吡啶酮衍生物及其在治療、改善或預(yù)防病毒疾病中的用圖
【專利說明】吡啶酮衍生物及其在治療、改善或預(yù)防病毒疾病中的用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及具有通式（II)的化合物，其任選是藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多 晶型物、攣藥（codrug)、共晶（cocrystal)、前藥、互變異構(gòu)體、外消旋物、對映體或非對映 體或者其混合物形式的，
[0002]
[0003] 其可用于治療、改苦現(xiàn)了災(zāi)卩刀；!內(nèi)母沃；!內(nèi)。W^r，《VA、7T」W疋合療法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 最近一些年，流感病毒對全球的公共健康所造成的嚴(yán)重威脅已經(jīng)凸顯在以下方 面：首先，高致病性甲型禽流感病毒H5N1病毒株向人類的持續(xù)水平（ongoing level)傳播 (在被感染的人中死亡率為 63%，http://www. who. int/csr/disease/avian_influenza/ en/);第二，在2009年出乎預(yù)料地出現(xiàn)了新的大流行流感病毒株A/H1N1，其已經(jīng)迅速擴散 到全世界（http://www.who. int/csr/disease/swineflu/en/)。雖然該新病毒株具有高度 接觸傳染性，但目前通常僅導(dǎo)致輕度疾患，這種病毒將來的演變是不可預(yù)期的。在一種嚴(yán)重 得多但是高度可能的情形中，H5N1和相關(guān)高致病性禽流感病毒可能獲得突變，使得其在人 之間更容易地傳播或者新的A/H1N1可能變得毒力更強，且僅單點突變將足以賦予其對奧 司他韋（oseltamivir)的抗藥性（Neumann 等人，Nature, 2009(18 ;459(7249)931_939)); 正如許多季節(jié)性HlNl病毒株最近已經(jīng)顯不的那樣（Dharan等，The Journal of the American Medical Association, 2009Mar 11 ;301(10)，1034-1041 ;Moscona等人，The New England Journal of Medicine, 2009(Mar 5 ;360(10)pp 953-956))。在這種情況下，生產(chǎn) 和部署疫苗的延遲（在相對有利的A/H1N1例子中為~6個月，但對于H5N1這個問題仍未 解決）可能在人生命和社會混亂中導(dǎo)致災(zāi)難性代價。
[0006] 人們普遍認(rèn)為，為了橋接在新疫苗成為可用之前的時期以及為了治療嚴(yán)重病例、 以及為了對抗病毒耐藥性的問題，需要有抗流感藥物的更廣泛的選擇。因此，新抗流感藥物 的開發(fā)已再次成為高優(yōu)先級，而在神經(jīng)氨酸酶抑制劑成為可用時這已被主要藥物公司大量 放棄。
[0007] 用于開發(fā)抗病毒藥物的一個極佳起始點是重要病毒蛋白的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。因此，對 例如流感病毒表面抗原神經(jīng)氨酸酶的晶體結(jié)構(gòu)確定（Von Itzstein，M.等人，（1993)， Nature，363,第418-423頁）直接導(dǎo)致開發(fā)具有抗病毒活性的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，它們阻 止病毒從細(xì)胞中釋放，但是不阻止病毒產(chǎn)生本身。這些神經(jīng)氨酸酶抑制劑及其衍生物隨后 被研發(fā)成抗流感藥物扎那米韋（Glaxo)和奧司他韋（Roche)，它們目前已被很多國家作為 防御可能大流行的第一道防線而儲備。但是，這些藥物僅僅縮短臨床疾病的持續(xù)時間。可 選地，另一類批準(zhǔn)的抗流感藥物一一金剛烷類（如金剛烷胺和金剛烷乙胺）靶向位于病毒 膜中的病毒M2離子通道蛋白，干擾細(xì)胞內(nèi)病毒顆粒的脫殼。但是，它們由于其副作用和耐 藥性病毒突變體的快速產(chǎn)生而未被廣泛應(yīng)用（Magden，J.等人，（2005)，Appl. Microbiol. Biotechnol. ,66,第612-621頁）。此外，更不特異的病毒藥物如利巴韋林已顯示可用于治 療流感和其他病毒感染（Eriksson，B.等人，（1977) ,Antimicrob. Agents Chemother. ,11， 第946-951頁）。但是，可能是由于嚴(yán)重的副作用，利巴韋林僅在少數(shù)國家中獲得批準(zhǔn) (Furuta 等人，ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEM0THERAPY，2005,第 981-986 頁）。顯然， 需要新抗病毒化合物，優(yōu)選針對不同靶點的化合物。
