本文中描述的發(fā)明涉及用于預(yù)測口服米諾地爾治療雄激素性脫發(fā)的反應(yīng)的方法和系統(tǒng)。

背景技術(shù)：

1、脫發(fā)與各種心理和社會影響有關(guān)。在開始任何治療之前，有利的是預(yù)測疾病的病程、嚴重程度和治療方案。在脫發(fā)領(lǐng)域，目前可用的科學診斷測試非常少，預(yù)測治療反應(yīng)的方法也很少。

2、此外，脫發(fā)行業(yè)充斥著數(shù)十種聲稱能生長、改善和替代頭發(fā)的產(chǎn)品。不幸的是，很少的治療被科學地證明是有效的，而且少數(shù)經(jīng)歷臨床試驗的治療對于所有患者而言經(jīng)常并非同等有效。

3、由美國食品和藥物管理局(“fda”)批準的藥物米諾地爾(以落健tm或倍健tm(rogainetm或regainetm)上市)已在男性中成功治療雄激素性脫發(fā)。米諾地爾也被fda批準用于治療女性脫發(fā)；然而，對于大多數(shù)女性來說，米諾地爾在保留現(xiàn)有毛發(fā)方面只是勉強成功。一些米諾地爾不那么有效的男性已經(jīng)成功地用非那雄胺進行治療；然而，對米諾地爾無效的女性而言情況則不一樣。迄今為止，研究未能顯示非那雄胺在女性雄激素性脫發(fā)的治療中的有效性。

4、男性雄激素性脫發(fā)與女性雄激素性脫發(fā)之間存在顯著差異。除了不同的禿發(fā)模式，男性和女性脫發(fā)遵循不同的機制。在男性中，脫發(fā)與男性中正常的高雄激素水平有關(guān)，并與發(fā)根對雄激素的潛在敏感性相結(jié)合。然而，女性的雄激素水平大約比男性低10倍，雄激素的絕對量是一個不如發(fā)根對雄激素敏感性增加那么重要的因素。

5、在不同的個體中，無論是男性還是女性，不同的人對各種脫發(fā)治療的反應(yīng)存在很大的可變性。這種可變性被認為是導致(毛)囊中可變的酶活性的遺傳因素的結(jié)果，使得難以實現(xiàn)一刀切的方法。因此，能夠具有有效的診斷和治療方法將是有利的，其中可以基于標準，如酶活性來選擇和治療患者，這將識別一些人可能受益于米諾地爾和其他藥物的治療，同時識別治療不可能有效的其他個體。在美國專利第8,691,518號中解釋了預(yù)測對米諾地爾反應(yīng)的先前的方法。然而，仍然需要預(yù)測對米諾地爾的口服形式相對于米諾地爾的局部形式的反應(yīng)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本文中描述的發(fā)明涉及用于預(yù)測雄激素性脫發(fā)治療中口服和/或局部形式米諾地爾反應(yīng)的系統(tǒng)和方法，其在一個實施方案中可以基于比色測定法。各種實施方案是可能的，本文中示例了其中的一些實施例。尤其是，毛囊米諾地爾磺基轉(zhuǎn)移酶活性的變化可以被用于預(yù)測米諾地爾治療雄激素性脫發(fā)的療效。

2、在本公開的一個實施方案中，提供了用于為患有雄激素性脫發(fā)的受試者選擇治療的方法，包括從受試者中獲得一個或多個毛囊的樣品或頭皮活檢物；進行檢測以測量樣品中的米諾地爾磺基轉(zhuǎn)移酶活性，從而產(chǎn)生指示樣品中米諾地爾磺基轉(zhuǎn)移酶活性水平的活性值；將活性值與一個或多個標準化活性值進行比較，每個標準化活性值代表包括受試者的一類患者對毛發(fā)再生或保留的高的或低的預(yù)期米諾地爾反應(yīng)，從而產(chǎn)生受試者在特定劑量的米諾地爾時對毛發(fā)再生或保留的高的或低的預(yù)期米諾地爾反應(yīng)的指示；和向受試者呈現(xiàn)該指示。任選地，將對毛發(fā)再生或保留的高的或低的預(yù)期米諾地爾反應(yīng)的指示用于選擇口服或局部米諾地爾治療。

