蘋果酸磷酸酯及其在抑制鈣離子沉積疾病中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)生物學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。 技術(shù)背景
[0002] 在人體內(nèi)含鈣晶體如：尿酸單鈉，焦磷酸鈣CPH)，堿性磷酸鈣BCP晶體，草酸鈣聚 合物等普遍存在。研宄表明人體細(xì)胞內(nèi)鈣晶體水平能調(diào)控基因表達(dá)影響許多生命過程，從 細(xì)胞生長到凋亡都有影響。而含鈣晶體在骨關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)組織的沉積會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)疾病。 例如，尿酸單鈉與痛風(fēng)有關(guān)，焦磷酸鈣cpro與假痛風(fēng)，堿性磷酸鈣BCP晶體與軟骨退化和急 性隹?化性關(guān)節(jié)周炎，結(jié)石有關(guān)，c-fos和c-jun原癌基因表達(dá)有關(guān)。
[0003] 天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和生物活性的多樣性，使它在藥物研宄史上一直占據(jù)著非常重要的 地位。以活性天然產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物，對其結(jié)構(gòu)修飾改造以獲得高效、低毒的藥物，是當(dāng)前 新藥開發(fā)的重要途徑之一。其中檸檬酸磷酸酯對于含鈣結(jié)晶在骨關(guān)節(jié)和骨組織沉淀有抑制 作用，可用于防止骨關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和一些相關(guān)的疾病如：動(dòng)脈粥樣硬化，心臟瓣膜 鈣化，軟組織腫瘤，軟骨鈣質(zhì)沉著癥，腎結(jié)石，尿路結(jié)石等。但由于檸檬酸磷酸酯存在脂溶性 差，且穩(wěn)定性較低等缺陷，因此以檸檬酸磷酸酯為先導(dǎo)，尋找與發(fā)現(xiàn)新的具有更高生理活性 衍生物是近年來藥物研宄與開發(fā)的熱點(diǎn)之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供新的檸檬酸磷酸酯的衍生物蘋果酸磷酸酯，該類衍生物的合 成及其在抑制鈣離子沉積疾病中的應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明所述的蘋果酸磷酸酯結(jié)構(gòu)如以下式所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 蘋果酸磯酸醋，其特征是結(jié)構(gòu)如下式所示：
2. 權(quán)利要求1所述的蘋果酸磯酸醋的合成方法，其特征是按W下步驟操作： (1) 把蘋果酸與節(jié)醇在80~130°C，攬拌反應(yīng)化，反應(yīng)后在175~185°C減壓蒸饋出未 反應(yīng)的節(jié)醇，然后用無水己醇重結(jié)晶得純凈的蘋果酸二節(jié)醋； (2) 在馬保護(hù)下，把蘋果酸二節(jié)醋溶于二氯甲燒，加入S己胺，W4-二甲氨基化晚作為 催化劑，置于〇°C冰浴中攬拌0.化，緩慢滴加氯代磯酸二苯醋，繼續(xù)攬拌反應(yīng)0.化后，將= 口瓶至于室溫反應(yīng)12h;減壓蒸饋，用無水己醇重結(jié)晶得磯酸二苯醋蘋果酸二節(jié)醋； (3) 在蒸饋水中加入磯酸二苯醋蘋果酸二節(jié)醋和氧化銷，常溫常壓下催化反應(yīng)20~ 2化，然后再萃取，低溫凍干除去反應(yīng)液中的水，干燥得產(chǎn)物。
3. 權(quán)利要求1所述蘋果酸磯酸醋在抑制巧離子沉積疾病中的應(yīng)用。
【專利摘要】蘋果酸磷酸酯及其在抑制鈣離子沉積疾病中的應(yīng)用，結(jié)構(gòu)如下式所示：按以下步驟合成：把蘋果酸與芐醇80～130℃，攪拌反應(yīng)6h，175～185℃減壓蒸餾出未反應(yīng)芐醇，無水乙醇重結(jié)晶得蘋果酸二芐酯；N2保護(hù)下把蘋果酸二芐酯溶于二氯甲烷，加入三乙胺，以4-二甲氨基吡啶作催化劑，0℃冰浴中攪拌0.5h，緩慢滴加氯代磷酸二苯酯，攪拌反應(yīng)0.5h后，再室溫反應(yīng)12h；減壓蒸餾，無水乙醇重結(jié)晶得磷酸二苯酯蘋果酸二芐酯；在蒸餾水中加入磷酸二苯酯蘋果酸二芐酯和氧化鉑，催化反應(yīng)20～24h，萃取，低溫凍干，干燥得產(chǎn)物。本發(fā)明蘋果酸磷酸酯能很好的抑制小鼠成肌細(xì)胞C2C12的鈣化，可有效的減少及人骨骼肌細(xì)胞HSK內(nèi)的鈣離子濃度的作用。
【IPC分類】C07F9-09, A61P3-14
【公開號(hào)】CN104788491
【申請?zhí)枴緾N201510095195
【發(fā)明人】陸豫, 鄭楠, 余勃, 潘棟梁, 胡川
【申請人】南昌大學(xué)
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年3月4日