二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶型的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的涉及二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶型。
【背景技術(shù)】
[0002] 藍(lán)萼甲素，又名王棗子乙素，是從唇形科植物藍(lán)萼香茶菜Rabdosia japonica(Burm. f. )Hara var. glaucocalyx(Maxim. )Hara的地上全草中提取得到的。藍(lán)萼 甲素（Glaucocalyxin A，結(jié)構(gòu)式如式 I 所示），化學(xué)名為Kaur-16-ene_3, 15-dione，（7a，1 4R)_，分子式：C2(lH2804，分子量：332.43。經(jīng)過研宄發(fā)現(xiàn)藍(lán)萼甲素具有抗自身免疫性疾病和 抗三期乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤等抗腫瘤活性，但由于其水溶性差，不利于進(jìn)一步的制劑開發(fā)。
[0003] 經(jīng)過研宄發(fā)現(xiàn)藍(lán)萼甲素的衍生物---二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽（結(jié)構(gòu)式如式II)， 具有與藍(lán)萼甲素相當(dāng)?shù)目棺陨砻庖咝约膊『涂鼓[瘤活性，但其水溶性好，因此，以二甲氨基 藍(lán)萼甲素鹽酸鹽為活性化合物，將其進(jìn)一步開發(fā)成新的化學(xué)治療自身免疫性疾病和治療癌 癥疾病的藥物制劑。
[0004] 固體材料以多種晶型或晶體結(jié)構(gòu)存在，每種晶體結(jié)構(gòu)被稱作一種晶型，并且同一 種材料不同晶型具有不同的物理性能，例如不用的溶解度分布、不同的熔點溫度和不同的X 射線衍射峰。
[0005] 化合物的多晶型可以在實驗室中通過X射線衍射光譜法和通過其它方法（紅外 光譜法、差示掃描量熱法、熱重分析以及熔點分析）來加以區(qū)別。尤其在制藥領(lǐng)域中，相同 活性藥物組分的不同晶型的性能會對藥物產(chǎn)品的制備具有不同的影響，例如，溶解性、穩(wěn)定 性、流動性、易處理性和可壓性以及藥物產(chǎn)品安全性和效能均取決于多晶型。
[0006] 因此，二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽應(yīng)用在抗癌藥物領(lǐng)域中，二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸 鹽新晶型的發(fā)現(xiàn)也提供了新的機(jī)遇，通過制備新晶型來改善二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽藥物 產(chǎn)品的性能特征。
[0007]
【主權(quán)項】
1. 二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，X=1.5405A， 以度20表示的X-射線衍射，其包括晶型I，所述晶型I具有在11.0° (±0.2° )、 14.7 ° (±0. 2 ° )、18. 4 ° (±0. 2 ° )、20. 5 ° (±0. 2 ° )、21. 7 ° (±0.2 ° )、 24.9 ° (±0. 2 ° )、26. 1 ° (±0. 2 ° )、27. 7 ° (±0. 2 ° )、31. 8 ° (±0.2 ° )、 33.3°(±0.2°)、35.0°(±0.2°)、41.6°(±0.2°)和42.7。（±0.2°)2 9有特殊 峰的X-射線粉末衍射。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶型，其特征在于，所述晶型I為無 色或白色針形晶體，所述晶型I的熔融溫度為217. 3~218. 7°C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶型，其特征在于，制備所述晶型I 的方法在于：將二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽溶解于乙腈和甲醇混合溶液中，攪拌析出晶體，制 得二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶體I。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶型，其特征在于，所述二甲氨基 藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶體I的析晶溫度為-20~30°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶型，其特征在于，還包括晶 型 II，所述晶型 II 具有在 14.1° (±0.2° )、15.0° (±0.2° )、16.1° (±0.2° )、 19.3 ° (±0. 2 ° )、21. 5 ° (±0. 2 ° )、24. 4 ° (±0. 2 ° )、26. 8 ° (±0.2 ° )、 28.6 ° (±0. 2 ° )、30. 1 ° (±0. 2 ° )、33. 0 ° (±0. 2 ° )、34. 8 ° (±0.2 ° )、 39.0° (±0.2° )和42. 9(±0. 2° )2 0有特殊峰的X-射線粉末衍射。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶型，其特征在于，所述晶型II為 無色或白色晶簇，所述晶型II的熔融溫度為210. 7~211. 8°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶型，其特征在于，所述晶型II的 制備方法在于：將二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽溶解于乙腈和甲醇混合溶液中，攪拌析出晶體， 制得二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶體II。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶型，其特征在于，所述二甲氨基 藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶體II的析晶溫度為-20~30°C。
9. 一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物包含如權(quán)利要求1和權(quán)利要求5所述的二 甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶型及其藥學(xué)上可接受的賦形劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1、5中所述的二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶型，其特征在于，所述二甲 氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶型在制備用于治療自身免疫性疾病和治療癌癥疾病的藥物中的用 途。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶型，使用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線衍射，其包括晶型I，所述晶型I具有在11.0°(±0.2°)、14.7°(±0.2°)、18.4°(±0.2°)、20.5°(±0.2°)、21.7°(±0.2°)、24.9°(±0.2°)、26.1°(±0.2°)、27.7°(±0.2°)、31.8°(±0.2°)、33.3°(±0.2°)、35.0°(±0.2°)、41.6°(±0.2°)和42.7°(±0.2°)2θ有特殊峰的X-射線粉末衍射。本發(fā)明提供的二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽晶體的晶型過濾操作簡單；易于干燥，干燥過程性質(zhì)穩(wěn)定；易溶于水、減少了溶解時間，降低了產(chǎn)品降解；不易產(chǎn)生靜電，有利于后續(xù)制劑產(chǎn)品的制備；晶體純度高，制備過程純化作用明顯，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】A61P37-00, C07C221-00, A61P35-00, A61K31-133, C07C225-12
【公開號】CN104817464
【申請?zhí)枴緾N201510138028
【發(fā)明人】李云森, 陳子珺, 鄧世平, 馮海梅, 李勇, 劉乾
【申請人】蘇州滬云腫瘤研究中心股份有限公司
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2015年3月26日