[0008] 流感病毒以及索戈托病毒屬（Thogotovirus)和Isavirus屬于正粘病毒 科（Orthomyxoviridae)，其與布尼亞病毒科（Bunyaviridae)(尤其包括漢坦病毒屬 (Hantavirus)、內(nèi)羅病毒屬（Nairovirus)、正布尼亞病毒屬（Orthobunyavirus)和白蛉病 毒屬（Phlebovirus))是負(fù)鏈RNA病毒。它們的基因組是分段的，且進入包括RNA依賴性 RNA聚合酶的核糖核蛋白顆粒中，所述RNA依賴性RNA聚合酶⑴將最初的單鏈反義病毒體 RNA(vRNA)拷貝至病毒mRNA (即轉(zhuǎn)錄）以及（ii)復(fù)制vRNA。該酶（一種由亞基PA、PB1和 PB2組成的三聚復(fù)合體）對于病毒的生命周期而言是關(guān)鍵的，因為其負(fù)責(zé)病毒RNA的復(fù)制和 轉(zhuǎn)錄。在先前工作中，已鑒定聚合酶的兩個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域即PB2亞基中的mRNA帽-結(jié)合結(jié)構(gòu) 域（Guilligay等人，Nature Structural&Molecular Biology 2008 ;May;15(5) :500-506) 和PA亞基中的內(nèi)切核酸酶-活性位點（Dias等人，Nature 2009,458,914-918)的原子結(jié) 構(gòu)，并且表征了它們的分子結(jié)構(gòu)。這兩個位點對于用于啟動mRNA轉(zhuǎn)錄的獨特"帽-攫取 (cap-snatching) "模式而言是關(guān)鍵的，被流感病毒和這一屬的某些其他病毒用于產(chǎn)生病毒 mRNA。5'帽是修飾的鳥嘌呤核苷酸，其已被加入至信使RNA的5'端。5'帽（也稱為RNA 帽或RNA m7G帽）由通過5' -5' -三磷酸鍵連接至第一轉(zhuǎn)錄的核苷酸的末端7-甲基鳥苷 殘基組成。病毒聚合酶與細(xì)胞mRNA分子的5' RNA帽結(jié)合并將RNA帽連同10-15個核苷 酸的一段序列（stretch) -起斷裂。加帽的RNA片段然后充當(dāng)用于合成病毒mRNA的引物 (Plotch，S.J.等人，（1981)，Cell, 23,第 847-858 頁；Kukkonen, S.K.等人（2005) ,Arch. Virol.，150，第 533-556 頁；Leahy, Μ· Β·等人，（2005)，J. Virol.，71，第 8347-8351 頁； Noah, D. L.等人，（2005)，Adv. Virus Res.，65,第 121-145 頁）。
[0009] 聚合酶復(fù)合體看似為適當(dāng)?shù)目共《舅幬锇悬c，因為其對于合成病毒mRNA和病毒 復(fù)制是至關(guān)重要的，并且含有數(shù)個功能活性位點，其與在宿主細(xì)胞蛋白中發(fā)現(xiàn)的功能活 性位點可能顯著不同（Magden，J.等人，（2005)，Appl. Microbiol. Biotechnol. ,66，第 612-621頁）。因此，例如，已嘗試通過與PBl內(nèi)PA-結(jié)合結(jié)構(gòu)域類似的25-氨基酸肽干 擾聚合酶亞基的裝配（Ghanem，A.等人，（2007)，J. Virol.，81，第7801-7804頁）。此外， 已經(jīng)靶向聚合酶的內(nèi)切核酸酶活性并且一系列4-取代的2, 4-二氧代丁酸化合物已被 鑒定為流感病毒中這種活性的選擇性抑制劑（Tomassini，J.等人，（1994) ,Antimicrob. Agents Chemother.，38，第 2827-2837 頁）。此外，flutimide，一種在真菌物種 Delitschia confertaspora的提取物中鑒定到的取代的2, 6-二酮哌嘆，已顯示抑制流感病毒的內(nèi)切 核酸酶（Tomassini，J.等人，（1996)，Antimicrob.Agents Chemother. ,40，第 1189-1193 頁）。此外，已嘗試通過核苷類似物如2'-脫氧-2'-氟鳥苷干擾病毒轉(zhuǎn)錄（Tisdale，M.等 人，（1995)，Antimicrob. Agents Chemother.，39，第 2454-2458 頁）〇
[0010] 本發(fā)明的目的是為了鑒定有效對抗病毒疾病的并且具有改善的藥理學(xué)性質(zhì)的化 合物。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 因此，在第一實施方案中，本發(fā)明提供具有通式（II)的化合物。
[0013]
[0014] 應(yīng)理解，除非另有提及，否則在本說明書中術(shù)語"具有通式（II)的化合物"包括其 藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、前藥、攣藥、共晶、互變異構(gòu)體、外消旋物、對映異 構(gòu)體、或非對映異構(gòu)體或其混合物。
