發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供了新穎的無(wú)痕連接體及其蛋白質(zhì)偶聯(lián)物，以及用于治療多種疾病、病癥和病狀的方法，包括施用經(jīng)由無(wú)痕連接體-有效負(fù)載的化合物或有效負(fù)載、及其蛋白質(zhì)偶聯(lián)物。

背景技術(shù)：

0、發(fā)明背景

1、抗體-藥物偶聯(lián)物(adc)是與生物活性小分子藥物(通常稱為有效負(fù)載(payload))共價(jià)連接的抗體，因此可將抗體的靶向特異性與小分子藥物的作用模式和效力相結(jié)合。adc的治療作用已在癌癥治療中得到驗(yàn)證，并且是正在進(jìn)行的主要研究焦點(diǎn)。(bentruximab?vedotin)和(ado-曲妥珠單抗emtansine偶聯(lián)物(ado-trastuzumab?emtansine))均是經(jīng)批準(zhǔn)用于治療某些癌癥類型的adc，其他幾種adc目前正在臨床開(kāi)發(fā)中。

2、糖皮質(zhì)激素類(gc)是與糖皮質(zhì)激素受體(gr)結(jié)合的小分子類固醇，可用于抗炎及免疫抑制療法。然而，由于糖皮質(zhì)激素受體在許多細(xì)胞類型中的普遍表達(dá)，糖皮質(zhì)激素治療因?qū)Υ蠖鄶?shù)器官系統(tǒng)的毒性而受到損害。因此，需要新的糖皮質(zhì)激素以及使得由糖皮質(zhì)激素給藥引起的副作用(特別是那些由激活非靶細(xì)胞中的糖皮質(zhì)激素受體引起的副作用)最小化的新療法。本發(fā)明提供了對(duì)上述需求以及本發(fā)明所屬領(lǐng)域中的其他未滿足需求的解決方案。本
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
包括含糖皮質(zhì)激素有效負(fù)載的抗體-藥物偶聯(lián)物。

3、肝x受體(lxr)包括lxrα和lxrβ，其均是依賴于配體的轉(zhuǎn)錄因子，控制與膽固醇、脂質(zhì)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)、炎癥以及先天免疫有關(guān)的基因的表達(dá)。lxrα在肝、腸、脂肪組織、以及經(jīng)分化的巨噬細(xì)胞中高表達(dá)；而lxrβ的表達(dá)則無(wú)處不在。lxr具有多種生物學(xué)功能，其中包括：(i)刺激膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(例如abca1和abcg1)表達(dá)，所述abca1和abcg1均介導(dǎo)細(xì)胞膽固醇外排；和(ii)通過(guò)抑制nf-kb激活來(lái)負(fù)調(diào)控巨噬細(xì)胞炎性基因表達(dá)。lxr亦與動(dòng)脈粥樣硬化、增殖性疾病、神經(jīng)退行性疾病和炎癥有關(guān)。包含lxr調(diào)節(jié)劑的adc的開(kāi)發(fā)將使得對(duì)lxr進(jìn)行靶向特異性調(diào)節(jié)，從而避免了由lxr的脫靶調(diào)節(jié)引起的副作用。此外，此類adc將提供對(duì)生物靶標(biāo)的改善調(diào)節(jié)、改善的生物利用度、和改善的治療窗口。因此，持續(xù)需使用lxr調(diào)節(jié)劑的小分子adc來(lái)有效治療例如代謝性疾病。

4、連接體將有效負(fù)載部分(例如，adc的小分子治療劑)與其抗體共價(jià)連接。連接體設(shè)計(jì)的一個(gè)重大挑戰(zhàn)是尋找基團(tuán)部分，所述基團(tuán)部分在患者儲(chǔ)存、配制、給藥和血漿循環(huán)過(guò)程中可保持有效負(fù)載穩(wěn)定連接至抗體，但允許在抗體結(jié)合其靶標(biāo)時(shí)有效釋放，從而使得在合成條件下與有效負(fù)載輕松偶聯(lián)，并且使得在不改變結(jié)構(gòu)的情況下釋放預(yù)期的有效負(fù)載。對(duì)具有所述這些和其他屬性的連接體存在持續(xù)需求。

5、發(fā)明摘要

6、本發(fā)明提供了新穎的無(wú)痕連接體、及其蛋白質(zhì)偶聯(lián)物，以及用于治療多種疾病、病癥和病狀的方法，包括施用經(jīng)由無(wú)痕連接體-有效負(fù)載的化合物或有效負(fù)載、及其蛋白質(zhì)偶聯(lián)物。本發(fā)明包括與有效負(fù)載的羥基基團(tuán)連接并使得所述有效負(fù)載在適當(dāng)條件下釋放其完整羥基基團(tuán)的連接體。

