本發(fā)明涉及一種羅沙司他藥物分析檢測(cè)方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域領(lǐng)域，具體涉及羅沙司他中殘留劑的分析檢測(cè)方法。

背景技術(shù)：

1、羅沙司他，化學(xué)名為[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基-異喹啉-3-甲酰基)-氨基]-乙酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

2、羅沙司他是首個(gè)在中國(guó)獲批上市的腎性貧血口服新藥，用于透析患者治療的腎性貧血治療。作為全球首個(gè)低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(hif-phi)，羅沙司他通過促進(jìn)內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素生成，改善鐵的吸收，降低鐵調(diào)素，有效促進(jìn)紅細(xì)胞生成。羅沙司他已經(jīng)被證實(shí)能夠誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成。在慢性腎臟病患者的多個(gè)亞群中，羅沙司他能夠維持紅細(xì)胞生成素水平處于或接近正常生理范圍，進(jìn)而增加紅細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)不受炎癥狀態(tài)影響，也可避免靜脈補(bǔ)鐵。

3、作為近年上市的新藥，在上述羅沙司他的全新制備方法的工藝開發(fā)過程中，尚缺少對(duì)中間體工藝中殘留劑的研究。眾所周知，藥物中殘留劑的研究及控制是提升藥物純度、控制藥物質(zhì)量的一個(gè)重要工作內(nèi)容，由生產(chǎn)工藝過程引入的殘留劑則是藥物殘留劑的重要來源。而對(duì)于新穎的未見文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線中產(chǎn)生的殘留劑種類、來源進(jìn)行研究，并由此實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物質(zhì)量和純度的有效控制則更是一件充滿挑戰(zhàn)性的工作。因此，鑒別工藝中所產(chǎn)生的殘留劑，并開發(fā)高效的殘留劑合成路線，以便獲得足量的殘留劑對(duì)照品，才可以保證每批次原料藥質(zhì)量檢測(cè)工作的順利開展。

4、鑒于羅沙司他制備過程中的殘留劑對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量研究和殘留劑控制對(duì)于控制終產(chǎn)品羅沙司他的質(zhì)量至關(guān)重要，但迄今為止未發(fā)現(xiàn)有對(duì)羅沙司他殘留劑—2,2'-二甲基(硫代雙(亞甲基))雙(4-苯氧基苯甲酸酯)有過報(bào)道，基于此，有必要開發(fā)羅沙司他殘留劑—2,2'-二甲基(硫代雙(亞甲基))雙(4-苯氧基苯甲酸酯)的制備工藝方法及配套的檢測(cè)手段。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種羅沙司他原料藥及制劑中殘留劑2,2'-二甲基(硫代雙(亞甲基))雙(4-苯氧基苯甲酸酯)的制備方法。

2、羅沙司他殘留劑—2,2'-二甲基(硫代雙(亞甲基))雙(4-苯氧基苯甲酸酯)，英文名：dimethyl?2,2'-(thiobis(methylene))bis(4-phenoxybenzoate)，分子式：c30h26o6s摩爾分子量：514.59，其結(jié)構(gòu)式如下:

3、

4、本方法是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

5、一種羅沙司他中的殘留劑，主要通過以下兩個(gè)反應(yīng)制得：

6、反應(yīng)步驟一：

7、

8、在一個(gè)實(shí)施方案中，先將反應(yīng)物a溶于超干二甲苯(16ml)，在ar條件，溫度為0℃按順序加入bteac(芐基三乙基氯化銨)、bf3-et2o、socl2在ar條件下的混合物加入密封管中，溫度為0℃。

9、在一個(gè)實(shí)施方案中，在120℃下攪拌10小時(shí)，冷卻至室溫。

10、在一個(gè)實(shí)施方案中，加入甲醇8ml，攪拌30分鐘。

11、在一個(gè)實(shí)施方案中，加入飽和nacl溶液，用乙酸乙酯(3×200ml)提取混合物。

12、在一個(gè)實(shí)施方案中，用飽和nacl溶液清洗有機(jī)層，用na2so4干燥。

13、在一個(gè)實(shí)施方案中，在真空中濃縮，并用硅膠色譜法pe：ea＝50:1提純得到5.9g黃色固體b，純度大于90％。

14、反應(yīng)步驟二：

15、

16、在一個(gè)實(shí)施方案中，將步驟1得到的物質(zhì)b溶于乙醇中加入反應(yīng)瓶，在室溫加入硫化鈉，在50℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)。

