本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種1,5-雙取代-3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷的合成方法。

背景技術(shù)：

1、在過去的十年里，科學(xué)家們嘗試用飽和三維剛性生物等排體取代生物活性化合物中的苯環(huán)單元，以獲得性質(zhì)改善的、新穎的可突破專利限制的藥物結(jié)構(gòu)，因此受到了藥物化學(xué)家和有機(jī)化學(xué)家們的廣泛關(guān)注。例如，雙環(huán)[1.1.1]戊烷作為生物活性分子中苯基、叔丁基、炔基的生物電子等排體，可以顯著改善藥物在滲透率、水溶性、親脂性和代謝穩(wěn)定性等方面的性能；研究人員在雙環(huán)[1.1.1]戊烷結(jié)構(gòu)中插入氧原子得到了新一代飽和苯類似物2-氧雜雙環(huán)[2.1.1]己烷化合物(angew.chem.int.ed.2020,7161)，這些化合物比雙環(huán)[1.1.1]戊烷和相對應(yīng)的間位/對位二取代苯具有更高的水溶性和更低的親脂性，在化學(xué)和代謝上也是穩(wěn)定的。

2、雙環(huán)[3.1.1]庚烷被用來研究代替生物活性化合物間位取代苯片段(nature，2022，721)，隨后研究人員將氮原子引入雙環(huán)[3.1.1]庚烷中，開發(fā)了3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷化合物(angew.chem.int.ed.2023,e202304246)，并且這兩種具有橋環(huán)特征的雙環(huán)[3.1.1]庚烷化合物均表現(xiàn)出優(yōu)異的藥化特性。因此，將氧原子引入到雙環(huán)[3.1.1]庚烷中，可以得到一種新型的苯生物等排體分子砌塊，即3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷。3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷類化合物是一類重要的中間體，在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。例如，3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷類化合物作為重要的分子砌塊，在吉利德科學(xué)公司已公開的專利申請wo2022/225941a1中，被用于胰高血糖素樣肽-1受體(glp-1r)激動(dòng)劑的合成，glp-1r是治療2型糖尿病的最有效靶點(diǎn)之一。在專利申請wo2024/015497a1中，3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷類化合物被用于酪氨酸激酶2(tyk2)抑制劑的合成。在專利申請wo2022/104079a1中，1,5-雙取代的3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷化合物被用于布魯頓氏酪氨酸激酶(btk)抑制劑化合物的合成，在體外btk激酶測定中的活性ic50<1nm，由于btk小分子抑制劑特異性非常好，可用于治療b細(xì)胞惡性血液腫瘤疾病。3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷類化合物在藥物開發(fā)中具有很大的應(yīng)用潛力。因此，研究3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷類化合物的合成方法具有一定的意義。

3、

4、但是，關(guān)于3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷類化合物的合成報(bào)道較少。文獻(xiàn)(j.chem.soc.c,1969,2346-2348)報(bào)道了一種1,5-雙羥甲基-3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷合成方法：以雙氯代化合物為原料，乙醇鈉條件下合環(huán)，再將兩個(gè)酯基同時(shí)還原得到螺環(huán)二醇，最后在6n硫酸20％鹽酸中發(fā)生重排反應(yīng)，合成3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷雙醇化合物。但是，該方法存在以下問題：第三步重排反應(yīng)所用試劑為質(zhì)子酸水溶液回流，不適合于水溶解度差的底物，且質(zhì)子酸水溶液的反應(yīng)條件較為苛刻，官能團(tuán)耐受性差，不適合于對酸敏感的底物(如含叔丁氧羰基保護(hù)基、氰基、酯基、酰胺等)；文獻(xiàn)投料量僅為0.5g，反應(yīng)規(guī)模較小；所得產(chǎn)物帶有兩個(gè)相同的羥甲基官能團(tuán)，無法作為高價(jià)值的中間體進(jìn)行高效和選擇性官能團(tuán)轉(zhuǎn)化使用。