3、在另一實施方案中，提供了用于進行檢測的物質(zhì)的組合物其包含約30至約70mm磷酸鉀緩沖液(ph?6.5)；約3至約7mm氯化鎂；約15至約25μm腺苷3',5’-二磷酸酯(pap)或腺苷3'-磷酸酯,5’-磷酰硫酸酯(paps)；約3至約7mm對硝基苯基硫酸酯；和約0.07至約0.13mm米諾地爾。

4、在另一實施方案中，提供了一種試劑盒，其包括具有蓋的透明容器，該容器包含用于進行檢測的上述組合物；緩沖容器，包含約約0.20m至約0.30m?tris-hcl，ph?8.7；和用于將緩沖容器的內(nèi)容物與設(shè)備的內(nèi)容物混合的工具。

5、如將在此解釋的，實施方案可以涉及用于為患有雄激素性脫發(fā)的人類受試者選擇治療的方法。該方法可以包括從人類受試者獲得樣品。樣品可以包括從人類受試者上拔下的一根或多根毛發(fā)。該一根或多根毛發(fā)可以包括一個或多個毛囊。該方法可以包括進行比色測定法以測量樣品中的米諾地爾磺基轉(zhuǎn)移酶活性，從而產(chǎn)生指示樣品中米諾地爾磺基轉(zhuǎn)移酶活性水平的活性值。在一些實施方案中，將樣品放置在反應(yīng)混合物中的步驟可以包括使用指示劑染料和米諾地爾。在檢測過程中，指示劑染料可以經(jīng)歷與樣品中米諾地爾磺基轉(zhuǎn)移酶活性水平的量關(guān)聯(lián)的顏色變化。活性值可以與顏色變化相關(guān)聯(lián)。該方法可以包括將活性值與一個或多個標準化活性值進行比較。每個標準化活性值可以代表包括受試者的一類患者對毛發(fā)再生或保留的高的或低的預(yù)期米諾地爾反應(yīng)，從而產(chǎn)生受試者在特定劑量的米諾地爾時對毛發(fā)再生或保留的高的或低的預(yù)期米諾地爾反應(yīng)的指示。該方法可以包括將指示呈現(xiàn)給人類受試者。

6、在一些實施方案中，指示可以是對毛發(fā)再生或保留的高的預(yù)期米諾地爾反應(yīng)，和米諾地爾的特定劑量可以選自大約2％局部溶液、大約5％局部溶液、大約2％局部泡沫、大約5％局部泡沫、大約0.625mg、1.25mg、2.5mg片劑和大約5mg片劑。

7、在一些實施方案中，該檢測可以包括以下步驟：將樣品放置在反應(yīng)混合物中，所述反應(yīng)混合物含有約50mm的ph在介于約6.5與約8.0之間的磷酸鉀緩沖液、約5mm氯化鎂、約20μm腺苷3′,5′-二磷酸酯(pap)或腺苷3′-磷酸酯,5′-磷酰硫酸酯(paps)、約5mm對硝基苯基硫酸酯和約0.1mm米諾地爾；混合含有樣品的反應(yīng)混合物，從而引發(fā)反應(yīng)；將反應(yīng)混合物內(nèi)的樣品孵育預(yù)定時長(length)；和停止反應(yīng)。

