通過新穎的中間體合成聯(lián)苯丙氨醇的制作方法
【專利說明】通過新穎的中間體合成聯(lián)苯丙氨醇
[0001] 本發(fā)明涉及R-聯(lián)苯丙氨醇的新穎的合成途徑，并涉及在該合成途徑中應(yīng)用的中間 體。根據(jù)本發(fā)明的方法和中間體化合物可用于藥物活性化合物的合成。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 本發(fā)明涉及制備N-Boc保護(hù)的R-聯(lián)苯丙氨醇，其在藥物活性化合物(例如中性內(nèi)肽 酶(NEP)抑制劑）的合成中是關(guān)鍵的中間體(參見例如US4722810和EP00509442)。
[0004] R-聯(lián)苯丙氨醇的合成已被描述于W02013/026773Al(PCT/EP2012/066038)并在下 面的方案1中詳述。
[0005] 方案 1:
[0007] Bz =苯甲酰基 C6H5C (0) -，Bn =芐基 C6H5CH2-，Boc = 丁氧基羰基 [0008]盡管W02013/026773A1中描述的合成是短的且經(jīng)濟(jì)上有吸引力，其基礎(chǔ)的化學(xué)轉(zhuǎn) 化包括中間體3中的酯和酰胺片段(moiety)通過氫化鋁鋰的同時還原，隨后是N-脫芐基，所 述化學(xué)轉(zhuǎn)化具有與生態(tài)及安全相關(guān)的缺點，包括有害的氫化鋁鋰和固體鋁廢物的處置。此 外，適合在高壓下的氫處理的設(shè)備對于3的N-脫保護(hù)是必需的。
[0009] 因此，強烈需要開發(fā)低廉、更安全和對環(huán)境更溫和的方法來制備N-Boc保護(hù)的R-聯(lián) 苯丙氨醇。
[0010] 發(fā)現(xiàn)本發(fā)明滿足了上述目的并因此提供了工業(yè)上有利的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明提供了制備N-Boc保護(hù)的式(VI)的R-聯(lián)苯丙氨醇。根據(jù)本發(fā)明的整個方法 概括于方案2中。
[0012] 方案 2
[0013]
[0014] i)Ac20，Et0Ac，K0Ac;ii)Na0Me，Me0H;iii)Rh(I)/L'，H2;iv)NaBH4，THF;v) aq · H2SO4，vi )aq· NaOH，甲苯/THF; vii )B〇C2〇，甲苯/THF/庚烷
[0015] R=甲基，苯基;Boc = 丁氧基羰基;THF=四氫咲喃;L' =配體
[0016] 根據(jù)式（I II)(R=甲基，苯基）的N-?；被嵫苌锏姆磻?yīng)工序遵循在W02013/ 026773A1中公開的相同的途徑，該專利申請在此通過引用并入。聯(lián)苯甲醛與N-苯甲酰甘氨 酸和酸酐反應(yīng)來獲得根據(jù)式（I)的化合物。通過開環(huán)該化合物然后轉(zhuǎn)化為根據(jù)式（II)U = 甲基，苯基）的化合物。然后通過根據(jù)式（II)的化合物的不對稱氫化獲得根據(jù)式（III)的化 合物。
[0017]本發(fā)明現(xiàn)在涉及用于制備根據(jù)式(Va)的化合物的方法，
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[0019]所述方法包括：
[0021] 用金屬硼氫化物還原根據(jù)式(III)的化合物
[0022] 其中R是甲基或苯基并且IT是甲基，得到根據(jù)式（IV)的N-?；Ｗo(hù)的R-聯(lián)苯丙氨 醇化合物
[0024] 其中R是甲基或苯基，
[0025] 以及使用硫酸水解該化合物(IV)。
[0026] 令人驚奇的是，所述方法包括用金屬硼氫化物還原化合物（III)，隨后是N-酰基保 護(hù)基的脫保護(hù)，所述方法現(xiàn)在被證明優(yōu)于在W02013/026773A1中公開的原始工序，其中酯片 段與N-苯甲酰保護(hù)基通過高反應(yīng)性氫化鋁鋰一起還原，隨后是脫芐基反應(yīng)。使用較小反應(yīng) 性的金屬硼氫化物而不是氫化鋁鋰的本發(fā)明的方法最初被認(rèn)為是不可行的而被否定，不可 行是因為化合物(III)的外消旋化的傾向性和苛刻的反應(yīng)條件以及N-脫保護(hù)步驟通常需要 的長的反應(yīng)時間。然而，出乎意料的是，用金屬硼氫化物的還原發(fā)生在化合物（III)的立體 信息(stereo informat ion)的保持下。金屬硼氫化物的使用確?；衔铮↖II)中的酯片段的 還原而沒有在相鄰的手性中心（stereogenic center)的立體信息的損耗(erosion)。這由 于金屬硼氫化物的基本性質(zhì)而沒有被預(yù)料到。隨后在水性硫酸存在下的化合物(IV)的酰胺 裂解在溫和條件和短反應(yīng)時間下進(jìn)行，得到式(Va)的化合物。所有實施我們掌握的被描述 用于非常類似的N-苯甲?；Ｗo(hù)的起始原料的使用鹽酸裂解N-苯甲酰保護(hù)基的文獻(xiàn)方案 (例如Rozwadowska ,Tetrahedron :Asymmetry 1998,9，1615-1618)的嘗試并不成功。發(fā)現(xiàn)本 發(fā)明是一個更容易的整體方法，其更安全并對環(huán)境更溫和。