5、

6、文獻(xiàn)(adv.synth.catal.2014,356,3363–3369)報(bào)道了一種帶有3個(gè)官能團(tuán)的3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷合成方法。該路線中，以α,β-不飽和醛為原料，經(jīng)過morita-baylis-hillman反應(yīng)得到烯丙醇中間體，再經(jīng)三溴化磷溴代、醚化反應(yīng)得到多取代烯烴中間體，最后在封管高溫條件下發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，合成了三取代的3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷。但是，其存在以下問題：需要先經(jīng)過三步反應(yīng)預(yù)先合成的復(fù)雜的多取代烯烴為原料，且關(guān)鍵步驟合環(huán)反應(yīng)在封管高溫條件下發(fā)生，不易于放大；環(huán)加成反應(yīng)受取代基影響較大，二苯乙烯基為必不可少的基團(tuán)，限制了方法的通用性。

7、

8、文獻(xiàn)(org.lett.2012,14,3214)報(bào)道了一種帶有4個(gè)取代基的3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷合成方法。首先由炔基化合物在強(qiáng)堿作用下與醛反應(yīng)獲得仲醇，再經(jīng)烷基化合成雙烯的醚，最后經(jīng)過分子內(nèi)的烯酮亞胺和烯烴[2+2]環(huán)加成得到氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷產(chǎn)物。但是，其存在以下問題：經(jīng)兩步反應(yīng)合成復(fù)雜的雙烯、炔基胺中間體；產(chǎn)物的形成依賴于固定的取代基團(tuán)，不可替換，限制了方法的通用性。例如，當(dāng)雙烯的中間體的內(nèi)烯替換為端烯時(shí)，無法形成3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷骨架。

9、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率更高，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)的制備1,5-雙取代-3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷的方法。

2、本發(fā)明提供了一種制備1,5-雙取代-3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷的方法，所述方法包括以下步驟：

3、

4、將化合物v和催化劑反應(yīng)，得到化合物i，即1,5-雙取代-3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷，所述催化劑為路易斯酸催化劑；

5、r3選自氫、氰基、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上rb0取代的3-8元飽和環(huán)烷基、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上rb1取代的3-8元飽和氮雜環(huán)基、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上rb0取代的5-6元雜芳基、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上rb0取代的苯基；

6、rb0選自c1-6烷基、鹵素取代的c1-6烷基，rb1選自氨基保護(hù)基團(tuán)、c1-6烷基、鹵素取代的c1-6烷基。

7、進(jìn)一步地，所述r3選自氫、氰基、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上rb0取代的3-6元飽和環(huán)烷基、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上rb1取代的3-6元飽和氮雜環(huán)基、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上rb0取代的5-6元雜芳基、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上rb0取代的苯基；

8、rb0選自c1-3烷基、鹵素取代的c1-3烷基，rb1選自氨基保護(hù)基團(tuán)、c1-3烷基、鹵素取代的c1-3烷基。

9、進(jìn)一步地，所述1,5-雙取代-3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷選自以下化合物之一：

10、

11、進(jìn)一步地，所述化合物v和催化劑的摩爾比為1：0.1～1.5；所述催化劑為三氟化硼乙醚絡(luò)合物；所述反應(yīng)的溶劑為有機(jī)溶劑；所述反應(yīng)的溫度為-10～10℃，時(shí)間為0.5～3小時(shí)；

12、優(yōu)選的，所述化合物v和催化劑的摩爾比為1：0.2～1；所述反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃、乙醚中的一種或兩者的混合溶液；所述反應(yīng)的溫度為0℃，時(shí)間為1～2小時(shí)。

13、進(jìn)一步地，所述化合物v的制備包括以下步驟：

14、

15、將化合物iv和還原劑反應(yīng)，得到化合物v；

16、r1、r2各自獨(dú)立的選自氫、氰基、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上ra0取代的3-8元飽和環(huán)烷基、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上ra1取代的3-8元飽和雜環(huán)基、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上ra0取代的5-6元雜芳基、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上ra0取代的苯基、coora2；且r1、r2不同時(shí)為氫；

