氘代二苯甲酮衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域，具體地，涉及氘代二苯甲酮衍生物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 銀屑病俗稱"牛皮癬"，是常見的以鱗屑性紅斑為臨床特征的慢性炎癥性皮膚病， 發(fā)病年齡以青壯年居多，男性略多于女性。具有特征性的紅色丘疹、斑塊及銀白色鱗屑，好 發(fā)于頭皮、四肢伸側(cè)，發(fā)病有明顯季節(jié)性春冬季節(jié)易復(fù)發(fā)或加重，而夏秋季節(jié)多緩解。臨床 上分為尋常型銀屑病和非尋常型銀屑病兩大類型。非尋常型銀屑病包括膿疙型、關(guān)節(jié)型及 紅皮病型，較為少見，約占銀屑病的5%左右。銀屑病在自然人群中的患病率為0. 1-3%。歐 美國(guó)家為1% -2%。中國(guó)1984年進(jìn)行大規(guī)模調(diào)查的結(jié)果為0. 12%，其中北方高于南方，城 市高于農(nóng)村，男性高于女性。據(jù)此估計(jì)，中國(guó)銀屑病患者達(dá)150萬人以上，約60%的患者皮 損少于10%體表面積。該病頑固難治，頻繁復(fù)發(fā)，催患終身，給社會(huì)、個(gè)人都帶來了沉重的精 神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0003] 從中醫(yī)辨證角度分析是由于營(yíng)血虧損，生風(fēng)生燥，肌膚失養(yǎng)而成。初起多因風(fēng)寒風(fēng) 熱之邪侵犯肌膚，氣機(jī)不暢，營(yíng)血失和，氣血阻滯肌膚而成；也有因濕熱蘊(yùn)積，外不能宣泄， 內(nèi)不能利導(dǎo)，阻于肌表而成；病久風(fēng)寒、風(fēng)熱、濕熱之邪已化，氣血耗傷，血虛風(fēng)燥，肌膚更失 氣血之養(yǎng)；或因營(yíng)血不足，氣血循行受阻，以致瘀阻肌表而成；或因肝腎不足，沖任失調(diào)，致 使?fàn)I血虧損，而使皮損復(fù)發(fā)或更加嚴(yán)重。從西醫(yī)角度分析，銀屑病皮損處由于角質(zhì)層細(xì)胞堆 積異常導(dǎo)致產(chǎn)生氧化皮和表皮顆粒層的減少。表皮膜被拉長(zhǎng)，內(nèi)皮血管也被擴(kuò)張。其病理 特征主要是以皮膚表皮超級(jí)增殖和不完全分化，可由多種因素誘發(fā)的疾病。通常認(rèn)為銀屑 病與免疫，遺傳，環(huán)境有很密切的關(guān)系，其病因和發(fā)病機(jī)制至今仍未完全闡明。
[0004] 目前，銀屑病多歸為免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚疾病。研究發(fā)現(xiàn)在銀屑病皮損處有非 常豐富的IL-23和IL-17細(xì)胞，IL-23和IL-17通路的過度表達(dá)解釋了銀屑素和其他一些 先天性防御分子的過度生產(chǎn)。IL-23是結(jié)合在受體復(fù)合物上的異質(zhì)二聚體的細(xì)胞因子，主 要由樹突細(xì)胞和吞噬細(xì)胞產(chǎn)生。IL-23是Thl7細(xì)胞的生長(zhǎng)，生存和效應(yīng)區(qū)所必需的。Thl7 細(xì)胞能夠分泌IL-17和其他的細(xì)胞因子包括IL-22。與Thl和Th2細(xì)胞相似，Thl7細(xì)胞被 認(rèn)為參與獲得性免疫抵抗抗原。Thl7聯(lián)合細(xì)胞因子IL-17和IL-22能夠誘導(dǎo)角化細(xì)胞抗 菌β-防御素2、β-防御素-3、脂質(zhì)運(yùn)載蛋白和S100蛋白的表達(dá)。這些蛋白作為重要的 炎癥誘導(dǎo)物能夠在表皮屏障功能失調(diào)時(shí)發(fā)揮作用減少皮膚感染。此外，銀屑病皮損處含有 過多的ThlT細(xì)胞。ThlT細(xì)胞是由IFNY產(chǎn)生并激活的，并且在角質(zhì)細(xì)胞里IFNY能夠誘導(dǎo) 產(chǎn)生大量的炎癥分子。有文獻(xiàn)報(bào)道IFNγ能夠通過刺激DCs產(chǎn)生Thl7和Th22促細(xì)胞因子 IL-1和IL-23。這些細(xì)胞因子能夠負(fù)反饋調(diào)節(jié)角質(zhì)細(xì)胞里由TNF，Thl細(xì)胞因子，IFNY誘 導(dǎo)的通路。