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的方法還提供了關(guān)于設(shè)備的更多的靈活性，因為化合物（III)的N-脫 保護(hù)步驟沒有進(jìn)一步需要氫化設(shè)備。下述反應(yīng)工序迄今未被描述用于衍生自苯丙氨酸衍生 物的氨基醇的合成，所述反應(yīng)工序包括用金屬硼氫化物使N-乙?；蚇-苯甲?；Ｗo(hù)的苯 丙氨酸酯還原，隨后硫酸催化酰胺裂解用于氮片段的脫保護(hù)。對于N-Boc而非N-?；Ｗo(hù)的 氨基醇，類似的酯還原被公開在W02008/138561中。然而，如通常已知的，N-Boc保護(hù)基的裂 解比N-?；Ｗo(hù)基的裂解容易。此外，盡管苯基氨基醇的水解已經(jīng)被公開用酸如鹽酸可以 實現(xiàn)（例如Rozwadowska,Tetrahedron:Asymmetry 1998，9，1615-1618)，例如本發(fā)明的N-酰 基保護(hù)的聯(lián)苯丙氨醇系統(tǒng)的聯(lián)苯氨基醇的鹽酸介導(dǎo)的裂解不能實現(xiàn)。
[0028] 令人驚奇的是，使用硫酸可以獲得用于本發(fā)明的苯甲?；陌被枷到y(tǒng)的有效的 酰胺裂解。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法提供了用于根據(jù)式（III)的化合物的酯還原的方案，其 用有害性較小的且更便宜的硼氫化鈉試劑取代了有害的氫化鋰鋁的使用，后續(xù)在硫酸存在 下的酰胺裂解是成功的并且在溫和的條件和短的反應(yīng)時間下進(jìn)行。此外，該新方法允許將 反應(yīng)混合物后處理(work up)而無需處置固體廢物。
[0029] 在根據(jù)本發(fā)明的還原過程中，金屬硼氫化物可以是硼氫化鈉、硼氫化鈣或硼氫化 鋰。優(yōu)選地，金屬硼氫化物是硼氫化鈉。任選地，金屬硼氫化物可以是活化的。優(yōu)選地，用C 1-C4醇活化金屬硼氫化物。因此，可以用甲醇、乙醇、丙醇或丁醇活化金屬硼氫化物。更優(yōu)選 地，用甲醇活化金屬硼氫化物。最優(yōu)選地，硼氫化鈉的活化用甲醇完成。由甲醇活化導(dǎo)致所 需要的化合物的更高的純度，即更好的化學(xué)-選擇性。此外，方法所需的周期時間（cycle times)更短。因此，本發(fā)明還與根據(jù)本發(fā)明的方法有關(guān)，所述方法中，用C 1-C4醇活化所述金 屬硼氫化物。
[0030] 金屬硼氫化物介導(dǎo)的還原的合適的溫度的范圍是10°C至67°C。優(yōu)選地，溫度高于 I 〇°C，更優(yōu)選地20°C以上，甚至更優(yōu)選地25°C以上。此外，所述溫度優(yōu)選地是67°C以下，更優(yōu) 選地45°C以下，甚至更優(yōu)選地35°C以下。最優(yōu)選地，用于金屬硼氫化物介導(dǎo)的還原的溫度在 25°C至35°C的范圍內(nèi)。
[0031]金屬硼氫化物量的范圍可以是化合物（III)的0.8至3.Omol當(dāng)量。優(yōu)選地，金屬硼 氫化物量在化合物（III)的1.0至2.Omol當(dāng)量的范圍并且更優(yōu)選地在化合物（III)的1.3至 1.5mol當(dāng)量的范圍。
[0032]用于活化的醇的量在化合物（III)的2.8至5.6mol當(dāng)量變化，優(yōu)選地在化合物 (III)的4.2至5.2mol當(dāng)量的范圍。更優(yōu)選地，用化合物（III)的2.8至5.6mol當(dāng)量的量的甲 醇，最優(yōu)選地用化合物（ΠI)的4.2至5.2mol當(dāng)量的范圍的甲醇進(jìn)行活化。
[0033] 還原在加入醇、優(yōu)選地加入甲醇后至少0.5小時完成。
[0034] 用于酯的還原的合適的溶劑是醇（例如甲醇或乙醇），氯化溶劑（例如氯甲烷），或 醚(例如四氫呋喃)或它們的混合物。優(yōu)選地使用四氫呋喃。
[0035]根據(jù)本發(fā)明的方法中的硫酸介導(dǎo)的酰胺水解被證明在溫和的溫度條件下，在手性 中心的完全保留下在含水體系中進(jìn)行。這些溫和的溫度條件代表70°C以上、優(yōu)選地80°C以 上、更優(yōu)選地90°C以上，并且110°C以下、優(yōu)選地105°C以下、更優(yōu)選地95°C以下的溫度。本發(fā) 明還涉及根據(jù)本發(fā)明的制備方法，其中所述水解發(fā)生在70°C和105°C之間的溫度下。
[0036]用于酰胺水解的酸濃度優(yōu)選地是30w/w%以上，更優(yōu)選地35w/w%以上以及最優(yōu)選 地40w/w%以上。此外，酸的濃度優(yōu)選地是60w/w%以下，更優(yōu)選地55w/w%以下以及最優(yōu)選 地50w/w%以下。
[0037] 硫酸的體積可以在3.0至8. OL/kg起始物質(zhì)（IV)、優(yōu)選地3.5至6L/kg起始物質(zhì)（IV) 以及更優(yōu)選地4.0至5. OL/kg起始物質(zhì)（IV)之間變化。
[0038] 用于酰胺裂解的合適的溶劑是可以含有溶劑(例如醇，如甲醇或乙醇;或醚，例如 四氫呋喃;或它們的混合物