰作為相應(yīng)的鋰鹽的硼氫化鈉活化
[0118] 向裝有回流冷凝器和頂部攪拌器的干燥的250ml反應(yīng)容器中加入THF溶液，所述溶 液包含(R)-2-苯甲酰氨基-3-聯(lián)苯4-基-丙酸甲酯（Imo 1當(dāng)量)和硼氫化鈉（1.5mo 1當(dāng)量），然 后注入氯化鋰（1.5mol當(dāng)量，g)反應(yīng)隨后被加熱至65°C并攪拌29小時(shí)。將獲得的物料用THF 和水淬火。相分離和用THF萃取水相后，合并的有機(jī)相用水處理來(lái)結(jié)晶標(biāo)題化合物，所述標(biāo) 題化合物被分離具有95%面積的化學(xué)純度。
[0119] N-苯甲酰基保護(hù)的氨基醇IV的硫酸介導(dǎo)的酰胺裂解產(chǎn)生聯(lián)苯丙氨醇V
[0120] 實(shí)施例7:化合物(Vb)的制備
[0121]聯(lián)苯丙氨醇酰胺裂解和分離產(chǎn)生其游離堿。
[0123] 10.0 gI V( 30.8mmol)在惰性反應(yīng)條件下懸浮于在500ml配有頂部攪拌器、回流冷凝 器和滴液漏斗的4頸圓底燒瓶中的80ml 6M硫酸(H2S04)中，所述惰性反應(yīng)條件可以通過(guò)氮 氣或氬氣的氛圍來(lái)實(shí)現(xiàn)。將反應(yīng)混合物加熱至輕微回流(95°C)。將反應(yīng)混合物在95°C陳化 20小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且pH用20%NaOH(16Iml ;pH= 11 · 1)被調(diào)節(jié)為10-11。反應(yīng) 混合物在pH= 11下攪拌2小時(shí)。然后懸浮液被過(guò)濾并且濾餅用總計(jì)40mllN NaOH分批洗滌以 及總計(jì)120ml水分批洗滌并且在45°C下真空干燥產(chǎn)出6.56g(95.7 % )的具有98 %面積的化 學(xué)純度的氨基醇。
[0124] 實(shí)施例8:化合物(Va)的制備
[0125] 聯(lián)苯丙氨醇的酰胺裂解和分離產(chǎn)生其硫酸鹽，隨后伸縮(telescoping into)合成 N-Boc保護(hù)的R-聯(lián)苯丙氨醇。
[0127] 29.4g IV(88.7mmol)在惰性反應(yīng)條件下懸浮于在250ml配有頂部攪拌器、回流冷 凝器的4頸Schmizo反應(yīng)器燒瓶中的146.5g的49%H2S04中，所述惰性反應(yīng)條件可以通過(guò)氮 氣或氬氣的氛圍來(lái)實(shí)現(xiàn)。將反應(yīng)混合物加熱至回流(95-105°C)。將反應(yīng)混合物在95-105°C 陳化16小時(shí)。冷卻至室溫后，懸浮液被過(guò)濾并用水洗滌，產(chǎn)出具有95%面積的化學(xué)純度的標(biāo) 題化合物（保留時(shí)間符合：2 ·3min;Poroshell 120C_18，F(xiàn)a.Agilent，100 X 3·0mm，0· Ivol % 三氟乙酸水溶液，〇· Ivol %三氟乙酸乙腈溶液，-5min(70 :30)，0min(70 :30)，10min(10: 90)，15min( 10 :90))。在衍生化至N-Boc保護(hù)的氨基醇后光學(xué)純度被測(cè)定為99 % ee (〇1；[瓜1卩&1<:103，卩&.0&;[061，150\4.61]1111，34111，水+0.1￥〇1.%二乙胺，40%乙臆+0.1￥〇1% 二乙胺）。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 根據(jù)式(Va)的化合物的制備方法， 丫人，ΝΗ2 ho-s-oh u ^ - 」2 ^ x (Va) 其包括用金屬硼氫化物還原根據(jù)式(III)的化合物， 0 0 (III) 其中R是甲基或苯基并且R'是甲基，得到根據(jù)式（IV)的N-?；Ｗo(hù)的R-聯(lián)苯丙氨醇化 合物， HN^^R (J^ X 、' (IV) 其中R是甲基或苯基， 以及使用硫酸水解該化合物(IV)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述金屬硼氫化物是硼氫化鈉。3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述金屬硼氫化物被&-C4醇活化。4. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述金屬硼氫化物被甲醇活化。5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述水解在70和105°C之間的溫度下發(fā)生。6. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中得到的根據(jù)式(Va)的化合物進(jìn)行游離堿基化來(lái)獲得根 據(jù)式(Vb)的化合物。 ^ (Vb)7. 根據(jù)權(quán)利要求1或6的方法，其中得到的根據(jù)式(Va)或(Vb)的化合物被Boc-保護(hù)來(lái)給 出根據(jù)式(VI)的化合物。 丫 _Ot-B_u o xri 、 (VI)8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中根據(jù)式(VI)的化合物進(jìn)一步反應(yīng)來(lái)獲得活性藥物。9. 根據(jù)式(IV)的N-?；Ｗo(hù)的聯(lián)苯丙氨醇化合物， 〇ι ? ^ (IV) 其中R是甲基或苯基。10.根據(jù)式(Va)的化合物 ??Υ"〇Η1 Η ^ _2 HO-S-ΟΗ 一 .? 一 2 (Va)。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及R-聯(lián)苯丙氨醇的新穎的合成途徑，并涉及在該合成途徑中應(yīng)用的中間體。根據(jù)本發(fā)明的方法和中間體化合物可以用于藥物活性化合物的合成。
【IPC分類(lèi)】C07C233/18, C07C271/16, C07C231/12, C07C215/28, C07C269/04, C07C233/73, C07C213/02
【公開(kāi)號(hào)】CN105473546
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480046246
【發(fā)明人】阿克塞爾·齊默爾曼, 彼得呂斯·約翰尼斯·赫爾曼森, 馬丁·赫爾馬特·弗里迪徹·漢布爾
【申請(qǐng)人】DPx控股有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月6日
【申請(qǐng)日】2014年8月21日
【公告號(hào)】CA2919317A1, US20160200665, WO2015024991A1