[0005] 可變性紅斑角皮?。‥KV，0ΜΙΜ133200)，又稱為MendesdaCosta型紅斑角皮病， 由MendesdaCosta于1925年首次報(bào)道，是一種少見的遺傳性皮膚病，以可變的片狀紅斑和 固定的角化過度性斑塊為特征，片狀紅斑邊界清楚，呈地圖樣，短時(shí)間內(nèi)（數(shù)小時(shí)或數(shù)天） 形狀大小可發(fā)生改變或完全消退。皮損可發(fā)生在身體任何部位，但以四肢伸側(cè)、臀部、腋窩、 腹股溝和面部多見，約0%伴掌跖角化。大多數(shù)患者于出生后不久發(fā)病，皮疹隨年齡增長(zhǎng) 而改善，特別是在絕經(jīng)后，妊娠期皮疹加重，過熱、過冷、風(fēng)吹以及情緒波動(dòng)均可導(dǎo)致皮疹加 重。組織病理為非特異性改變，常有角化過度，中度乳頭瘤樣增殖，棘層增厚，電鏡顯示表皮 角質(zhì)小體數(shù)目明顯減少。該病主要呈常染色體顯性遺傳模式，但也有散發(fā)病例、常染色體隱 性遺傳模式的報(bào)道。
[0006] 間隙連接蛋白31(CX31)是β屬間隙連接蛋白，根據(jù)分組和發(fā)現(xiàn)順序還可稱為 GJB3。編碼連接蛋白家族的基因組成connexin基因家族，C〇nnexin32基因是第一個(gè)被 克隆出來的，目前人類基因組中已發(fā)現(xiàn)21種編碼connexin的基因且均已成功克隆，小鼠 基因組中已發(fā)現(xiàn)20種，根據(jù)序列的相似程度可將Connexin家族分為a、β和Y三類， Connexin31(CX31)屬于β類。Connexin31的基因首次在1991年由Hoh等人從大鼠中克 隆出來并證實(shí)（HohJH，JohnSA，RevelJP.Molecularcloningandcharacterization ofanewmemberofthegapjunctiongenefamily,connexin-31.JBiolChem,1991, 266(10) :6524-6531),該基因以一個(gè)單個(gè)的拷貝基因形式存在。Connexin31的蛋白結(jié)構(gòu) 與Connexin相似，是一種結(jié)構(gòu)相對(duì)保守的跨膜蛋白，包含有四個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的α-螺旋肽 鏈（Μ1-Μ4)，兩個(gè)胞外環(huán)（Ε1和Ε2)和1個(gè)胞內(nèi)環(huán)（CL)，位于胞質(zhì)區(qū)的氨基端和羧基端。 Connexin的不同導(dǎo)致其表達(dá)在的時(shí)間和空間上存在著一定的差異，研究證明CX31的表達(dá) 在人和嚙齒類動(dòng)物的胚胎發(fā)育早期就有，成熟后的CX31的分布相對(duì)其他Connexin而言要 局限，主要在內(nèi)耳、皮膚組織和腎臟、胎盤、中樞神經(jīng)和坐骨神經(jīng)、耳蝸等周圍神經(jīng)系統(tǒng)等 (ButterweckA,ElfgangC,ffilleckeK.Differentialexpressionofthegapjunction proteinsconnexin-45, -43, -40, -31and_26inmouseskin.EurJCellBiol,1994, 65(1):152-163)〇
[0007] 通過對(duì)Cx31疾病相關(guān)的突變功能進(jìn)行研究，大部分突變位點(diǎn)會(huì)使Cx31從蛋白合 成、組裝、運(yùn)輸再到形成正常通道的過程中的某個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，從而導(dǎo)致Cx31細(xì)胞學(xué)功 能異常，間隙連接蛋白Connexin31 (Cx31)基因的突變可導(dǎo)致遺傳性顯、隱性神經(jīng)性耳聲、 銀屑病、遺傳性顯、隱性變異性紅斑角化?。╡rythrokeratodermiavariabilis,EKV)和周 圍神經(jīng)病等遺傳性疾病發(fā)生。
[0008]CX31能特異性的表達(dá)于皮膚組織中，研究發(fā)現(xiàn)CX31基因突變中G12R、 G12D、R42P、C86S、F137L、L34P、652dell2和L209F可導(dǎo)致可變性紅斑皮膚角化病 (erythrokeratodermiavariabilis，EKV)、銀屑病。也進(jìn)一步證實(shí)EKV四個(gè)家族中與間隙連 接蛋白CX31 和CX30. 3 分別編碼的GJB3、GJB4致病的突變（RichardG，SmithLE，BaileyR A,etal.MutationsinthehumanconnexingeneGJB3causeerythrokeratodermiavaria bilis.NatGenet，1998, 20 (4) : 366-369)，即突變改變間隙連接通訊或體外誘導(dǎo)細(xì)胞壞死。 進(jìn)一步研究顯示，GJB3和GJB4的表達(dá)都在表皮棘層和顆粒層，其能影響表皮的分化（Plum A,ffinterhagerE,PeschJ,etal.Connexin31-deficiencyinmicecausestransientpl acentaldysmorphogenesisbutdoesnotimpairhearingandskindifferentiation. DevBiol,2001,231:334-347) 〇