8、在一些實施方案中，磷酸鉀緩沖液可以具有約8.0的ph。

9、在一些實施方案中，可以將約0.25m?tris-hcl，ph大約8.7的堿性緩沖液添加至反應(yīng)混合物，以猝滅檢測和改進檢測的靈敏度。

10、在一些實施方案中，可以將反應(yīng)混合物在約37℃孵育約30分鐘至約24小時。

11、在一些實施方案中，可以在室溫孵育反應(yīng)混合物內(nèi)的樣品。

12、在一些實施方案中，可以在高于室溫孵育反應(yīng)混合物，以提高染料周轉(zhuǎn)和比色測定法的信號強度。

13、在一些實施方案中，可以將反應(yīng)混合物包裝在膠囊中和與樣品一起溶解在溶液中。

14、在一些實施方案中，一個或多個標準值可以是一個或多個米諾地爾磺基轉(zhuǎn)移酶活性水平，在該水平上，其他受試者的統(tǒng)計樣本顯示在特定劑量的米諾地爾時對毛發(fā)再生或保留的高的或低的米諾地爾反應(yīng)。

15、在一些實施方案中，呈現(xiàn)的步驟可以包括發(fā)送電子信號。

16、在一些實施方案中，指示劑染料可以是對硝基苯基硫酸酯。

17、在一些實施方案中，比色測定法可以使用2-萘酚作為底物，以改進檢測的靈敏度或特異性。

18、在一些實施方案中，樣品可以由從人類受試者拔下的一根毛發(fā)組成，該毛發(fā)包括一個毛囊。

19、在一些實施方案中，用于檢測的反應(yīng)時間可以與反應(yīng)中的毛囊數(shù)量成反比。

20、在一些實施方案中，可以對具有高的米諾地爾磺基轉(zhuǎn)移酶活性的人類受試者開立低劑量的米諾地爾和/或米諾地爾施加頻率降低的處方。

21、在一些實施方案中，可以對具有低的米諾地爾磺基轉(zhuǎn)移酶活性的人類受試者開立高劑量的米諾地爾和/或米諾地爾施加頻率增加的處方。

22、在一些實施方案中，可以對具有低的米諾地爾磺基轉(zhuǎn)移酶活性的人類受試者開立乳膏、溶液劑和/或凝膠劑形式的硫酸米諾地爾的穩(wěn)定化形式的處方。

23、在一些實施方案中，可以將硫酸米諾地爾在脂質(zhì)體或微膠囊中穩(wěn)定化。

24、在一些實施方案中，檢測可以包括陽性(參比)和陰性(空白)對照，以與樣品進行比較。

25、在一些實施方案中，顏色變化可以是視覺上可辨別的。在一些實施方案中，檢測可以在透明容器中進行。

26、在一些實施方案中，可以通過將在顏色變化之后的可辨別的顏色與參比色卡進行比較來產(chǎn)生活性值。

27、在一些實施方案中，比色測定法可以在透明容器中進行，和通過用分光光度計測量在大約405nm處的吸光度來產(chǎn)生活性值。

28、另一示例性實施方案可以涉及用于預(yù)測對米諾地爾的反應(yīng)的方法。該方法可以包括測量患者的樣品中的基因、遺傳和/或酶活性，以產(chǎn)生指示對米諾地爾的生化活化反應(yīng)的活性值。該方法可以包括將活性值與標準化活性值進行比較。該方法可以包括基于比較來預(yù)測對米諾地爾治療的反應(yīng)。

29、在一些實施方案中，測量基因或酶活性可以包括：測量樣品中的sult1a1基因表達、sult1a1基因變體表達和/或sult1a1酶活性；測量樣品中的slc22a9基因表達、scl22a9基因變體表達、來自毛細胞的slc22a9轉(zhuǎn)運活性和/或slc22a9轉(zhuǎn)運蛋白活性；測量樣品中的aabc3基因表達和/或aabc3基因變體表達；和/或測量患者中的血流(例如患者的頭皮)。