[0015] 本發(fā)明的其他實施方案涉及包含具有通式（II)的化合物和任選的一種或多種藥 學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體的藥物組合物。
[0016] 具有通式（II)的化合物可用于治療、改善或預(yù)防病毒疾病。
[0017] 發(fā)明詳述
[0018] 在下文詳細(xì)描述本發(fā)明之前，應(yīng)理解本發(fā)明并不限于本文所述的具體方法、方案 和試劑，因為這些可以變化。還應(yīng)理解，本文所用的術(shù)語僅用于描述具體的實施方案，而不 意在限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍將僅由所附權(quán)利要求所限定。除非另外定義，否則本 文所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的含義相同。
[0019] 優(yōu)選地，本文所用的術(shù)語如 "A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations) , Leuenberger, H. G. ff, Nagel, B.和 K61bl, H.編輯 (1995) ,Helvetica Chimica Acta, CH_4010Basel，Switzerland 中所述進行定義。
[0020] 在本說明書及下面權(quán)利要求的通篇中，除非上下文另有要求，否則詞語"包含"及 其變化形式例如"包括"和"含有"應(yīng)理解為表示包含所述整體或步驟或者整體或步驟的組， 但是不排除任何其它的整體或步驟或者整體或步驟的組。在下列段落中，詳細(xì)定義本發(fā)明 的不同方面。除非清楚地相反指出，否則如此定義的每個方面可與任何其他一個或多個方 面組合。特別地，被指示為優(yōu)選或有利的任何特征可與被指示為優(yōu)選或有利的任何其他一 個或多個特征組合。
[0021] 在本說明書文本通篇中引用了一些文件。本文上文或下文中所引用的每個文件 (包括所有專利、專利申請、科學(xué)出版物、制造商說明、說明書等）都以其全部內(nèi)容引入本文 作為參考。本文中的任何內(nèi)容均不應(yīng)理解為承認(rèn)由于在先發(fā)明從而本發(fā)明不早于這類公開 內(nèi)容。
[0022] 定義
[0023] 術(shù)語"烷基"是指飽和直鏈或支鏈碳鏈。
[0024] 術(shù)語"環(huán)烷基"表示環(huán)狀形式的"烷基"。術(shù)語"環(huán)烷基"也意指包括其二環(huán)、三環(huán) 和多環(huán)形式。除非另有指明，否則環(huán)烷基可具有3至12個碳原子。
[0025] "Hal" 或"鹵素"表示 F、CUr 和 I。
[0026] "3-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)"是指三、四、五、六或七元環(huán)，其中環(huán)中的零個、一個或多 個碳原子被1或2 (對于三元環(huán)）、1、2或3 (對于四元環(huán)）、1、2、3或4個（對于五元環(huán)）或 1、2、3、4或5個（對于六元環(huán)）以及1、2、3、4、5或6個（對于七元環(huán)）相同或不同的雜原 子替換，其中雜原子選自〇、N和S。
[0027] 術(shù)語"芳基"優(yōu)選地是指含有6個碳原子的芳族單環(huán)、含有10個碳原子的芳族雙 環(huán)系統(tǒng)或含有14個碳原子的芳族三環(huán)系統(tǒng)。實例為苯基、萘基或蒽基，優(yōu)選為苯基。
[0028] 術(shù)語"雜芳基"優(yōu)選地是指五或六-元芳族環(huán)，其中環(huán)中的一個或多個碳原子已被 1、2、3或4個（對于五元環(huán)）或1、2、3、4或5個（對于六元環(huán)）相同或不同雜原子替換，其 中雜原子選自〇、N和S。雜芳基的實例包括吡咯、吡咯烷、氧雜環(huán)戊烷、呋喃、咪唑烷、咪唑、 吡唑、K惡辟烷、5惡峨、噻唑、哌啶、吡啶、嗎啉、哌嗪和二氧戊環(huán)。
[0029] 術(shù)語"含有5-20個碳原子和任選的1-4個選自0、N和S的雜原子并且含有至少一 個環(huán)的烴基"指具有5-20個碳原子和任選的1-4個選自0、N和S的雜原子的任意基團，只 要該基團含有至少一個環(huán)。該術(shù)語還包括其二環(huán)、三環(huán)和多環(huán)形式。如果存在多于一個的 環(huán)，則它們可以是彼此分開的或捏合的。所述的環(huán)可以是碳環(huán)或雜環(huán)，并且可以是飽和的、 不飽和的或芳族的。碳原子和雜原子可以均存在于所述的一個或多個環(huán)中，或者碳原子和 /或雜原子中的一些可以存在于環(huán)外，例如，存在于連接體基團（例如-(CH 2)p-,其中P = 1-6)中。這些基團的實例包括-(任選取代的C3_7環(huán)烷基）、-(任選取代的芳基），其中 所述的芳基可以是例如苯基、-(任選取代的聯(lián)苯基）、金剛烷基、_(C 3_7環(huán)烷基）_芳基，以 及具有連接體的相應(yīng)化合物。
