牛蒡苷元衍生物的制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及牛蒡苷元衍生物的制備方法及用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 牛蒡子為菊科（Compositae)牛蒡?qū)伲ˋrctium)植物牛蒡Clrciitt? 的干 燥成熟果實。牛蒡子具有疏風散熱，宣肺透疹，解毒利咽，消腸通便之功效，用于風熱感冒， 咳嗽痰多，麻疹，風疹，咽喉腫痛，痄腮丹毒，癰腫瘡毒等癥。牛蒡子的主要藥效成分為牛蒡 苷，我們的研究結(jié)果和國外報道均表明牛蒡苷是通過在胃腸道中代謝成牛蒡苷元而發(fā)揮其 藥效的。但是牛蒡苷元屬于木脂素類化合物，水溶性小，生物利用度低，這給牛蒡苷元的抗 癌新藥開發(fā)帶來一定困難。因此，本發(fā)明涉及以中藥牛蒡苷元為先導化合物進行結(jié)構(gòu)改造 進而進行新藥開發(fā)，期望提高牛蒡苷元的水溶性、提高生物利用度、方便劑型，尋找更安全、 有效、低毒和方便用藥的抗腫瘤新藥。
【發(fā)明內(nèi)容】

【主權(quán)項】
1. 牛蒡苷元衍生物，其特征在于：是以牛蒡苷元為先導化合物進行結(jié)構(gòu)修飾得到，其 結(jié)構(gòu)通式為（I);
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述牛蒡苷元衍生物，其結(jié)構(gòu)特征為R=NHR''，R'=OH，R1=CH3, R2=R3=R4=R5=H, R6=R7=CH3，采用化學方法，可以通過氨解的方法將牛蒡苷元的內(nèi)酯環(huán)打開后 得到氨解衍生物； 牛蒡苷元的氨解衍生物的結(jié)構(gòu)為R=NHR' '，R' ' =CH2CH2CH3, CH2CH2OH和CH2C6H5，將取代 的丙胺、乙醇胺和芐胺與牛蒡苷元的內(nèi)酯環(huán)發(fā)生酯的氨解反應生成相應的開環(huán)衍生物并且 極性大于牛蒡苷元，可作為牛蒡苷元的前體藥物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述牛蒡苷元衍生物，其結(jié)構(gòu)特征為R，R' =0, R ^R2=R3=R4=R5=H, R6=CH3* H，R 7=013或H，式中是采用化學方法將牛蒡苷元轉(zhuǎn)化為半脫甲基或全脫甲基衍生 物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述牛蒡苷元衍生物，其結(jié)構(gòu)特征為R，R'=〇, R1=CH3, R2=H, R3=CH2NR/ R2'，R4=R5=H, R6=R7=CH3，采用化學方法，通過氨甲基化反應轉(zhuǎn)化為牛蒡苷元的含氮 衍生物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述牛蒡苷元衍生物，其結(jié)構(gòu)特征為R / =CH3, CH2CH3, R2' =CH3, CH2CH ; 或^
,此類化合物除哌啶環(huán) 的含氮衍生物外，其他化合物均為新化合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述牛蒡苷元衍生物，其結(jié)構(gòu)特征為R，R'=〇, R1=CH3, R2=R3=H, R4=R5=SO3Na, R6= R7=CH3,采用化學方法,通過芳環(huán)上的磺?；D(zhuǎn)化為牛蒡苷元的磺酸鹽衍生 物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述牛蒡苷元衍生物，其結(jié)構(gòu)特征為R，R' =0, R FCH3, R2=C0CH3、 COC6H5或COCH 2CH2C00H，R3=R4=R5=H, R6=R7=CH3，式中馬是牛蒡苷元分子式羥基的側(cè)鏈部分， 采用化學方法，通過氧原子的?；D(zhuǎn)化為脂溶性衍生物或水溶性的衍生物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述牛蒡苷元衍生物，其特征在于：牛蒡苷元的氧原子?；苌?， 采用二氯甲烷為溶劑，加入適量三乙胺和乙酸鈉，加熱回流7分鐘到5小時制備該類衍生 物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述牛蒡苷元衍生物，牛蒡苷元的水解衍生物的結(jié)構(gòu)特征為 R=R'=0H，R1=CH3, R2=R3=R4=R5=H, R6=R7=CH3，將牛蒡苷元在堿性條件下發(fā)生水解反應，得到牛 蒡苷元內(nèi)酯環(huán)開環(huán)的堿水解衍生物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述牛蒡苷元衍生物，在制備抗癌藥物中的應用，其特征在于：這 些化合物具有抑制細胞增殖的作用，可單獨或與其他藥物組合作為原料應用于抗癌藥物的 制劑中。
【專利摘要】本發(fā)明以牛蒡苷元為先導化合物采用脫甲基、氧原子的?；奔谆?、酯的氨解和水解等化學方法對牛蒡苷元進行結(jié)構(gòu)修飾，合成15個牛蒡苷元結(jié)構(gòu)衍生物，其中7個為新化合物。結(jié)構(gòu)式中R，R'=O或R=NHR''，R'=OH或R=R'=OH，R1=OCH3或H，R2=H或COCH3或COC6H5或COCH2CH2COOH，R3=H或CH2NR1'R2'，R4=R5=H或SO3Na，R6=OCH3或H，R7=OCH3或H。本發(fā)明涉及上述衍生物的制備工藝及其抗腫瘤活性研究。
【IPC分類】C07C51-09, C07C231-02, A61P35-00, C07C59-64, C07C235-34, C07D307-33
【公開號】CN104529810
【申請?zhí)枴緾N201410441786
【發(fā)明人】竇德強, 陳桂榮, 康廷國
【申請人】遼寧中醫(yī)藥大學
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年9月2日