合成azd9291中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體合成領(lǐng)域，特別設(shè)及一種合成N-(2-二甲基氨 基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲基-1H-日引噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨 基-苯-1, 4-二胺的方法。
【背景技術(shù)】 陽00引 AZD9291是一種口服的、不可逆的、第Ξ代EGFR抑制劑巧GFR-TKI)，臨床前模型研 究有顯著效果，該藥對已有EGFR-TKI有抗性和T790M突變的NS化C患者有較佳的治療效 果。AZD9291的結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] AZD9291化學(xué)名[N-巧-[巧-(二甲基氨基）乙基]甲基氨基]-4-甲氧 基-5-[[4-(l-甲基-1H-嗎I噪-3-基）-2-喀晚基]氨基]苯基]-2-丙締酷胺。專 利US8946235B2公開了用N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲 基-1H-嗎I噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺（結(jié)構(gòu)式II)作為關(guān)鍵中間體 的合成路線方法。在US8946235B2中公布了N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(1-甲基-1H-嗎I噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的制備方法， 其合成路線如下： 陽0化]
[0006] 由于使用了鐵粉氯化錠體系還原，存在后處理較為煩瑣及難W實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)及 副產(chǎn)物廢鐵水對環(huán)境污染大等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為此，本發(fā)明提供一種工藝簡潔、環(huán)保經(jīng)濟(jì)、適合工業(yè)化的合成N-(2-二甲基氨 基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲基-1H-日引噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨 基-苯-1, 4-二胺的方法。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取了W下技術(shù)方案：
[0009] 一種合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲基-1H-嗎I 噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，包括W下反應(yīng)過程：
[0010]
[0011] 所述反應(yīng)過程包括W下步驟： 陽01引步驟（1)，提供原料N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-Ν-[4-α-甲 基-1Η-嗎I噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺（I)，用溶劑Β溶解所述原 料Ν-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-Ν-甲基-Ν-[4-(1-甲基-1Η-日引噪-3-基）-喀 晚-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺；
[001引步驟似，加入催化劑Α，所述催化劑A與Ν-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧 基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-日引噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺的 重量比為1~40%，充入氨氣，攬拌8-16h，抽濾，旋蒸除去溶劑得到產(chǎn)品N-(2-二甲基氨 基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲基-1H-日引噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨 基-苯-1，4-二胺的類白色固體粉末。
[0014] 可選地，所述溶劑B為甲醇、乙醇、異丙醇、叔下醇、四氨巧喃、二氯甲燒、二氧六 環(huán)、乙酸乙醋、苯、甲苯中的任一種或兩種W上的混合物。優(yōu)選地，溶劑B采用四氨巧喃。
[0015] 可選地，所述催化劑A為含鈕催化劑或含儀催化劑。所述催化劑A為20%Pd/C、 10 %Pd/C、5 %Pd/C、10 %Pd(OH)2/C、20 %Pd(OH)2/C、雷尼儀中的任一種或兩種W上的混合 物。優(yōu)選地，催化劑A為10%Pd/C。
[0016] 可選地，所述步驟（2)中充入氨氣的壓力范圍為0-30bar，優(yōu)選為30bar。
[0017] 可選地，所述步驟（2)中在0-60°C的溫度條件下攬拌8-16h，優(yōu)選為30°C。
[0018] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有W下優(yōu)點(diǎn)：
[0019] 首先，與傳統(tǒng)的鐵粉還原工藝相比，避免了繁瑣的后處理，避免鐵粉還原帶來的環(huán) 境污染
[0020] 其次，合成工藝路線簡單、易操作，反應(yīng)條件溫和容易控制，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，W下結(jié)合具體實(shí)施方案，對本 發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施方案僅用W解釋本發(fā)明，并不用于限 定本發(fā)明。
[0022] 本發(fā)明提供一種合成N- (2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N- [4- (1 -甲 基-1H-嗎I噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，包括W下反應(yīng)過程：
[0023]
[0024] 所述反應(yīng)過程包括W下步驟：
[00巧]步驟（1)，提供原料N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-Ν-[4-α-甲 基-1Η-嗎I噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-硝基-苯-1, 4-二胺（I)，用溶劑Β溶解所述原 料Ν-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-Ν-甲基-Ν-[4-(1-甲基-1Η-日引噪-3-基）-喀 晚-2-基]-5-硝基-苯-1, 4-二胺。
[00%] 所述溶劑Β為甲醇、乙醇、異丙醇、叔下醇、四氨巧喃、二氯甲燒、二氧六環(huán)、乙酸乙 醋、苯、甲苯中的任一種或兩種W上的混合物。優(yōu)選地，溶劑Β采用四氨巧喃。
[0027] 步驟似，加入催化劑Α，所述催化劑A與Ν-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧 基-N-甲基-N-[4-(l-甲基-1H-日引噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺的 重量比為1~40%，充入氨氣，攬拌8-16h，抽濾，旋蒸除去溶劑得到產(chǎn)品N-(2-二甲基氨 基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲基-1H-日引噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨 基-苯-1，4-二胺的類白色固體粉末。