[0030] 如果化合物或基團被稱為是"任選取代的"，則它在每種情況下可以包括一個或多 個所指示的取代基，其中所述取代基可以相同或不同。
[0031] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指本發(fā)明化合物的鹽。適合的藥學(xué)上可接受的鹽 包括可例如通過將本發(fā)明化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸溶液混合而形成的酸加成 鹽，所述酸如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷 酸。此外，在化合物攜帶酸性部分時，其適合的藥學(xué)上可接受的鹽可包括堿金屬鹽（例如 鈉或鉀鹽）；堿土金屬鹽（例如鈣或鎂鹽）；以及與適合的有機配體形成的鹽（例如使用 抗衡陰離子如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、烷基磺酸根和芳基磺酸 根形成的銨、季銨和胺陽離子）。藥學(xué)上可接受的鹽的說明性實例包括但不限于乙酸鹽、 己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、 酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、依地酸鈣、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽 (camsylate)、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、二鹽 酸鹽、十二烷基硫酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽（estolate)、乙磺酸鹽、乙烷磺酸 鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽（gluceptate)、葡庚糖酸鹽（glucoheptonate)、葡萄糖 酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、glycolylarsanilate、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己基間苯二 酷鹽（hexylresorcinate)、海巴明（hydrabamine)鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-輕 基-乙磺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、isothionate、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、月桂基 硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘 酸鹽、2-萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、撲酸 鹽（雙羥萘酸鹽）、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽/二磷 酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙 酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、氯茶堿鹽（teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物 (triethiodide)、^--燒酸鹽、戊酸鹽等（參見例如，S. M. Berge 等人，〃Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.，66,第 1-19 頁（1977))。
[0032] 當(dāng)本發(fā)明的化合物以結(jié)晶形式提供時，結(jié)構(gòu)可含有溶劑分子。溶劑通常為藥學(xué)上 可接受的溶劑并且尤其包括水（水合物）或有機溶劑?？赡艿娜軇┗锏膶嵗ㄒ掖己?物和異丙醇合物。
[0033] 術(shù)語"攣藥"指通過共價化學(xué)鍵鍵合的兩種或更多種治療化合物。詳細(xì)的定義可見 于例如N. Das 等人，European Journal of Pharmaceutical Sciences, 41，2010, 571 _ 588〇
[0034] 術(shù)語"共晶"指一種多組分晶體，其中所有組分當(dāng)是其純形式時在環(huán)境條件下均 是固體。這些組分以化學(xué)計量比或非化學(xué)計量比的靶點分子或離子（即，本發(fā)明的化合 物）和一種或多種中性分子共晶形成物的形式共存。詳細(xì)討論可見于例如Ning Shan等 人，Drug Discovery Today, 13(9/10)，2008, 440-446 和 D. J. Good 等人，Cryst. Growth Des.，9 (5)，2009, 2252 - 2264 中。