17、ra0選自c1-6烷基、鹵素取代的c1-6烷基，ra1選自保護(hù)基團(tuán)、c1-6烷基、鹵素取代的c1-6烷基，ra2選自c1-6烷基。

18、進(jìn)一步地，當(dāng)r1選自未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上ra0取代的5-6元雜芳基、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上ra0取代的苯基，r2選自coora2，ra0選自c1-3烷基、鹵素取代的c1-3烷基，ra2為c1-3烷基，r3與r1相同時(shí)，所述化合物v的制備包括以下步驟：將化合物iv和還原劑a反應(yīng)，得到化合物v，其中，所述化合物iv和還原劑a的摩爾比為1：1-2；所述還原劑a為負(fù)氫還原劑，所述反應(yīng)的溶劑為有機(jī)溶劑；所述反應(yīng)的溫度為-10～10℃，時(shí)間為20～40分鐘；

19、當(dāng)r1選自未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上ra0取代的3-6元飽和環(huán)烷基、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上ra1取代的4-6元飽和氮雜環(huán)基，ra0選自c1-3烷基、鹵素取代的c1-3烷基，ra1為氨基保護(hù)基團(tuán)，r2為氰基，r3與r1相同時(shí)，所述化合物v的制備包括以下步驟：將化合物iv和還原劑b反應(yīng)，得到中間體a，中間體a與還原劑c反應(yīng)，得到化合物v，其中，中間體a的結(jié)構(gòu)為所述化合物iv和還原劑b的摩爾比為1：1-2.5；所述還原劑b為路易斯酸還原劑；所述化合物iv和還原劑b反應(yīng)的溶劑為有機(jī)溶劑；所述化合物iv和還原劑b反應(yīng)的溫度為-10～10℃，化合物iv和還原劑b反應(yīng)的時(shí)間為1～3小時(shí)；所述中間體a和還原劑c的摩爾比為1：0.5-1.5；所述還原劑c為負(fù)氫還原劑；所述中間體a和還原劑c反應(yīng)的溶劑為有機(jī)溶劑；所述中間體a和還原劑c反應(yīng)的溫度為-10～10℃，中間體a和還原劑c反應(yīng)的時(shí)間為0.5～1.5小時(shí)；

20、當(dāng)r1為氰基，r2選自coora2，ra2為c1-3烷基，r3與r1相同時(shí)，所述化合物v的制備包括以下步驟：將化合物iv和還原劑d反應(yīng)，得到化合物v，其中，所述化合物iv和還原劑d的摩爾比為1：1-3；所述還原劑d為硼氫化鹽，所述反應(yīng)的溶劑為有機(jī)溶劑；所述反應(yīng)的溫度為10～40℃，時(shí)間為5～20小時(shí)；

21、當(dāng)r1、r2各自獨(dú)立的選自coora2，ra2為c1-3烷基，r3為氫時(shí)，所述化合物v的制備包括以下步驟：將化合物iv發(fā)生脫酸反應(yīng)，得到中間體b，中間體b與還原劑e反應(yīng)，得到化合物v，其中，中間體b的結(jié)構(gòu)為所述脫酸反應(yīng)的溶劑為有機(jī)溶劑；所述脫酸反應(yīng)的溫度為150～170℃，時(shí)間為22～25小時(shí)；所述中間體b與還原劑e的摩爾比為1：1-1.5；所述還原劑e為負(fù)氫還原劑；所述中間體b與還原劑e反應(yīng)的溶劑為有機(jī)溶劑；所述中間體b與還原劑e反應(yīng)的溫度為-10～40℃，所述中間體b與還原劑e反應(yīng)的時(shí)間為1～3小時(shí)。

22、進(jìn)一步地，當(dāng)r1選自未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上ra0取代的5-6元雜芳基、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上ra0取代的苯基，r2選自coora2，ra0選自c1-3烷基、鹵素取代的c1-3烷基，ra2為c1-3烷基，r3與r1相同時(shí)，所述化合物iv和還原劑a的摩爾比為1：1.5；所述還原劑a為氫化鋁鋰，所述反應(yīng)的溶劑為醚類溶劑；所述反應(yīng)的溫度為0℃，時(shí)間為30分鐘；

