可用作cb2激動(dòng)劑的吡啶-2-酰胺的制作方法
【專利說(shuō)明】可用作CB2激動(dòng)劑的吡啶-2-酰胺
[0001] 本發(fā)明涉及可用于在哺乳動(dòng)物中治療和/或預(yù)防的有機(jī)化合物，并且尤其涉及作 為大麻素受體2的優(yōu)先激動(dòng)劑的化合物。
[0002] 本發(fā)明尤其涉及式（I)的化合物
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)的化合物
其中 1^是?'素，鹵代苯基，環(huán)烷基烷氧基，鹵代苯基烷基，氧雜環(huán)丁烷基氧基，?'代烷氧基， 鹵代苯基烷氧基或烷基氧雜環(huán)丁烷基烷氧基； R2是鹵素，環(huán)烷基，鹵代氮雜環(huán)丁烷基，鹵代吡咯烷基，羥基氧雜環(huán)丁烷基，環(huán)烯基，鹵 代環(huán)烷基或鹵代氧雜環(huán)丁烷基； R3和R 4中的一個(gè)是氫或烷基并且另一個(gè)是-(CR 5R6) - (CR7R8) n-R9; 或R3和R 4與它們連接的氮原子一起形成2-氧代-5-氮雜-螺[3. 4]辛基，鹵代氮雜 環(huán)丁烷基或鹵代吡咯烷基； R5和R 6獨(dú)立地選自氣，烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，烷基橫醜基烷基，苯基燒 氧基烷基，羥基烷基，鹵代氮雜環(huán)丁烷基烷基，鹵代氮雜環(huán)丁烷基羰基，2-氧雜-6-氮雜螺 [3, 3]庚基幾基，烷基氣基幾基，二烷基氣基幾基，氣基幾基，氣雜環(huán)丁烷基幾基，氧雜環(huán)丁 烷基烷基和烷基氧雜環(huán)丁烷基； 或R5和R6與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基，氧雜環(huán)丁烷基，氧雜環(huán)己烷基或二氧 代硫雜環(huán)丁烷基； R7和R 8獨(dú)立地選自氣，烷基和環(huán)烷基； 或R7和R8與它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基； R9是烷基，烷氧基幾基，羥基，羥基烷基，氣基幾基，氛基，啦陡基，烷基氣基幾基，_ 唑-2-基，噁唑-2-基，5-烷基-[1，2，4]噁二唑-3-基，烷基四唑基，烷基噻唑-2-基， IH-四唑基，5-氨基-[1，2，4]-卩惡二唑-3-基，5-烷基-[1，3，4] - A惡二唑-2-基，氮雜環(huán)丁 烷基羰基，鹵代氮雜環(huán)丁烷基羰基，6-氧雜-1-氮雜螺[3. 3]庚基，5-苯基-[1，3,4]-噁二 唑-2-基或鹵代烷基氨基羰基；并且 η是O或1 ; 條件是R3和R4同時(shí)都是烷基時(shí)，R 1和R2不同時(shí)都是鹵素； 或其藥用鹽或酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是鹵代烷氧基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1是三氟乙氧基，三氟丙基氧基，二氟乙基 氧基，氟乙基氧基或氟丙基氧基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是環(huán)烷基或鹵代氮雜環(huán)丁烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是環(huán)丙基，環(huán)丁基或二氟氮雜環(huán) 丁烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 3和R 4中的一個(gè)是氫并且另一個(gè) 是-(CR5R6) _(CR7R8)n_R9。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的化合物，其中R 5和R6獨(dú)立地選自烷基，環(huán)烷基烷 基，烷基磺?；榛铜h(huán)烷基，或R5和R6與它們連接的碳原子一起形成二氧代硫雜環(huán)丁烷 基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5和R6獨(dú)立地選自甲基，環(huán)丙基甲 基，甲基磺?；谆铜h(huán)丙基，或R5和R6與它們連接的碳原子一起形成二氧代硫雜環(huán)丁烷 基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是5-烷基-[1，2,4] fl惡二唑-3-基 或氨基羰基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9是5-甲基-[1，2,4]噁二 唑-3-基或氨基羰基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的化合物，R7和R8獨(dú)立地選自氫，甲基和乙基，或 R7和R8與它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7和R8同時(shí)都是氫。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)所述的化合物，其中η是0。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自 2_[ (5-氯-4-碘-吡啶-2-羰基）-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯； 5_氯-4-(3-氯-苯基）-吡啶-2-甲酸（2-羥基-1，1-二甲基-乙基）-酰胺； 5_氯-4- (3-氯-苯基）-吡啶-2-甲酸（(S) -1-氨基甲?