[0009] 張灼華通過多年來對(duì)遺傳性紅斑角化病的研究，發(fā)現(xiàn)紅斑角化病和銀屑病共同 的病理機(jī)制，即與CX31關(guān)聯(lián)的連接蛋白缺陷和表皮過度增生或風(fēng)化受阻使其功能異常 從而蛋白代謝周期發(fā)生改變所致（DiWL，MonypennyJ，CommonJE，etal.Defective traffickingandcelldeathischaracteristicofskindisease-associatedconnexin 31mutations.HumMolGenet,2002,11:2005-2014)。
[0010] 銀屑病的治療方案依賴于許多因素。這包括患者疾病的嚴(yán)重程度，疾病對(duì)患者生 活影響程度以及病人對(duì)自己病情的認(rèn)知。目前對(duì)于銀屑病的的各種治療方法大都是緩解或 控制病情的進(jìn)一步發(fā)展，但不能根治。由于銀屑病有不同類型，而且即便同一類型不同患者 的表現(xiàn)也會(huì)有很大差別，所以決定治療方案時(shí)必須結(jié)合具體情況。根據(jù)銀屑病的主要發(fā)病 機(jī)制，市場(chǎng)上出現(xiàn)了（1)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫藥物：糖皮質(zhì)激素類藥物、環(huán)孢素A、他克莫司和甲氨 蝶呤等；（2)抑制細(xì)胞分裂藥物：維生素D的衍生物如鈣泊三醇、維甲酸類藥物如阿維A酯； (3)生物制劑：阿來西普和依發(fā)珠單抗、阿達(dá)目單抗、依他西普和英芙昔單抗等。
[0011]目前銀屑病的治療目標(biāo)主要是除去皮膚損害并且防止再次復(fù)發(fā)。對(duì)于輕度銀屑病 患者一般使用非處方類局部用藥物即可。例如糖皮質(zhì)激素類藥物氯倍他索、倍地米松、類維 生素A類物質(zhì)鈣泊三醇、他扎羅汀常作為輕度和中度銀屑病患者的基礎(chǔ)治療藥物。對(duì)于銀 屑病皮損較多的患者需要用全身用藥物，例如維生素A類物質(zhì)、環(huán)孢素、甲氨蝶呤等，這些 藥物僅能夠緩解或控制病情的進(jìn)一步發(fā)展，并不能根治；同時(shí)，對(duì)于可變性紅斑角皮病，目 前臨床尚無特效藥?？梢?，現(xiàn)有技術(shù)中用于治療連接蛋白CX31介導(dǎo)的皮膚病的藥物療效不 佳。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 因此，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中用于治療連接蛋白CX31介導(dǎo)的皮膚病的藥物療效不佳的 問題，提供了以抑制AP-1蛋白為基礎(chǔ)來治療CX31介導(dǎo)的皮膚病的藥物。根據(jù)本發(fā)明的一 方面，提供了氘代二苯甲酮衍生物，其中，所述氘代二苯甲酮衍生物的分子結(jié)構(gòu)式為：
[0013]
[0014] 其中，R1為：苯基、取代苯基、吡唑基、取代吡唑基、吡啶基、取代吡啶基、噻唑基、 取代噻唑基、噻吩基、取代噻吩基、苯并噻吩基、取代苯并噻吩基、苯并咪唑基、取代苯并咪 唑基、苯并異惡唑基、取代苯并異惡唑基、苯并噻唑基、取代苯并噻唑基、呋喃基或取代呋 喃基，其中，所述取代是指由以下基團(tuán)中的至少一個(gè)取代：C1-C12烷氧基、羥基、氘代羥基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C12烷基、羧基或烷基保護(hù)的羧基、芐基、二苯甲基、三苯甲 基、苯乙基、4-甲基芐基、萘甲基或鹵素原子；
[0015]R2為：C3-C7環(huán)烷基、C1-C12烷基、氘代C3-C7環(huán)烷基、氘代C1-C12烷基、氘代芳 基、芳烷基、芳?；?、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?，其中，所述C3-C7環(huán)烷基被任選的C1-C6烷 基取代；
[0016] R3為：羧基、氘代羧基、氘代四唑基、四唑基、羧酸酯、酰胺、氘代酰胺或羧酸鹽；
[0017] R4為：氫原子、鹵原子、羥基、或氘代羥基；
[0018]X為：氧、NR5,其中，R5為羥基、氘代羥基、C1-C12烷基或CH2CH2ND2。在上述氘代二 苯甲酮衍生物中，氘代二苯甲酮衍生物包括：3-{2-[3-氘代羥基-2, 3-二氫-1，2-苯并異 惡唑-6-基）甲氧基]_5[2_氘代羥基苯基-4-氘代環(huán)戊氧基]-苯基}丙酸甲酯（1-1); 3_{[2_氘代羥基-5-(2-氘代羥基-4-氘代環(huán)戊氧基苯甲?；苯基}丙酸