[0028] 催化劑A為含鈕催化劑或含儀催化劑。所述催化劑A為20 %Pd/C、10 %Pd/C、5 % Pd/C、10 %Pd(OH)2/C、20 %Pd(OH)2/C、雷尼儀中的任一種或兩種w上的混合物。優(yōu)選地，催 化劑A為10%Pd/C。
[0029] 所述步驟（2)中充入氨氣的壓力范圍為0-30bar，優(yōu)選為30bar。
[0030] 所述步驟似中在0-60°C的溫度條件下攬拌8-16h，優(yōu)選為30°C。
[0031]W下給出最佳實(shí)施例：
[0032] 溶劑B為四氨巧喃，催化劑A為10%Pd/C，充入氨氣的壓力為30bar，在30°C的溫 度條件下攬拌16h。 W33] 具體過程：在500ml干燥的反應(yīng)瓶中，5gN-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧 基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-日引噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺W 四氨巧喃140ml溶解，加入O.Olg10%Pd/C，通入30bar的氨氣，在30°C下攬拌16h。抽 濾，旋蒸除去溶劑得到產(chǎn)品N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲 基-1H-嗎I噪-3-基）-喀晚-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的類白色固體粉末。產(chǎn)品純 度 98. 4%，收率 85. 9%。
[0034]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有W下優(yōu)點(diǎn)：
[0035] 首先，與傳統(tǒng)的鐵粉還原工藝相比，避免了繁瑣的后處理，避免鐵粉還原帶來的環(huán) 境污染
[0036] 其次，合成工藝路線簡單、易操作，反應(yīng)條件溫和容易控制，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0037]W上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用W限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-IH-吲 哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，包括以下反應(yīng)過程：所述反應(yīng)過程包括以下步驟： 步驟（1)，提供原料N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲 基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺（I)，用溶劑B溶解所述原 料N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(l-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧 啶-2-基]-5-硝基-苯-1，4-二胺； 步驟（2)，加入催化劑A，所述催化劑A與N- (2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(l-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺的重量比為1~ 40 %，充入氫氣，攪拌8-16h，抽濾，旋蒸除去溶劑得到產(chǎn)品N- (2-二甲基氨基-乙基）-2-甲 氧基-N-甲基-N-[4- (1-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺 的類白色固體粉末。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(1-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，其特 征在于，所述溶劑B為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環(huán)、乙酸乙 酯、苯、甲苯中的任一種或兩種以上的混合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(1-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，其特 征在于，所述催化劑A為含鈀催化劑或含鎳催化劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(1-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，其特 征在于，所述催化劑 A 為 20% Pd/C、10% Pd/C、5% Pd/C、10% Pd(0H)2/C、20% Pd(0H)2/C、 雷尼鎳中的任一種或兩種以上的混合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(1-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，其特 征在于，所述步驟（2)中充入氫氣的壓力范圍為0-30bar。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(1-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，其特 征在于，所述步驟（2)中充入氫氣的壓力為30bar。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(1-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，其特 征在于，所述步驟（2)中在0-60°C的溫度條件下攪拌8-16h。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成N-(2-二甲基氨基-乙基）-2-甲氧基-N-甲 基-N-[4-(1-甲基-IH-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1，4-二胺的方法，其特 征在于，所述步驟（2)中在30°C的溫度條件下攪拌8-16h。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺的方法，包括以下步驟：步驟(1)，提供原料N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺(I)，用溶劑B溶解所述原料N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺；步驟(2)，加入催化劑A，所述催化劑A與N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺的重量比為1～40％，充入氫氣，攪拌8-16h，抽濾，旋蒸除去溶劑得到N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺產(chǎn)品。
【IPC分類】C07D403/04
【公開號】CN105348267
【申請?zhí)枴緾N201510870450
【發(fā)明人】徐亮, 李彥雄, 黃志鴻, 毛波
【申請人】中山奕安泰醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2015年12月1日