一種雙芐生物素脫芐制d-生物素的改進(jìn)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種結(jié)構(gòu)如式I所示的d-生物素的化學(xué) 合成方法。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種雙芐生物素脫芐制d-生物素的改進(jìn)方法，所述d-生物素為 5-[ (3aS，4S，6aR) ]-2_氧代六氫-IH-噻吩并[3, 4-d]咪唑-4-基]戊酸，其結(jié)構(gòu)如式I所 示：
其特征是具體步驟如下： (a) 將式II所示的雙芐生物素5-[ (3aS，4S，6aR) ]-1，3-二芐基-2-氧代六氫-IH-噻 吩并[3, 4-d]咪唑-4-基]戊酸置于反應(yīng)釜中；
(b) 加入氫溴酸，攪拌升溫至回流，在回流條件下反應(yīng)直至TLC檢測(cè)無(wú)原料點(diǎn)； (c) 加入芳烴溶劑萃取，分出有機(jī)相和水相； (d) 水相減壓濃縮至干； (e) 再加入純水，攪拌，靜置結(jié)晶，過(guò)濾得到式I的d-生物素晶體； (f) 濃縮濾液，靜置結(jié)晶，過(guò)濾得到二氨基物的氫溴酸鹽，所述二氨基物為式III所示 的5-[(2S，3S，4R)-3, 4-二氨基四氫噻吩-2-基]戊酸；
(g) 將所述二氨基物的氫溴酸鹽與無(wú)機(jī)堿溶液一起投入反應(yīng)釜中，控制溶液pH值，加 入光氣進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)； (h) 關(guān)環(huán)反應(yīng)結(jié)束后，用無(wú)機(jī)酸溶液調(diào)pH至酸性，靜置結(jié)晶； (i) 過(guò)濾得到式I的d-生物素晶體。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是步驟（b)中，所述氫溴酸的濃度為40~55 %， 雙芐生物素與氫溴酸的質(zhì)量比為1:5~15。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是步驟（c)中，所述芳烴溶劑為苯、甲苯、二甲苯、 乙苯、異丙苯中的一種，該芳烴溶劑的用量為所述氫溴酸體積的0. 1~1倍，所述萃取指萃 取1至5次，分出水相，合并有機(jī)相。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是步驟（d)中，濃縮得到的氫溴酸回用于步驟 (b);濃縮至干后，加入所述步驟（b)所加氫溴酸體積的0. 1~0.5倍的純水，再常壓或減壓 濃縮至干。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是步驟（e)中，所述純水其體積為所述氫溴酸體積 的0. 2~2倍，所述攪拌是在室溫~KKTC進(jìn)行，攪拌時(shí)間10分鐘~2小時(shí)，所述靜止結(jié)晶 是指_5°C~室溫下靜置1~12小時(shí)。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是步驟（f)中所述濃縮濾液，靜置結(jié)晶，是指常壓 或減壓濃縮濾液至有固體物析出，再在-5°C~室溫下靜置1~12小時(shí)結(jié)晶；過(guò)濾得到的結(jié) 晶母液套用于下一輪次的步驟（f)中。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是步驟（g)中，所述無(wú)機(jī)堿溶液為5~30%的氫 氧化鈉或氫氧化鉀溶液，所述光氣為雙光氣或三光氣，所述二氨基物與所述光氣的摩爾比 為1:1. 1~10,所述pH值為9~13。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是步驟（h)中，反應(yīng)混合物用所述無(wú)機(jī)酸溶液調(diào)整 pH至3. 5以下，所述無(wú)機(jī)酸溶液是濃度2~37%的鹽酸或濃度2~40%的氫溴酸。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是將步驟（c)分出的有機(jī)相常壓或減壓濃縮，濃 縮得到的芳烴溶劑回用于步驟（c)，濃縮殘液冷卻至_5°C~室溫，靜置結(jié)晶1~12小時(shí)，過(guò) 濾得到結(jié)構(gòu)如式IVa的單芐生物素5-[ (3aS，4S，6aR) ]-1-芐基-2-氧代六氫-IH-噻吩并 [3, 4-d]咪唑-4-基]戊酸和/或式IVb的單芐生物素5- [ (3aS，4S，6aR) ] -3-芐基-2-氧 代六氫-IH-噻吩并[3, 4-d]咪唑-4-基]戊酸；所述單芐生物素回用于步驟（a)或經(jīng)純水 重結(jié)晶后再回用于步驟（a)。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是步驟（c)中分出的有機(jī)相用步驟（g)中所述的 無(wú)機(jī)堿溶液進(jìn)行反萃取1至5次，靜置分層，分出的有機(jī)相直接回用于步驟（c)，合并分出的 水相用步驟（h)中所述的無(wú)機(jī)酸溶液酸化至pH4以下，靜置結(jié)晶，過(guò)濾得到式IVa和/或 式IVb的單芐生物素，該單芐生物素直接回用于步驟（a);所述無(wú)機(jī)堿溶液的用量為所述有 機(jī)相體積的〇. 1~〇. 5倍。
【專(zhuān)利摘要】產(chǎn)品質(zhì)量好，成本低，環(huán)保性好的一種雙芐生物素脫芐制d-生物素的改進(jìn)方法，將雙芐生物素5-[(3aS,4S,6aR)]-1,3-二芐基-2-氧代六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸置于反應(yīng)釜中；加入氫溴酸，攪拌升溫至回流，在回流條件下反應(yīng)直至TLC檢測(cè)無(wú)原料點(diǎn)；加入芳烴溶劑萃取，分出有機(jī)相和水相；水相減壓濃縮至干；再加入純水，攪拌，靜置結(jié)晶，過(guò)濾得d-生物素晶體；濃縮濾液，靜置結(jié)晶，過(guò)濾得到二氨基物5-[(2S,3S,4R)-3,4-二氨基四氫噻吩-2-基]戊酸的氫溴酸鹽，將其與無(wú)機(jī)堿溶液一起投入反應(yīng)釜，加入光氣進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)；關(guān)環(huán)反應(yīng)結(jié)束后，用無(wú)機(jī)酸溶液調(diào)pH至酸性，靜置結(jié)晶；過(guò)濾得d-生物素5-[(3aS,4S,6aR)]-2-氧代六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸晶體。本發(fā)明用于由雙芐生物素生產(chǎn)d-生物素。
【IPC分類(lèi)】C07D495-04
【公開(kāi)號(hào)】CN104710437
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510158140
【發(fā)明人】劉美星, 毛一清, 孫武軍, 莫一平
【申請(qǐng)人】富陽(yáng)科興生物化工有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2015年4月4日