；?3-甲基-丁基）-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(S) -1-氨基甲酰基-2-環(huán)丙基-乙基）-酰 胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（1-羥基-環(huán)己基甲基）-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（1-羥基甲基-環(huán)戊基）-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(S)-1-羥基甲基-3-甲基-丁基）-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（氰基-二甲基-甲基）-酰胺； 5-溴-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(R) -1-氨基甲酰基-3-甲基-丁基）-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(S)-I-羥基甲基-1，2-二甲基-丙基）-酰 胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(R)-1-羥基甲基-2-甲基-丙基）-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丁基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(R)-I-羥基甲基-1，2-二甲基-丙基）-酰 胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(R)-I-羥基甲基-丁基）-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(R)-I-羥基甲基-1，2-二甲基-丙基）-酰 胺； 5-氯-4-(4-氟-芐基）-吡啶-2-甲酸（(R)-I-羥基甲基-1，2-二甲基-丙基）-酰 胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(R) -2, 2, 2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基）-酰 胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（3-羥基_2,2_二甲基-丙基）-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1- (2-羥基-乙基）-2-甲基-丙基]-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（1-環(huán)丙基-3-羥基-丙基）-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（1-羥基甲基-環(huán)戊基甲基）-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（1-乙基-1-羥基甲基-丙基）-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(S) -2, 2, 2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基）-酰 胺； 5_氯-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基）-吡啶-2-甲酸（(S) -2, 2-二甲基-1-甲基氨基甲 ?；?丙基）_酰胺； 5-氯-4- (2, 2, 2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸（(S) -2, 2-二甲基-1-甲基氨基甲酰 基-丙基）-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（1-羥基甲基-1，3-二甲基-丁基）-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（1-羥基甲基-1-甲基-丙基）-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(S)-I-羥基甲基-1，3-二甲基-丁基）-酰 胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(R)-I-羥基甲基-1，3-二甲基-丁基）-酰 胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(R) -1-羥基甲基-2, 2-二甲基-丙基）-酰 胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(R)-1-羥基甲基-1-甲基-丙基）-酰胺； 3_({[5_氯-4-(環(huán)丙基甲氧基）吡啶-2-基]羰基}氨基）-2,3_二甲基丁酸甲酯 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（3-噻唑-2-基-氧雜環(huán)丁烷-3-基）-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（1-羥基甲基-1-甲基-丁基）-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(S)-l，l-二甲基-2-甲基氨基甲?；?丙 基）_酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(R)-l，l-二甲基-2-甲基氨基甲?；?丙 基）_酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（3-噁唑-2-基-氧雜環(huán)丁烷-3-基）-酰胺； 5-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(S) -1-羥基甲基-1-甲基-丁基）-酰胺； 5-氯-4-(2, 2, 2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸（2, 2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙 基）_酰胺； 5_氯-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基氧基）-吡啶-2-甲酸（2, 2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙 基）_酰胺； 5-氯-4-(4-氟-芐基氧基）-吡啶-2-甲酸（(S)-2, 2, 2-三氟-1-吡啶-3-基-乙 基）_酰胺； 5-氯-4- (4-氟-芐基）-吡啶-2-甲酸（(S) -2, 2, 2-三氟-1-吡啶-3-基-乙基）-酰 胺； 5-環(huán)丙基-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（3-噻唑-2-基-氧雜環(huán)丁烷-3-基）-酰 胺； 5-環(huán)丙基-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（2, 2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙基）-酰 胺； 5-環(huán)丙基-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸[1-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2,4]噁二 唑-3-基）-乙基]-酰胺； 5-環(huán)丙基-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（1-乙基-1-甲基氨基甲?