23、當(dāng)r1選自未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上ra0取代的3-6元飽和環(huán)烷基、未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)以上ra1取代的4-6元飽和氮雜環(huán)基，ra0選自c1-3烷基、鹵素取代的c1-3烷基，ra1為氨基保護(hù)基團(tuán)，r2選自氰基，r3與r1相同時(shí)，所述化合物iv和還原劑b的摩爾比為1：1.2-2；所述還原劑b為二異丁基氫化鋁；所述化合物iv和還原劑b反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷；所述化合物iv和還原劑b反應(yīng)的溫度為0℃，化合物iv和還原劑b反應(yīng)的時(shí)間為2小時(shí)；所述中間體和還原劑c的摩爾比為1：1；所述還原劑c為氫化鋁鋰；所述中間體a和還原劑c反應(yīng)的溶劑為乙醚；所述中間體和還原劑c反應(yīng)的溫度為0℃，中間體和還原劑c反應(yīng)的時(shí)間為1小時(shí)；

24、當(dāng)r1為氰基，r2選自coora2，ra2為c1-3烷基，r3與r1相同時(shí)，所述化合物iv和還原劑d的摩爾比為1：2；所述還原劑d為硼氫化鈉，所述反應(yīng)的溶劑為甲醇；所述反應(yīng)的溫度為20～30℃，時(shí)間為7～17小時(shí)；

25、當(dāng)r1、r2各自獨(dú)立的選自coora2，ra2為c1-3烷基，r3為氫時(shí)，所述脫酸反應(yīng)是在na+的存在下進(jìn)行的，所述化合物iv和na+的摩爾比為1：0.5-1.5；所述脫酸反應(yīng)的溶劑為二甲亞砜；所述脫酸反應(yīng)反應(yīng)的溫度為160℃，時(shí)間為24小時(shí)；所述中間體b與還原劑e的摩爾比為1：1.1；所述還原劑e為氫化鋁鋰；所述中間體b與還原劑e反應(yīng)的溶劑為乙醚；所述中間體b與還原劑e反應(yīng)的溫度為0～30℃，所述中間體b與還原劑e反應(yīng)的時(shí)間為2小時(shí)。

26、進(jìn)一步地，所述化合物iv和na+的摩爾比為1：1。

27、進(jìn)一步地，所述化合物iv的制備包括以下步驟：

28、

29、將化合物ii、化合物iii和堿反應(yīng)，得到化合物iv；

30、x1選自鹵素，x2選自鹵素。

31、進(jìn)一步地，x1選自氯、溴或碘，x2選自氯、溴或碘；所述化合物ii、化合物iii和堿的摩爾比為1：0.5-2.5：1.5-3.5；所述堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿；所述反應(yīng)的溶劑為有機(jī)溶劑；所述反應(yīng)的溫度為10～130℃，時(shí)間為5～20小時(shí)；

32、優(yōu)選的，所述化合物ii、化合物iii和堿的摩爾比為1：1-2.2：2-3；所述堿為氫化鈉、碳酸鉀、六甲基二硅基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鈉或六甲基二硅基氨基鉀；所述反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺中的一種或兩者的混合溶液；所述反應(yīng)的溫度為20～120℃，時(shí)間為7～17小時(shí)。

33、本發(fā)明還提供了一種制備化合物a的方法，所述方法包括以下步驟：

34、

35、(1)按照上述的方法制備式i所示1,5-雙取代-3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷；

36、(2)將式i所示1,5-雙取代-3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷和化合物279在催化劑的作用下反應(yīng)，得到化合物a，所述催化劑為進(jìn)一步地，步驟(2)中，所述反應(yīng)的溶劑為有機(jī)溶劑；所述反應(yīng)的溫度為40～60℃，時(shí)間為14～18小時(shí)。