17、在一個(gè)實(shí)施方案中，將反應(yīng)體系直接真空濃縮，用硅膠色譜法pe:ea＝50:1提純產(chǎn)物得到產(chǎn)物黃色固體i，純度大于95％。

18、在另一個(gè)方面，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種羅沙司他原料藥及制劑中殘留劑2,2'-二甲基(硫代雙(亞甲基))雙(4-苯氧基苯甲酸酯)的分析檢測(cè)方法，本方法是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

19、一種羅沙司他原料藥及制劑中殘留劑2,2'-二甲基(硫代雙(亞甲基))雙(4-苯氧基苯甲酸酯)的分析檢測(cè)方法，檢測(cè)方法采用高效液相色譜法。

20、在一個(gè)實(shí)施方案中，高效液相色譜法的檢測(cè)條件為：流動(dòng)相a：乙腈；流動(dòng)相b：0.1％甲酸。

21、 時(shí)間(分鐘) 流動(dòng)相a％ 流動(dòng)相b％ 0 5 95 15 90 10 30 90 10

22、在一個(gè)實(shí)施方案中，高效液相色譜中色譜柱為：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(c18,4.6×250mm,5μm)。

23、在一個(gè)實(shí)施方案中，所述檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。

24、在一個(gè)實(shí)施方案中，柱溫：室溫。

25、在一個(gè)實(shí)施方案中，流速：1.0ml/min。

26、在一個(gè)實(shí)施方案中，運(yùn)行時(shí)間：30min。

27、本方法的有益效果：

28、1、提供了一種殘留劑合成工藝，該合成簡(jiǎn)單，成本低，整個(gè)合成方法路線短，操作步驟簡(jiǎn)單，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度高。

29、2、采用本發(fā)明的方法可以有效的檢測(cè)羅沙司他中殘留劑2,2'-二甲基(硫代雙(亞甲基))雙(4-苯氧基苯甲酸酯)的含量，保證羅沙司他及其制劑的質(zhì)量可控。

技術(shù)特征：

1.一種羅沙司他藥物中的殘留劑，其結(jié)構(gòu)式如i所示：

2.如權(quán)利要求1所述的一種羅沙司他藥物中的殘留劑的制備方法，其特征在于，在步驟一中，所述純化方法為：加入飽和nacl溶液，用乙酸乙酯提取混合物，接著用飽和nacl溶液清洗有機(jī)層，用na2so4干燥后在真空中濃縮，用硅膠色譜法pe：ea＝50:1提純得到中間產(chǎn)物b。

3.如權(quán)利要求1所述的一種羅沙司他藥物中的殘留劑的制備方法，其特征在于，在步驟二中，將提純之后的中間產(chǎn)物b溶于乙醇中，在室溫條件下加入硫化鈉，升溫至50℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干至真空后濃縮，用硅膠色譜法pe:ea＝50:1提純產(chǎn)物得到最終產(chǎn)物i。

4.一種如權(quán)利要求1所述的羅沙司他藥物中的殘留劑的檢測(cè)方法，其特征在于，檢測(cè)方法采用高效液相色譜法。

5.如權(quán)利要求4所述的羅沙司他藥物中的殘留劑的檢測(cè)方法，其特征在于，所述高效液相色譜法的檢測(cè)條件為：流動(dòng)相a：乙腈；流動(dòng)相b：0.1％甲酸。

6.如權(quán)利要求4所述的羅沙司他藥物中的殘留劑的檢測(cè)方法，其特征在于，高效液相色譜中色譜柱為：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(c18,4.6×250mm,5μm)。

7.如權(quán)利要求4所述的羅沙司他藥物中的殘留劑的檢測(cè)方法，其特征在于，所述檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。

8.如權(quán)利要求4所述的羅沙司他藥物中的殘留劑的檢測(cè)方法，其特征在于，

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及羅沙司他中殘留劑的分析檢測(cè)方法，用十八烷基鍵合硅膠為填充劑的反相液相色譜柱，流動(dòng)相A：乙腈，流動(dòng)相B：0.1％甲酸，設(shè)置柱溫、流速及檢測(cè)波長(zhǎng)，梯度洗脫。本發(fā)明公開了羅沙司他藥物中殘留劑的制備及檢測(cè)方法，對(duì)羅沙司他藥物的安全性研究，提供了積極的效果，具備較大的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)研發(fā)人員：王形,楊曉軍,阮英恒,蔣萌雄
受保護(hù)的技術(shù)使用者：深圳鼎邦生物科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9