一種合成硼胺類(lèi)化合物工藝及產(chǎn)品應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種合成硼胺類(lèi)化合物新工藝及產(chǎn)品應(yīng)用，屬于精細(xì)化工中間體領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 近些年來(lái)，隨著人們對(duì)健康程度的日益重視，伴隨著相應(yīng)的新藥研發(fā)步伐越來(lái)越 快，各種有機(jī)化學(xué)反應(yīng)也層出不窮。作為最直接有效、條件溫和的構(gòu)建碳碳鍵方式，Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)自然受到工業(yè)界的廣泛青睞，并已成功運(yùn)用到很多已經(jīng)上市的新藥合成中。
[0003] 做為Suzuki偶聯(lián)的重要原料，硼酸/酯的合成目前主要有以下兩種方式：金屬鎂 參與的格氏試劑或金屬鋰/烷基鋰參與的鋰試劑與硼酸三甲酯反應(yīng)，酸水解后獲得相應(yīng)的 硼酸；以金屬鈀/鎳/銅為催化劑鹵代物與聯(lián)硼酸酯進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)后得到相應(yīng)的硼酸酯。
[0004] 格氏試劑由于自身的特點(diǎn)制備時(shí)往往需要大量反應(yīng)溶劑乙醚或四氫呋喃，超過(guò)一 定濃度時(shí)容易結(jié)晶析出。鋰試劑對(duì)溶劑依賴(lài)性強(qiáng)，與金屬鋰直接反應(yīng)制備多數(shù)往往只能在 乙醚中制備，其它溶劑中都存在半衰期變壞的風(fēng)險(xiǎn)。鹵代物與丁基鋰交換的反應(yīng)方式往往 需要超低溫進(jìn)行。格氏和鋰試劑方法通常都存在一般低溫下與硼酸三甲酯反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生二次 取代的副產(chǎn)物。偶聯(lián)反應(yīng)制備硼酸酯存在成本高，容易重金屬殘余等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了克服上述缺陷，本發(fā)明重點(diǎn)對(duì)金屬鎂參與的格氏試劑方法進(jìn)行改進(jìn)，更適合 工業(yè)化放大。選擇了金屬鎂、RX與BrBY2試劑在四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃中一鍋法反應(yīng)， 合成出了穩(wěn)定的中間體RBY2，該中間體與1(!1&或MIDA進(jìn)一步衍生形成RBF 3K或RB (MIDA)。
[0006] -種合成硼胺類(lèi)化合物新工藝及產(chǎn)品應(yīng)用，其特征為：將烷基或芳基鹵代物RX、 BrBY2和溶劑三者混合后，滴入引發(fā)劑和金屬鎂中，滴加過(guò)程中維持溫度在0~80°C，待 反應(yīng)引發(fā)后，將其余的全部加入完畢，隨后維持20~80°C反應(yīng)，加入飽和氯化銨淬滅，調(diào) PH=4-6,分出有機(jī)層，水層再萃取一次，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗，減壓蒸餾溶劑后得到純 度98%以上的硼胺類(lèi)化合物RBY2，該產(chǎn)物與1(冊(cè)2和MIDA反應(yīng)后分別得到RBF 3I^P RB (MIDA)。
[0007] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述R包括烷基和芳基。烷基包括：甲基、乙基、異 丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。芳基包括：苯基、鄰/間/對(duì)甲苯基、鄰/ 間/對(duì)甲氧苯基、鄰/間/對(duì)氟苯基、鄰/間/對(duì)氯苯基、鄰/間/對(duì)溴苯基、2/3-位呋喃、 2/3-位噻吩、N-甲基-4-吡唑、N-芐基-4-吡唑。鹵（X)為氯、溴或碘。
[0008] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述BrBY2中，Y為二異丙胺、二異丁胺、二環(huán)丙胺、 四氫吡咯、六氫哌啶或嗎啉。
[0009] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述溶劑選自四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。
[0010] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述引發(fā)劑選自：碘或1，2-二溴乙烷。判斷依據(jù) 為：反應(yīng)液顏色消失或內(nèi)溫升高超過(guò)5°C以上。
[0011] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述RX、BrBY2和金屬鎂的摩爾比為 1:1-1. 5:1-1. 2〇
[0012] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述與KHF2反應(yīng)時(shí)，操作條件為：將產(chǎn)品RBY 2加入 四氫呋喃和2-4當(dāng)量KHF2水溶液，室溫下攪拌反應(yīng)2-5小時(shí)，反應(yīng)完畢后，減壓下蒸干溶劑 和水，加入丙酮后過(guò)濾，濾液旋干后，加入正庚烷或甲基叔丁基醚打漿后過(guò)濾即可得到純品 RBF3K0
