專利名稱：2(s)-甲氨基-四氫吡咯烷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，特別是一種2( -甲氨基-四氫吡咯烷 合成的技術(shù)。
背景技術(shù)：
2 (S)-甲氨基-四氫吡咯烷為常見(jiàn)的醫(yī)藥中間體，目前的做法一般為5步合成法， 即用CBz先保護(hù)吡咯環(huán)上的胺，然后經(jīng)過(guò)成脂，氨化，氫化，還原等，或者經(jīng)過(guò)特種硅催化劑 催化等方法合成，采用上述方法合成的成本很高，并且不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)步驟少、光學(xué)純度和收率高、成本低的2(S)_甲 氨基-四氫吡咯烷的制備方法。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案為一種2(S)_甲氨基-四氫吡咯烷的制備方法， 包括如下步驟步驟1、將L-脯氨酸加入到三口反應(yīng)瓶中，加入無(wú)水甲醇，冰浴，然后慢慢滴加無(wú) 水甲醇，并在滴加的過(guò)程中保溫，之后恢復(fù)到常溫反應(yīng)，反應(yīng)完全后直接蒸餾溶劑，得到粘 稠狀液體；步驟2、將上述獲得的粘稠狀液體溶解于甲醇中，降溫，慢慢通入氨氣，并保持反應(yīng) 溫度，直到氨氣不能再繼續(xù)溶解，停止通入氨氣，保持低溫反應(yīng)，之后升溫，并保持反應(yīng)溫度 反應(yīng)，之后常溫反應(yīng)，反應(yīng)完全后蒸餾溶劑得到氯化銨的鹽酸鹽和產(chǎn)物的混合物固體；步驟3、將上述獲得的固體溶解到無(wú)水四氫呋喃中，攪拌均勻，降溫后加入四氫鋁 鋰，并保持溫度，加完后慢慢升溫到回流，再保持回流，反應(yīng)完全后，降溫，慢慢滴加氫氧化 鈉的水溶液，直到反應(yīng)液底部固體析出完全且沒(méi)有氣體產(chǎn)生，再回流，冷卻到常溫，用離心 機(jī)過(guò)濾，收集母液，并將固體繼續(xù)用四氫呋喃，再離心過(guò)濾，收集母液，重復(fù)以上操作，所有 母液集中，蒸餾出四氫呋喃，再繼續(xù)蒸餾，得到無(wú)色液體。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其顯著優(yōu)點(diǎn)(1)方法簡(jiǎn)單，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；(2)反應(yīng)時(shí)間短、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好；(3)減少環(huán)境污染；(4)成本低。本發(fā)明的最 大優(yōu)點(diǎn)是在不保護(hù)吡咯環(huán)上氨基的情況下，經(jīng)氯化銨的鹽酸鹽的催化，在醇氨溶液里常溫 溫和氨解，從而達(dá)到比較高的一個(gè)光學(xué)純度和收率。省卻上CBz和氫化脫CBz的兩步驟。因 為CBzCl比較貴，分子量也比較大，上述兩步的資源損耗比較大，所以此三步法更加優(yōu)良， 適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)路徑，不存在安全隱患，減少環(huán)境污染和資源損耗。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的一種2( -甲氨基-四氫吡咯烷的制備方法，包括如下步驟第一步，將L-脯氨酸加入到三口反應(yīng)瓶中，加入無(wú)水甲醇，冰浴到0度，慢慢滴加 無(wú)水甲醇，保持溫度不超過(guò)15度，半小時(shí)內(nèi)滴完，恢復(fù)到常溫反應(yīng)2小時(shí)，用TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行完全(磷鉬酸顯色)，直接蒸餾溶劑，得到粘稠狀液體；L-谷氨酸、無(wú)水甲醇、無(wú)水甲醇 的當(dāng)量比例為1 100 1.5。進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的化學(xué)式為
權(quán)利要求