[0035] 本發(fā)明的化合物也可以以前藥（即其在體內(nèi)代謝成活性代謝物的化合物）形式 提供。適合的前藥是例如酯。適合基團的具體實例尤其在US2007/0072831的第[0082]-
[0118]段在標(biāo)題前藥和保護基下給出。前藥的優(yōu)選實例包括其中R2tl被以下基團替換的那 些：
[0036] P (0) (0) 0R19;C (0) OR 19;C (0) R 19或 C - R 29;
[0037] 其中R19選自C5_10芳基、Ch烷基- C5_10芳基、CV6烷基、CV6烷基（-O-Ch烷 基）n(其中 η = 1-30)、C1^烷基-C(O)OR 以及 C 5_1Q芳基-C(O)OR;以及
[0038] 其中 R29選自 CV6烷基（-O-CV6烷基）n(其中 η = 1-30)、CV6烷基- C(O)OR 和 C5 _1Q芳基-C(O) 0R。
[0039] 基團R是H或C1-J5烷基。
[0040] 具有通式（II)的化合物
[0041] 本發(fā)明提供了具有通式（II)的化合物。
[0042]
[0043] 本發(fā)明提供了具有通式（II)的化合物，其中適用以下定義：
[0044] X20是 NR 25、N (R25) C (0)、C (0) NR25、0、C (0)、C (0) 0、OC (0) ;N (R25) S02、SO2N (R25)、S、SO 或 SO2;優(yōu)選 X 2(1 是 N (R 25)或 N (R25) SO2;更優(yōu)選 X 2(1 是 N (R 25) SO2。
[0045] R2tl是-H、-CV6烷基基團或-C(O) -CV6烷基基團。在優(yōu)選的實施方案中，R2。 是-H、或-(任選取代的Cp 6烷基；更優(yōu)選為-H。
[0046] R21是-H、-C P6烷基基團、或被一個或多個鹵素原子取代的-C P6烷基基團；優(yōu) 選地，R21是-H。
[0047] R22是-H、-C 烷基基團、或被一個或多個鹵素原子取代的-C 烷基基團；優(yōu) 選地，R22是-H。
[0048] 在一個實施方案中，R21和R22可以連接在一起形成3-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)。
[0049] R23是-R 26或-X 2°-R26。在一個實施方案中R23是-R26。在備選的實施方案中， R23是-X2ci-R26。
[0050] R24是H或C i _ 6烷基基團。
[0051] R25是-H、-(任選取代的C i_6烷基）、-(任選取代的C 3_7環(huán)烷基）、-(任選 取代的芳基）、-Cp4烷基-(任選取代的C 3_7環(huán)烷基）或- Cp4烷基-(任選取代的芳 基）。在優(yōu)選的實施方案中，R25是-H或-(任選取代的C 烷基）。
[0052] R26是-(任選取代的含有5-20個碳原子和任選的1-4個選自0、N和S的雜原子 的并且含有至少一個環(huán)的烴基）。優(yōu)選地，所述至少一個環(huán)是芳香族環(huán)，如芳基或雜芳基環(huán)。 更優(yōu)選地，R 26是含有5-20個碳原子和任選的1-4個雜原子并且含有至少兩個環(huán)的烴基，其 中該烴基可以是任選被取代的。甚至更優(yōu)選地，該至少兩個環(huán)中的至少一個是芳香族環(huán)，如 芳基或雜芳基環(huán)。R 26的優(yōu)選實例可選自：
[0053] ?ΑΛΑΛΑ/* ?ΑΛΑΛΛΛ
·ΛΛΛΛΛ/>
[0054] X 為不存在、CH2、NH、C(0)NH、S 或 0。而且
[0055] Y 是 CH2。
[0056] 在備選的實施方案中，X和Y可以連接在一起形成可以是飽和或不飽和的環(huán)狀碳 環(huán)或雜環(huán)3至8元環(huán)。X-Y具體的實例包括-CH 2-、-CH2-CH2-、-0-和-NH-。
[0057] Z 是 0 或 S。
[0058] R獨立地選自-H、- C1 _6烷基、_CF3、-鹵素、_CN、- OH以及-0 - C1 _6烷基。
[0059] R27是-H、-CV6烷基或-(CH2CH 2O)rH ;優(yōu)選地，R27是-H、或-CV6烷基。
[0060] R28是-H、或-Cu烷基。
[0061] R 獨立地選自-C1-J5 烷基、-C(O) -C1-J5 烷基、-Hal、-CF 3、-CN、-C00R27、-0R27、- (CH上NR27R2' -C(O) -NR27R28以及-NR27-C(O) -C1-6烷基。優(yōu)選地，R 是-Hal、-CF3或-CN，更優(yōu)選是-Hal或- CF 3。
[0062] q 是 0 至 4。
[0063] r是 1 至3。
[0064] 烷基基團、芳基基團、烴基基團和/或環(huán)烷基基團的任選取代基選自由一個或多 個取代基R組成的組，取代基R包括-CV6烷基、-C(O) -CV6烷基、-他1、-0?3、-0隊_ C00R27、-0R 27、- (