；?丙基）-酰 胺； 5-環(huán)丙基-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（2, 2, 2-三氟-1-吡啶-2-基-乙基）-酰 胺； 5-環(huán)丙基-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（(S) -1-氨基甲?；?3-甲基-丁基）-酰 胺； 5-環(huán)丙基-4- (2, 2, 2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸（(S) -2, 2-二甲基-1-甲基氨基 甲?；?丙基）_酰胺； 5-環(huán)丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸[1-環(huán)丙基-1-(5-甲基-[1，2， 4]隱二唑-3-基）-乙基]-酰胺； 5-環(huán)丙基-4- (2, 2, 2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸（2, 2-二甲基-1-噻唑-2-基-丙 基）_酰胺； 5-環(huán)丙基-4- (2, 2, 2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸（2, 2, 2-三氟-1-吡啶-2-基-乙 基）_酰胺； 5-環(huán)丙基-4- (2，2，2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸（(S) -1-氨基甲酰基-3-甲基-丁 基）_酰胺； 4- 環(huán)丙基甲氧基-5- (3, 3-二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-吡啶-2-甲酸（1-羥基甲基-環(huán) 丙基）_酰胺； 5- 環(huán)丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸（1-乙基-1-羥基甲基-丙 基）_酰胺； 5-環(huán)丙基-4- (2, 2, 2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸（1-羥基甲基-環(huán)己基）-酰胺； 5-環(huán)丙基-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（1-羥基-環(huán)戊基甲基）-酰胺； 5-環(huán)丙基-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（1-羥基-環(huán)己基甲基）-酰胺； 5-環(huán)丙基-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（2-羥基-丁基）-酰胺； 5-環(huán)丙基-4-環(huán)丙基甲氧基-吡啶-2-甲酸（2-羥基-2-甲基-丙基）-酰胺； 5-環(huán)丙基-4-(2, 2, 2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸（2-羥基-2-甲基-丙基）-酰 胺； 5-環(huán)丙基-4- (2, 2, 2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸[(S) -1-環(huán)丙基-1- (5-甲基-[1， 2,4]噁二唑-3-基）-乙基]-酰胺； 5-氯-4- (2, 2, 2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸[1-環(huán)丙基-1- (5-甲基-[1，2,4]噁 二唑-3-基）-乙基]-酰胺； 5-環(huán)丙基-4- ((R) -2, 2, 2-三氟-1-甲基-乙氧基）-吡啶-2-甲酸（3-氨基甲酰基甲 基-氧雜環(huán)丁烷-3-基）-酰胺； 5-環(huán)丙基-4- ((S) -2, 2, 2-三氟-1-甲基-乙氧基）-吡啶-2-甲酸（3-氨基甲?；?基-氧雜環(huán)丁烷-3-基）-酰胺； 5-環(huán)丙基-4- (2, 2, 2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸（(R) -1-氨基甲?；谆?3-甲 基-丁基）_酰胺； 5-環(huán)丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸[(R)-2-環(huán)丙基-1-甲 基-1-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-乙基]-酰胺； 5-環(huán)丙基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸[(S)-2-環(huán)丙基-1-甲 基-1-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-乙基]-酰胺； 5-環(huán)丙基-4-(⑶_2,2,2_三氟-1-甲基-乙氧基）-吡啶-2-甲酸[1-環(huán)丙 基-1-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-乙基]-酰胺； 5-環(huán)丙基-4-(⑶_2,2,2_三氟-1-甲基-乙氧基）-吡啶-2-甲酸[1-環(huán)丙 基-1-(5-甲基-[1，2,4]卩惡二唑-3-基）-乙基]-酰胺； 5-環(huán)丙基-4-(2, 2, 2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-甲酸叔丁酰胺； [5-環(huán)丙基-4-(2, 2, 2-三氟-乙氧基）-吡啶-2-基]-(2-氧雜-5-氮雜-螺[3. 4] 辛-5-基）-甲酮； 5-環(huán)丙基-4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基）-吡啶-2-甲酸[1-環(huán)丙 基-1-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基