1.一種2 (S)-甲氨基-四氫吡咯烷的制備方法，其特征在于，包括如下步驟步驟1、將L-脯氨酸加入到三口反應(yīng)瓶中，加入無(wú)水甲醇，冰浴，然后慢慢滴加無(wú)水甲 醇，并在滴加的過(guò)程中保溫，之后恢復(fù)到常溫反應(yīng)，反應(yīng)完全后直接蒸餾溶劑，得到粘稠狀 液體；步驟2、將上述獲得的粘稠狀液體溶解于甲醇中，降溫，慢慢通入氨氣，并保持反應(yīng)溫 度，直到氨氣不能再繼續(xù)溶解，停止通入氨氣，保持低溫反應(yīng)，之后升溫，并保持反應(yīng)溫度反 應(yīng)，之后常溫反應(yīng)，反應(yīng)完全后蒸餾溶劑得到氯化銨的鹽酸鹽和產(chǎn)物的混合物固體；步驟3、將上述獲得的固體溶解到無(wú)水四氫呋喃中，攪拌均勻，降溫后加入四氫鋁鋰，并 保持溫度，加完后慢慢升溫到回流，再保持回流，反應(yīng)完全后，降溫，慢慢滴加氫氧化鈉的水 溶液，直到反應(yīng)液底部固體析出完全且沒(méi)有氣體產(chǎn)生，再回流，冷卻到常溫，用離心機(jī)過(guò)濾， 收集母液，并將固體繼續(xù)用四氫呋喃，再離心過(guò)濾，收集母液，重復(fù)以上操作，所有母液集 中，蒸餾出四氫呋喃，再繼續(xù)蒸餾，得到無(wú)色液體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2(S)-甲氨基-四氫吡咯烷的制備方法，其特征在于，步驟1 中L-谷氨酸、無(wú)水甲醇、無(wú)水甲醇的當(dāng)量三者的比例為1 100 1.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2⑶-甲氨基-四氫吡咯烷的制備方法，其特征在于，步 驟1中冰浴的溫度為0度，滴加的過(guò)程中保溫的溫度不超過(guò)15度，滴加的時(shí)間為30分鐘， 恢復(fù)到常溫反應(yīng)的時(shí)間為2小時(shí)；檢測(cè)反應(yīng)是否進(jìn)行完全是用TLC來(lái)檢測(cè)的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2(S)-甲氨基-四氫吡咯烷的制備方法，其特征在于，步驟 2中溶解粘稠狀液體的甲醇為100當(dāng)量，降溫到-18 _22°C，停止通入氨氣后，保持反應(yīng)溫 度低于-10度，保持-10度反應(yīng)2小時(shí)，之后升溫，并保持10度反應(yīng)2小時(shí)，之后常溫反應(yīng) 8-12小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的2(S)-甲氨基-四氫吡咯烷的制備方法，其特征在于，步 驟2中用氣相色譜檢測(cè)反應(yīng)是否進(jìn)行完全。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2(S)-甲氨基-四氫吡咯烷的制備方法，其特征在于，步驟3 降溫后加入四氫鋁鋰，并保持溫度在10度以下，加完后升溫到回流，再保持回流10小時(shí)以 上；反應(yīng)液底部固體析出完全且沒(méi)有氣體產(chǎn)生后再回流一小時(shí)；第一次離心機(jī)過(guò)濾后將固 體繼續(xù)用四氫呋喃回流5小時(shí)，蒸餾溫度為210 230°C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種2(S)-甲氨基-四氫吡咯烷的制備方法，包括以下步驟步驟1、將L-脯氨酸加入到三口反應(yīng)瓶中，加入無(wú)水甲醇，然后慢慢滴加無(wú)水甲醇，并在滴加的過(guò)程中保溫，反應(yīng)完全后直接蒸餾溶劑，得到粘稠狀液體；步驟2、將上述獲得的粘稠狀液體溶解于甲醇中，慢慢通入氨氣，保持低溫反應(yīng)，反應(yīng)完全后蒸餾溶劑得到氯化銨的鹽酸鹽和產(chǎn)物的混合物固體；步驟3、將上述獲得的固體溶解到無(wú)水四氫呋喃中，攪拌均勻，降溫后加入四氫鋁鋰，慢慢滴加氫氧化鈉的水溶液，再回流，冷卻到常溫，用離心機(jī)過(guò)濾，收集母液，蒸餾出四氫呋喃，再繼續(xù)蒸餾，得到無(wú)色液體。上述方法簡(jiǎn)單，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D207/09GK102093277SQ20091026286
公開(kāi)日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月11日
發(fā)明者李道飛 申請(qǐng)人:李道飛