[0013] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，所述與MIDA反應(yīng)時(shí)，操作條件為：將產(chǎn)品RBY2加入 1. 0-1. 3當(dāng)量MIDA和DMS0,升溫至50-120°C，反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的胺被不斷減壓蒸餾分出。 降溫后，減壓將溶劑大部分蒸干，加入乙酸乙酯或2-甲基四氫呋喃和水。分層后，有機(jī)層旋 干，加入甲基叔丁基醚或庚烷打漿后得到純品RB(MIDA)。
[0014] 發(fā)明有益效果： 本發(fā)明選擇一鍋法加料的方式，在鹵代物與金屬鎂生成格氏試劑瞬間，就被相應(yīng)的溴 硼試劑捕獲，解決了格氏試劑(尤其是極活潑格氏試劑如烯丙基格氏試劑、環(huán)丙基格氏試劑 和芐基格氏試劑)制備過(guò)程中容易自身偶聯(lián)的問(wèn)題。選擇大位阻的溴硼試劑，該試劑硼氮鍵 穩(wěn)定性較強(qiáng)，即使回流反應(yīng)，在進(jìn)行了格氏試劑與溴硼取代后，也不會(huì)形成二次取代的副產(chǎn) 物。這樣就避免了超低溫反應(yīng)，減少了操作設(shè)備，產(chǎn)物收率和純度都相應(yīng)提高。
[0015] 該發(fā)明方法底物普適性強(qiáng)，可以在室溫至回流條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)收率高，產(chǎn)物 穩(wěn)定性強(qiáng)，同時(shí)還可以進(jìn)一步衍生成相應(yīng)的氟硼酸鉀或MIDA鹽。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 實(shí)施例1 化合物MeB (Ni-Pr2) 2的合成： 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在配有滴加裝置的三口瓶?jī)?nèi)，加入金屬鎂（〇. 11摩爾）和四氫呋喃10毫 升，降溫至〇°C，開(kāi)始滴加碘甲烷（0. 1摩爾）和雙（N，N-二異丙基）溴化硼（0. 11摩爾）溶 解在150毫升四氫呋喃溶液。在滴加入15-20毫升后，繼續(xù)攪拌約10-20分鐘，反應(yīng)液溫度 從〇°C上升至6°C，此時(shí)表明反應(yīng)已經(jīng)引發(fā)，接著維持溫度不超過(guò)KTC繼續(xù)將剩余原料滴加 完畢。加入完畢后，自然升溫至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)，GC確認(rèn)反應(yīng)完畢。加入飽和 氯化銨淬滅，調(diào)節(jié)溶液PH值為4-5。加入乙酸乙酯后分液，水層用乙酸乙酯再萃取一次，合 并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，減壓蒸餾得到17.4克無(wú)色液體產(chǎn)品，收率77%，GC純 度98%以上。
[0017] 實(shí)施例2 化合物 CH2=CHCH2B (Ni-Pr2)2的合成： 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在配有滴加和回流裝置的三口瓶?jī)?nèi)，加入金屬鎂（〇. 12摩爾）、15毫升 2-甲基四氫呋喃及幾小粒碘，升溫至50°C，開(kāi)始滴加烯丙基氯（0. 1摩爾）和雙（N，N-二異 丙基）溴化硼（〇. 1摩爾）溶解在110毫升2-甲基四氫呋喃溶液。最初滴加入15-20毫升 后，繼續(xù)攪拌約10-20分鐘，反應(yīng)液中紫色消失，此時(shí)表明反應(yīng)已經(jīng)引發(fā)，接著維持溫度不 超過(guò)60°C繼續(xù)將剩余原料滴加完畢。加入完畢后，維持該溫度繼續(xù)攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)，GC 確認(rèn)反應(yīng)完畢。加入飽和氯化銨淬滅，調(diào)節(jié)溶液PH值為4-5。分液，水層用2-甲基四氫呋 喃再萃取一次，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，減壓蒸餾得到GC純度98%以上的淺 黃色液體產(chǎn)品24. 2克，收率71%。
[0018] 實(shí)施例3 化合牧
的合成： 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在配有滴加和回流裝置的三口瓶?jī)?nèi)，加入金屬鎂（〇. 11摩爾）、1〇毫升四 氫呋喃及幾小粒碘，升溫至50°C，開(kāi)始滴加環(huán)丙基溴（0. 1摩爾）和雙（四氫吡咯）溴化硼 (0. 1摩爾）溶解在130毫升四氫呋喃溶液。最初滴加入15-20毫升后，繼續(xù)攪拌約5-10分 鐘，反應(yīng)液中紫色消失，此時(shí)表明反應(yīng)已經(jīng)引發(fā)，接著維持溫度不超過(guò)60°C繼續(xù)將剩余原料 滴加完畢。加入完畢后，升溫至回流繼續(xù)攪拌反應(yīng)3-5小時(shí)，GC確認(rèn)反應(yīng)完畢。降溫后，加 入飽和氯化銨淬滅，調(diào)節(jié)溶液PH值為4-5。加入乙酸乙酯后分液，水層用乙酸乙酯再萃取一 次，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，減壓蒸餾得到16. 3克HNMR純度99