37、進(jìn)一步地，步驟(2)中，所述反應(yīng)的溶劑為甲苯；所述反應(yīng)的溫度為50℃，時(shí)間為16小時(shí)。

38、關(guān)于本發(fā)明的使用術(shù)語的定義：除非另有說明，本文中基團(tuán)或者術(shù)語提供的初始定義適用于整篇說明書的該基團(tuán)或者術(shù)語；對于本發(fā)明沒有具體定義的術(shù)語，應(yīng)該根據(jù)公開內(nèi)容和上下文，給出本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠給予它們的含義。其中：

39、碳?xì)浠鶊F(tuán)中碳原子含量的最小值和最大值通過前綴表示，例如，前綴ca～b烷基表示任何含“a”至“b”個(gè)碳原子的烷基。例如，c1-6烷基是指包含1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，以此類推。

40、“烷基”是指具有指定數(shù)目的成員原子的飽和烴鏈。烷基基團(tuán)可以是直鏈或支鏈，烷基基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)如本發(fā)明所定義的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)。

41、“芳基”指具有共軛的π電子體系的全碳單環(huán)基團(tuán)，例如苯基。所述芳基不含雜原子，如氮，氧，或硫，同時(shí)連接母體的點(diǎn)必須在具有共軛的π電子體系的環(huán)上的碳原子上。

42、“雜芳基”指包含一個(gè)到多個(gè)雜原子的雜芳族基團(tuán)。這里所指的雜原子包括但不限于氧、硫、氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。

43、“5-6元雜芳基”指環(huán)原子數(shù)為5或6的雜芳基。

44、3-6元飽和環(huán)烷基指環(huán)原子數(shù)為3、4、5或6元的飽和環(huán)烷基。

45、3-6元飽和氮雜環(huán)基指環(huán)原子數(shù)為3、4、5或6元的飽和氮雜環(huán)基。

46、“鹵素取代的c1-3烷基”指c1-3烷基中的一個(gè)或兩個(gè)以上的氫被鹵素取代后的基團(tuán)。例如，三氟甲基。

47、“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

48、氨基保護(hù)基團(tuán)指在有機(jī)合成中，為了保護(hù)氨基免受反應(yīng)條件的影響，而在氨基上添加的化學(xué)基團(tuán)。這些保護(hù)基團(tuán)在反應(yīng)完成后可以通過適當(dāng)?shù)臈l件去除，從而恢復(fù)氨基的活性。氨基保護(hù)基團(tuán)的引入和去除能夠在有選擇性地保護(hù)氨基官能團(tuán)的同時(shí)，不影響其他官能團(tuán)的反應(yīng)。例如，叔丁基氧羰基、芐氧羰基、對甲苯磺?；⑷阴；取?/p>

49、“醚類溶劑”包括乙醚、四氫呋喃或二氧六環(huán)等。

50、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明取得了以下有益效果：

51、(1)本發(fā)明重排合環(huán)步驟采用三氟化硼乙醚絡(luò)合物為催化劑，條件溫和，官能團(tuán)忍耐度高，方法適用范圍廣。與文獻(xiàn)(j.chem.soc.c,1969,2346-2348)記載的方法相比，本發(fā)明以三氟化硼乙醚絡(luò)合物為催化劑催化合成3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷類化合物的方法的產(chǎn)物收率和純度明顯提高。

52、(2)本發(fā)明采用芳基或烷基酯或腈為原料，引入多種官能團(tuán)，方法通用性好。

53、(3)本發(fā)明合成的3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷類化合物，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為其他有價(jià)值的醫(yī)藥中間體，為更復(fù)雜的含有3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷骨架的化合物合成提供便捷方法。

54、(4)本發(fā)明所合成的3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷類化合物，產(chǎn)物最多一批可以獲得50g以上，總收率最高可達(dá)61.6％，有潛力進(jìn)行公斤級合成。

55、實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明采用芳基或烷基酯或腈為原料，進(jìn)行3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷類化合物的制備，與現(xiàn)有技術(shù)中制備3-氧雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷類化合物的方法相比，本發(fā)明通用性好、官能團(tuán)兼容性強(qiáng)、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率更高，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)，所得產(chǎn)物可作為高價(jià)值中間體繼續(xù)進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)化。

56、顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

57、以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。