抑制環(huán)氧化酶-2的化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抑制環(huán)氧化酶_2的化合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 炎癥是機(jī)體對(duì)各種炎性刺激引起組織或微循環(huán)損害而產(chǎn)生的一種基本病理過(guò) 程。炎癥反應(yīng)為多種介質(zhì)所介導(dǎo)，其中前列腺素（Prostaglandin，PG)在炎癥反應(yīng)中起 重要作用。環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase，C0X)是一種雙功能酶，是催化膜磷脂花生四稀 酸（Arachidonic acid，AA)轉(zhuǎn)化為PG類(lèi)物質(zhì)的限速酶。COX存在兩種同工酶：COX-I和 C0X-2。功能型C0X-1主要存在于正常細(xì)胞中，介導(dǎo)低水平的生理性PG的產(chǎn)生，主要作用是 保護(hù)和調(diào)節(jié)胃腸道及血小板的正常生理功能；而誘導(dǎo)型C0X-2主要存在炎癥組織細(xì)胞中， 在多種炎癥模型和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA)患者的成纖維樣滑膜組織 (Fibroblast like synovial tissue，F(xiàn)LST)中都有大量表達(dá)，通過(guò)代謝AA合成一些病理 性的PG如PGE2，同時(shí)伴隨有活性氧自由基的產(chǎn)生，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)放大和增強(qiáng)，引起疼痛，發(fā) 燒，紅腫等癥狀 [1]。在急性、亞急性和慢性炎癥模型中，選擇性抑制C0X-2酶活性都有明顯 的抗炎癥效果，表明誘導(dǎo)性C0X-2在炎癥中發(fā)揮重要作用，C0X-2可能作為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 治療作用的潛在靶點(diǎn) [2]。
[0003] 非留體類(lèi)抗炎藥（Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是炎癥治 療的傳統(tǒng)藥物。1971年，Vane等通過(guò)研宄發(fā)現(xiàn)NSAIDs是通過(guò)抑制COX的活性，阻斷AA轉(zhuǎn) 化為PGs從而發(fā)揮作用。目前，根據(jù)對(duì)兩種COX同工酶作用的特異性，NSAIDs分為四大類(lèi)： (I)COX-I選擇性抑制劑，如阿司匹林（Aspirin，ASP) ; (2)非選擇性COX抑制劑（吲哚美 辛）；(3)C0X-2相對(duì)選擇性抑制劑（美洛昔康）；(4)特異性C0X-2選擇性抑制劑（塞來(lái)昔 布）。其中C0X-1選擇性抑制劑和非選擇性抑制劑由于抑制固有表達(dá)的C0X-1的活性，減 少了生理性的PGs生成，因此，長(zhǎng)期服用易導(dǎo)致較嚴(yán)重的胃腸道損傷等副作用。典型的，ASP 長(zhǎng)期服用引發(fā)胃出血，胃潰瘍等嚴(yán)重不良反應(yīng)已得到廣泛認(rèn)同。發(fā)病機(jī)制主要是通過(guò)抑制 C0X-1的活性，減少粘膜前列腺素（PG)的生成，游離的羧基直接刺激胃腸道粘膜并穿透胃 粘膜上皮細(xì)胞膜，影響了黏膜防御因子，黏膜細(xì)胞分泌粘蛋白和表面磷脂，進(jìn)而打破胃黏膜 屏障。同時(shí)也抑制胃、十二指腸上皮碳酸鹽的分泌，減少了上皮的修復(fù)和更新。又因抑制血 小板環(huán)氧化酶的合成，減少血栓素 A2的合成，而降低血小板的聚集能力，誘發(fā)出血。因此， 在未改變ASP發(fā)揮藥效作用基團(tuán)的前提下將游離的羧基進(jìn)行修飾，減少對(duì)胃腸道的刺激將 是很有研宄必要。
[0004] 以C0X-2選擇性抑制劑為代表的新一代NSAIDs，通過(guò)對(duì)誘導(dǎo)型的C0X-2進(jìn)行特異 性抑制而不影響C0X-1的活性，既能發(fā)揮顯著的抗炎作用，又能減少傳統(tǒng)NSAIDs所帶來(lái)的 毒副作用。目前，C0X-2選擇性NSAIDs主要用于RA，骨關(guān)節(jié)炎和急性疼痛等疾病的治療。 C0X-2選擇性NSAIDs的作用機(jī)理主要是通過(guò)抑制C0X-2酶活性，從而抑制炎性介質(zhì)PGEJ9 生成，減輕炎癥反應(yīng)并緩解各種癥狀。然而，2004年美國(guó)默克制藥公司宣布在全世界自愿召 回該公司研發(fā)的C0X-2選擇性NSAIDs羅非昔布（Rofecoxib)，原因是由于長(zhǎng)期服用該藥會(huì) 導(dǎo)致心血管等方面的副作用。
[0005] 京尼平（Genipin，GEP)為中藥梔子的抗炎免疫活性成分梔子苷（Geniposide，GE) 水解后苷元部分，屬于環(huán)烯醚萜類(lèi)。近年來(lái)，已有文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)GE及GEP均具有抗炎，抗過(guò) 敏及免疫抑制等多種藥理活性 [3]，此外由于GE具有一定程度的肝毒性，其中大多認(rèn)為其毒 性與GE的結(jié)構(gòu)有關(guān)，并建議將其結(jié)構(gòu)修飾為GEP或者其他代謝產(chǎn)物 [4_6]。Akao T等通過(guò)酶 解法對(duì)GE的腸道細(xì)菌代謝研宄，發(fā)現(xiàn)GE在體內(nèi)經(jīng)過(guò)腸道β -D-葡萄糖苷酶被水解成GEP 發(fā)揮藥理作用[7]。GEP主要作用機(jī)制是抑制NF-κ Β/ΙΚΒ-β的降解，減少炎癥反應(yīng)過(guò)程中 C0X-2介導(dǎo)的PGEjP-氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，N0S)介導(dǎo)的NO生成，顯著改 善RA患者的癥狀[8_9]。但是，最近研宄發(fā)現(xiàn)，GEP 口服后在正常大鼠體內(nèi)生物利用度較低， 考慮可能主要是其吡喃環(huán)上的半縮醛結(jié)構(gòu)在酸性條件不穩(wěn)定，經(jīng)胃腸道酸性環(huán)境部分降解 造成的。
[0006] 因此，急需一種毒副作用小、抗炎作用好、能夠選擇性抑制環(huán)氧化酶-2的化合物 用以治療炎癥。
[0007] 參考文獻(xiàn)：
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【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種毒性低、抗炎作用好、能夠選擇性抑制環(huán) 氧化酶-2的化合物。
[0018] 為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：抑制環(huán)氧化酶-2的化合物， 其結(jié)構(gòu)式如下：
[0019]
[0020] 本發(fā)明還提供所述的抑制環(huán)氧化酶_2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗 炎藥物中的應(yīng)用，尤其是在抗關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
[0021] "藥學(xué)上可接受的鹽"包括但不限于與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸 鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽及類(lèi)似的鹽；以及與有機(jī)酸形成的鹽，如蘋(píng)果酸鹽、 馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺 酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和鏈烷酸鹽如乙酸鹽