30、在一些實施方案中，可以使用已知底物(例如，熒光底物、放射性核底物等)的標準底物吸收檢測測量來自毛細胞的slc22a9轉(zhuǎn)運活性

31、在一些實施方案中，米諾地爾治療可以是口服米諾地爾。

32、在一些實施方案中，預(yù)測對米諾地爾治療的反應(yīng)可以包括：

33、-當基因、遺傳和/或酶活性涉及sult1a1時：在活性值低于閾值標準化活性值時，估計患者將會對口服米諾地爾有反應(yīng)，和在活性值高于閾值標準化活性值時，估計患者將會對口服米諾地爾反應(yīng)不佳；

34、-當基因、遺傳和/或slc22a9轉(zhuǎn)運蛋白活性涉及slc22a9時：在活性值高于閾值標準化活性值時，估計患者將會對口服米諾地爾有反應(yīng)，和在活性值低于閾值標準化活性值時，估計患者將會對口服米諾地爾反應(yīng)不佳；

35、-當基因和/或遺傳活性涉及aabc3時：在活性值低于閾值標準化活性值時，估計患者將會對口服米諾地爾有反應(yīng)，和在活性值高于閾值標準化活性值時，估計患者將會對口服米諾地爾反應(yīng)不佳。

36、在一些實施方案中，測量患者的血流(例如患者的頭皮)可以包括多普勒測速。預(yù)測對米諾地爾治療的反應(yīng)可以包括：在多普勒速率低于閾值時，估計患者將會對口服米諾地爾反應(yīng)良好；和在多普勒速率高于閾值時，估計患者將會對口服米諾地爾反應(yīng)不佳。

37、在一些實施方案中，當基因、遺傳和/或酶活性涉及sult1a1時：在活性值低于在0.37至0.4范圍內(nèi)的閾值標準化活性值時，估計患者將會對口服米諾地爾反應(yīng)良好；和在活性值高于在0.37至0.4范圍內(nèi)的閾值標準化活性值時，估計患者將會對口服米諾地爾反應(yīng)不佳。

38、在一些實施方案中，米諾地爾治療可以是用于雄激素性脫發(fā)的治療。

39、在一些實施方案中，該方法可以包括產(chǎn)生多個指示對米諾地爾的生化活化反應(yīng)的活性值；和將多個活性值與多個標準活性值進行比較。

40、在一些實施方案中，對米諾地爾治療的反應(yīng)可以是增加或改善的毛發(fā)生長或毛發(fā)保留。

41、在一些實施方案中，預(yù)測對米諾地爾治療的反應(yīng)可以包括基于米諾地爾劑量量、米諾地爾劑量頻率和/或米諾地爾劑量常規(guī)(dosage?routine)估計生化活化反應(yīng)。

42、在一些實施方案中，標準化活性值可以涉及與個體類別的毛發(fā)生長或毛發(fā)保留相關(guān)的對米諾地爾的生化活化反應(yīng)。

43、在一些實施方案中，標準化活性值可以涉及與毛發(fā)生長或毛發(fā)保留相關(guān)的對米諾地爾的生化活化反應(yīng)，其中受試者的統(tǒng)計學樣本顯示對米諾地爾劑量量、米諾地爾劑量頻率和/或米諾地爾劑量常規(guī)的高的或低的米諾地爾反應(yīng)。

44、在一些實施方案中，測量患者的樣品中的基因、遺傳和/或酶活性可以包括獲得一個或多個毛囊和/或一個或多個頭皮活檢物作為樣品。

45、在一些實施方案中，可以在對患者施用米諾地爾治療之前、期間和/或之后，測量患者的樣品中的基因、遺傳和/或酶活性。

46、在一些實施方案中，可以在對患者施用米諾地爾治療之前1至14天，測量患者的樣品中的基因、遺傳和/或酶活性。

47、在一些實施方案中，測量患者的樣品中的基因、遺傳和/或酶活性可以通過檢測裝置來進行。

48、在一些實施方案中，測量患者的樣品中的基因、遺傳和/或酶活性可以通過比色測定法裝置來進行。

49、在一些實施方案中，預(yù)測對米諾地爾治療的反應(yīng)可以包括神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的實現(xiàn)。

