一種苯并氧化呋咱組蛋白去乙?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種苯并氧化呋咱組蛋白去乙?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用，屬 于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 研宄表明，腫瘤的發(fā)生與核小體核心蛋白N端的賴氨酸殘基的乙?；腿ヒ阴?化的失衡有著密切的關(guān)系。組蛋白乙?；且粋€(gè)動(dòng)態(tài)的可逆過(guò)程，受組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移 酶（histone acetyltransferases，HATs)和組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases， HDACs)雙重調(diào)節(jié)。HAT將乙酰輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上， 這種狀態(tài)有利于DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié) 同轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄；而HDAC通過(guò)組蛋白N端的去 乙?；?，使組蛋白帶正電荷（反應(yīng)式II)，從而與帶負(fù)電荷的DNA緊密結(jié)合，染色質(zhì)呈緊密卷 曲的阻抑結(jié)構(gòu)，從而抑制某些基因（如抑癌基因）的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。目前在人體中發(fā)現(xiàn)了 HDACs 家族共有18個(gè)成員，根據(jù)其結(jié)構(gòu)，功能及分布的不同可分為四類。其中，I類（HDAC1，2, 3和 8)，II 類（IIa:HDAC 4, 5, 7 和 9 ;IIb :HDAC 6 和 10)，IV 類（HDAC11)屬于鋅離子依賴性水 解酶，而III類HDACs (SIR 1 - 7)是NAD+依賴性的。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 苯并快咱氧化物組蛋白去己酷化酶抑制劑，具有通式I或I f所示的結(jié)構(gòu)，w及其 光學(xué)異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體和消旋體混合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前藥；
其中， X是氧或氨基； Ri是各種C1-8的飽和脂肪鏈，帶有支鏈的飽和脂肪鏈，締姪鏈，訣姪鏈，燒氧鏈，芳酷 基，雜芳基，環(huán)燒基，C1-8雜燒基，帶有取代基的芳香基或帶有取代基的雜芳基； R2是異哲朽酸，哲基，駿基，甲氧幾基，酷胺基或酷阱基； Rs是代表氨，鄰位，間位，對(duì)位的氣，氯，漠，艦面素，哲基，氨基，甲氧基，己氧基，或氯 基。
2. 如權(quán)利要求1所述的苯并快咱氧化物組蛋白去己酷化酶抑制劑，其特征在于， X是氧； Ri是C1-8的飽和脂肪鏈，C1-8的不飽和脂肪鏈，C1-9的芳香鏈，C1-8的含有雜原子的 脂肪鏈，C1-9的雜環(huán)； R2是哲基，駿基，甲氧幾基，己氧幾基，異哲朽酸； Rs是氨。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，是下列化合物之一： 5-((4-(哲基氨基）-4-氧代了基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧a); 5-(巧-(哲基氨基）-5-氧代戊基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧b); 5-(化-(哲基氨基）-6-氧代己基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧C); 5-((7-(哲基氨基）-7-氧代庚基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧d); 5-(巧-(哲基氨基）-8-氧代辛基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧e); 4-((4-(哲基氨基）-4-氧代了基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（10a); 4-(巧-(哲基氨基）-5-氧代戊基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（1化）； 4-(化-(哲基氨基）-6-氧代己基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（10c); 4-((7-(哲基氨基）-7-氧代庚基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（lOd); 4- (巧-(哲基氨基）-8-氧代辛基）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（lOe); 5- ((3-駿基丙氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（4a); 5-((4-駿基了氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（4b); 5-((5-駿基戊氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（4c); 5-((6-駿基己氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（4d); 5-((7-駿基庚氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物（4e); 4-((3-駿基丙氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧a); 4-((4-駿基了氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧b);
4-((5-駿基戊氧）幾基）苯并[c][引曠二挫-1-氧化物巧c); 4-((6-駿基己氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧d); 4- ((7-駿基庚氧）幾基）苯并[C][引曠二挫-1-氧化物巧e); 5- ((4-哲基了氧基）幾基）苯并[c][l，2,引曠二挫1-氧化物（3a); 5-((5-哲基戊氧基）幾基）苯并[c][l，2,引曠二挫1-氧化物（3b); 5-((6-哲基己氧基）幾基）苯并[c][l，2,引曠二挫1-氧化物（3c); 5-((7-哲基庚氧基）幾基）苯并[C] [1，2,引曠二挫1-氧化物（3d); 5-((8-哲基辛氧基）幾基）苯并[(：][1，2，引曠二挫1-氧化物（36); 4-((4-哲基了氧基）幾基）苯并[C] [1，2,引曠二挫1-氧化物巧a); 4-((5-哲基戊氧基）幾基）苯并[C] [1，2,引曠二挫1-氧化物巧b); 4-((6-哲基己氧基）幾基）苯并[c][l，2,引曠二挫1-氧化物巧C); 4-((7-哲基庚氧基）幾基）苯并[C] [1，2,引曠二挫1-氧化物巧d); 4-((8-哲基辛氧基）幾基）苯并[c][l，2,引曠二挫1-氧化物巧e)。
4.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于步驟如下列之一： W4-氨基3-硝基苯甲酸為原料，經(jīng)疊氮化，重排反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體2,后先后經(jīng)過(guò)醋 化反應(yīng)，氧化得到駿酸化合物4a-4e，最后由鹽酸哲胺縮合制成目標(biāo)產(chǎn)物哲朽酸5a-5e ; 合成路線一如下：
或者 W2-氨基3-硝基苯甲酸為原料，經(jīng)疊氮化，重排反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體7,后先后經(jīng)過(guò)醋 化反應(yīng)，氧化得到駿酸化合物9a-9e，最后由鹽酸哲胺縮合制成目標(biāo)產(chǎn)物哲朽酸lOa-lOe ; 合成路線二如下：
上述合成路線反應(yīng)式中的試劑；（a)亞硝酸鋼，鹽酸，疊氮化鋼；(b)甲苯；（c)C4-C8的 直鏈伯二醇，PyBOP，S己胺；（d) Jones試劑，丙酬；（e)氯甲酸異了醋，S己胺，四氨快喃；鹽 酸哲胺，氨氧化鐘，甲醇； Ri、R3同上述通式I和I ^所述。
5. 權(quán)利要求1-3任一所述的化合物在制備預(yù)防或治療與組蛋白去己酷化酶活性異常 表達(dá)相關(guān)的哺乳動(dòng)物疾病的藥物中的應(yīng)用；所述的與組蛋白去己酷化酶活性異常表達(dá)的相 關(guān)哺乳動(dòng)物疾病包括；癌癥，神經(jīng)變性疾病，病毒感染，炎癥，白血病，追疾或糖尿病。
6. -種適于口服給予哺乳動(dòng)物的藥物組合物，包含權(quán)利要求1-3任一所述的化合物和 一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
7. -種適于胃腸外給予哺乳動(dòng)物的藥物組合物，包含權(quán)利要求1-3任一所述的化合物 和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種苯并呋咱氧化物組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。所述化合物具有式I或Ⅰ＇的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還涉及含有式I或Ⅰ＇結(jié)構(gòu)化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物，用于制備預(yù)防或治療與組蛋白去乙?；富钚援惓１磉_(dá)相關(guān)的哺乳動(dòng)物疾病的藥物。
【IPC分類】A61P25-28, A61P35-02, A61P25-00, A61P35-00, A61P29-00, A61P31-12, A61P33-06, A61K31-4245, A61P3-10, C07D271-12
【公開(kāi)號(hào)】CN104592145
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510019386
【發(fā)明人】徐文方, 段文文, 張穎杰
【申請(qǐng)人】山東大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2015年1月15日