[0013] 實施例5:7-[1-(乙氧基羰基）-丙基]-5-氧代-1，2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸 乙酯（I)的制備 將7-乙氧基羰基甲基-5-氧代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸乙酯（II) (29. 3g，0.1 mol)，碳酸二乙醋（177 g，I. 5 mol)、無水碳酸鉀（2.76 g，0.02 mol)和三乙基氯化節(jié)按 (1.5 g)置于耐壓反應(yīng)器中，在140°C攪拌16小時，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，過濾，減壓回收過 量的碳酸二乙酯后，冷卻至室溫，析出固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，活性炭脫色，得類白色粉末 (I) 26· 3 g，收率 82%，化學(xué)純度"·3% (HPLC)。
[0014] 實施例6:7-[1-(乙氧基羰基）-丙基]-5-氧代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸 乙酯（I)的制備 將7-乙氧基羰基甲基-5-氧代-1，2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸乙酯（II) (29.3g，0.1 mol)，碳酸二乙醋（70.8 g，0. 6 mol)、無水碳酸鉀（20.7 g，0. 15 mol)和聚乙二醇-600 (1.5 g)置于耐壓反應(yīng)器中，在175°C攪拌9小時，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，過濾，減壓回收過 量的碳酸二乙酯后，冷卻至室溫，析出固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，活性炭脫色，得類白色粉末 (I) 29· 9 g，收率 93%，化學(xué)純度"·9% (HPLC)。
[0015] 實施例7:7-[1-(乙氧基羰基）-芐乙基]-5-氧代-1，2,3,5-四氫中氮茚-8-羧 酸乙酯的制備 將7-乙氧基羰基甲基-5-氧代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸乙酯（II) (29. 3g，0.1 mol)，碳酸二節(jié)醋（290.4 g，1.2 mol)、無水碳酸鉀（4.14 g，0. 03 mol)和聚乙二醇-600 (1.5 g)置于耐壓反應(yīng)器中，在150°C攪拌15小時，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，過濾，減壓回收過 量的碳酸二芐酯后，冷卻至室溫，析出固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，活性炭脫色，得類白色粉末 (I) 30.3 g，收率 78%，化學(xué)純度 99. 5% (HPLC)。
[0016] 實施例8:7-[1-(乙氧基羰基）-芐乙基]-5-氧代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧 酸乙酯的制備 將7-乙氧基羰基甲基-5-氧代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸乙酯（II) (29. 3g，0.1 mol)，碳酸二節(jié)醋（145.2 g，0.6 mol)、無水碳酸鉀（20.7 g，0.15 mol)和三乙基氯化節(jié)按 (1.5 g)置于耐壓反應(yīng)器中，在180°C攪拌10小時，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，過濾，減壓回收過 量的碳酸二芐酯后，冷卻至室溫，析出固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，活性炭脫色，得類白色粉末 (I) 34·5 g，收率 9〇%，化學(xué)純度"·6% (HPLC)。
[0017] 實施例9:7-[1_(乙氧基羰基）_甲硫基乙基]-5-氧代-1，2,3,5-四氫中氮 茚-8-羧酸乙酯（I)的制備 將7-乙氧基羰基甲基-5-氧代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸乙酯（II) (29. 3 g， 0.1 mol)，碳酸二甲硫甲醋（109. 2 g，0.6 mol)、無水碳酸鉀（20. 7 g，0.15 mol)和聚乙二 醇-600 (1.3 g)置于耐壓反應(yīng)器中，在180°C攪拌10小時，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，過濾，減 壓回收過量的碳酸二甲硫甲酯后，冷卻至室溫，析出固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，活性炭脫色， 得類白色粉末（I) 31. 7 g，收率90%，化學(xué)純度99. 8% (HPLC)。
[0018] 實施例10:7-[1-(乙氧基羰基）-甲硫基乙基]-5-氧代-1，2, 3, 5-四氫中氮 茚-8-羧酸乙酯（I)的制備 將7-乙氧基羰基甲基-5-氧代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸乙酯（II) (29. 3g， 0.1 mol)，碳酸二甲硫甲醋（218.4 g，1.2 mol)、無水碳酸鉀（20.7 g，0.15mol)置于耐壓 反應(yīng)器中，在180°C攪拌10小時，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，過濾，減壓回收過量的碳酸二甲硫甲 酯后，冷卻至室溫，析出固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，活性炭脫色，得類白色粉末（I) 30.4 g， 收率86%，化學(xué)純度99. 6% (HPLC)。
【主權(quán)項】
1. 一種7-[I-(烷氧基羰基）-烷基]-5-氧代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化 合物（I)的合成方法，式中R1，R2為相同的或者不同的C 直鏈或支鏈烷基、C 烷氧基甲基、C 3-5環(huán)烷基甲 基、芐基或取代芐基、C1^烷硫基甲基；其特征在于： 7_烷氧基羰基甲基-5-氧代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化合物（II)與烷 基化試劑在無機堿存在下中加入相轉(zhuǎn)移催化劑或者不加相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進行&烷 基化反應(yīng)制得7-[1-(烷氧基羰基）-烷基]-5-氧代-1，2, 3, 5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類 化合物（I);具體制備條件如下： (1) 所使用的&烷基化試劑為如下式所示碳酸烷基酯類（A):式中R2為C 〇直鏈或支鏈烷基、C 烷氧基甲基、C 3-5環(huán)烷基甲基、芐基或取代芐基、 Cf5燒硫基甲基； (2) 所使用的無機堿為無水堿金屬碳酸鹽、無水重碳酸鹽之一種； (3) 所使用的相轉(zhuǎn)移催化劑為如下式所示季銨鹽類（B)或聚乙二醇類（C):式中妒，1?4，1?6為(：1-12相同烷基或不同烷基，1? 5為(：1-8烷氧或芐基：￥為(：1，&·; (C) : HO (CH2CH2O)nH，平均分子量 400-1500 ; (4) 化合物（11)、&烷基化試劑和無機堿的摩爾比為1:1~30:0.1~5; (5) 化合物（II)與相轉(zhuǎn)移催化劑的重量比為1: 0.01-0. 1; (6) 反應(yīng)溫度為140~250°C，反應(yīng)時間為l~24h。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所使用的無機堿為無水碳酸鉀。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所使用的相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇，分 子量為600。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：化合物（II)、烷基化試劑和無機堿 的摩爾比為 1: (1~1〇): (〇.5~2)。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：化合物（II)與相轉(zhuǎn)移催化劑的重量 比為 1: (0· 03-0. 06)。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：反應(yīng)溫度為160~180°C，反應(yīng)時間為 8~IOh0
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種7-[1-(烷氧基羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化合物的合成方法。此方法系7-烷氧基羰基甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化合物 (II)與C-烷基化試劑在無機堿存在下加入相轉(zhuǎn)移催化劑或者不加相轉(zhuǎn)移催化劑進行C-烷基化反應(yīng)制得7-[1-(烷氧基羰基)-烷基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫中氮茚-8-羧酸酯類化合物 (I)。這些化合物可以用來合成喜樹堿類抗腫瘤原料藥。本發(fā)明條件溫和，操作簡便，環(huán)境友好，對生產(chǎn)設(shè)備無特殊要求，適合于大規(guī)模制備。
【IPC分類】C07D471/04
【公開號】CN104974153
【申請?zhí)枴緾N201510322414
【發(fā)明人】陳芬兒, 吳妍, 熊方均, 詹平平, 陶媛, 殷紅
【申請人】復(fù)旦大學(xué)
【公開日】2015年10月14日
【申請日】2015年6月13日