50、在一些實施方案中，測量患者的樣品中的基因、遺傳和/或酶活性可以包括獲得一個或多個毛囊和/或一個或多個頭皮活檢物作為樣品，和測量患者的樣品中的基因、遺傳和/或酶活性通過檢測裝置來進行，其中所述方法包括：將一個或多個毛囊或者一個或多個頭皮活檢物放置在反應(yīng)混合物中，所述反應(yīng)混合物含有磷酸鉀緩沖液、氯化鎂、腺苷3’,5’-二磷酸酯(pap)或腺苷3'-磷酸酯,5’-磷酰硫酸酯(paps)、對硝基苯基硫酸酯和米諾地爾；混合反應(yīng)混合物；將反應(yīng)混合物孵育預(yù)定時長；和停止反應(yīng)。

51、另一示例性實施方案可以涉及用于為患有雄激素性脫發(fā)的人類受試者選擇治療的方法。該方法可以包括測量患者的樣品中的基因、遺傳和/或酶活性，以產(chǎn)生指示對米諾地爾的生化活化反應(yīng)的活性值。該方法可以包括將活性值與標準化活性值進行比較。該方法可以包括基于比較預(yù)測對米諾地爾治療的反應(yīng)。該方法可以包括開立米諾地爾劑量量、米諾地爾劑量頻率和/或米諾地爾劑量常規(guī)處方作為雄激素性脫發(fā)治療。

52、在一些實施方案中，測量基因、遺傳和/或酶活性可以包括：測量樣品中的sult1a1基因表達、sult1a1基因變體表達和/或sult1a1酶活性；測量樣品中的來自毛囊的slc22a9基因表達、scl22a9基因變體表達、slc22a9活性和/或slc轉(zhuǎn)運蛋白活性；測量樣品中的aabc3基因表達和/或aabc3基因變體表達；和/或測量患者中的血流。

53、在一些實施方案中，開立米諾地爾劑量量、米諾地爾劑量頻率和/或米諾地爾劑量常規(guī)處方可以包括開立口服米諾地爾米諾地爾處方。

54、在一些實施方案中，測量患者的血流(患者的頭皮)可以包括多普勒測速。預(yù)測對米諾地爾治療的反應(yīng)可以包括：在多普勒速率低于閾值時，估計患者將會對口服米諾地爾反應(yīng)良好；和在多普勒速率高于閾值時，估計患者將會對口服米諾地爾反應(yīng)不佳。

55、在一些實施方案中，預(yù)測對米諾地爾治療的反應(yīng)可以包括：

56、-當基因、遺傳和/或酶活性涉及sult1a1時：在活性值低于閾值標準化活性值時，估計患者將會對口服米諾地爾有反應(yīng)；和在活性值高于閾值標準化活性值時，估計患者將會對口服米諾地爾反應(yīng)不佳；

57、-當基因、遺傳和/或來自毛細胞的slc22a9轉(zhuǎn)運蛋白活性涉及slc22a9時：在活性值高于閾值標準化活性值時，估計患者將會對口服米諾地爾有反應(yīng)；和在活性值低于閾值標準化活性值時，估計患者將會對口服米諾地爾反應(yīng)不佳；

58、-當基因和/或遺傳活性涉及aabc3時：在活性值低于閾值標準化活性值時，估計患者將會對口服米諾地爾有反應(yīng)；和在活性值高于閾值標準化活性值時，估計患者將會對口服米諾地爾反應(yīng)不佳。

59、在一些實施方案中，當基因、遺傳和/或酶活性涉及sult1a1時：在活性值低于在0.37至0.4范圍內(nèi)的閾值標準化活性值時，估計患者將會對口服米諾地爾反應(yīng)良好；和在活性值高于在0.37至0.4范圍內(nèi)的閾值標準化活性值時，估計患者將會對口服米諾地爾反應(yīng)不佳。