7、本發(fā)明提供了用于治療受試者例如炎性疾病和自體免疫性疾病，或控制與糖皮質(zhì)激素受體、糖皮質(zhì)激素結(jié)合和/或糖皮質(zhì)激素受體信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的任何疾病、病癥或病狀的癥狀；和/或血脂異常、代謝性疾病、炎癥、或神經(jīng)退行性疾病的化合物、組合物和方法。

8、在一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物：

9、

10、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1a和r1b分別獨(dú)立地為h、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r1a是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成3、4、5、6、7、或8個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r2是h、亞烷基、亞雜烷基、或氨基酸側(cè)鏈，其中當(dāng)r2是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成4、5、或6個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r3是h、烷基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r3是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r1a或r2以形成所述3、4、5、6、7、或8個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r4是h或烷基；

11、r5是o、nr6、或s；r6是h、或烷基；d*是?；?，或包含羥基、氨基、或硫醇的生物活性化合物的殘基；和n是0、1、2、3、4、5、或6。

12、在一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物：

13、

14、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1a和r1b分別獨(dú)立地為h、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r1a是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成4、5、或6個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r2是h、亞烷基、亞雜烷基、或氨基酸側(cè)鏈，其中當(dāng)r2是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成4、5、或6個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r3是h、烷基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r3是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r1a或r2以形成所述4、5、或6個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r4是h或烷基；r5是o、nr6、或s；r6是h、或烷基；d*是?；?，或包含羥基、氨基、或硫醇的生物活性化合物的殘基；和n是0、1、2、3、4、或5。

15、在另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了具有式ii所示結(jié)構(gòu)的連接體-有效負(fù)載化合物：

16、

17、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中l(wèi)是連接體，所述連接體包含與抗體或其抗原結(jié)合片段反應(yīng)的基團(tuán)部分；r1a和r1b分別獨(dú)立地為h、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r1a是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成3、4、5、6、7、或8個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r2是h、亞烷基、亞雜烷基、或氨基酸側(cè)鏈，其中當(dāng)r2是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成4、5、或6個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r3是h、烷基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r3是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r1a或r2以形成所述3、4、5、6、7、或8個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r4是h或烷基；r5是o、nr6、或s；r6是h、或烷基；d*是?；?，或包含羥基、氨基、或硫醇的生物活性化合物的殘基；和n是0、1、2、3、4、5、或6。

18、在另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了具有式ii所示結(jié)構(gòu)的連接體-有效負(fù)載：

19、

20、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中l(wèi)是連接體，所述連接體包含與抗體或其抗原結(jié)合片段反應(yīng)的基團(tuán)部分；r1a和r1b分別獨(dú)立地為h、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r1a是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成4、5、或6個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r2是h、亞烷基、亞雜烷基、或氨基酸側(cè)鏈，其中當(dāng)r2是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成4、5、或6個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r3是h、烷基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r3是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r1a或r2以形成所述4、5、或6個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r4是h或烷基；r5是o、nr6、或s；r6是h、或烷基；d*是?；?，或包含羥基、氨基、或硫醇的生物活性化合物的殘基；和n是0、1、2、3、4、5、或6。

21、在另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了具有式iii所示結(jié)構(gòu)的化合物：

22、

23、其中l(wèi)是連接體；ba是結(jié)合劑；r1a和r1b分別獨(dú)立地為h、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r1a是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成3、4、5、6、7、或8個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r2是h、亞烷基、亞雜烷基、或氨基酸側(cè)鏈，其中當(dāng)r2是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成4、5、或6個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r3是h、烷基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r3是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r1a或r2以形成所述3、4、5、6、7、或8個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r4是h或烷基；r5是o、nr6、或s；r6是h、或烷基；d*是包含羥基、氨基、或硫醇的生物活性化合物的殘基；n是0、1、2、3、4、5、或6；和k是從1至30的整數(shù)。

24、在另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了具有式iii所示結(jié)構(gòu)的化合物：

25、

26、其中l(wèi)是連接體；ba是結(jié)合劑；r1a和r1b分別獨(dú)立地為h、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r1a是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成3、4、5、6、7、或8個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r2是h、亞烷基、亞雜烷基、或氨基酸側(cè)鏈，其中當(dāng)r2是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成4、5、或6個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r3是h、烷基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r3是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r1a或r2以形成所述3、4、5、6、7、或8個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r4是h或烷基；r5是o、nr6、或s；r6是h、或烷基；d*是包含羥基、氨基、或硫醇的抗炎生物活性化合物的殘基；n是0、1、2、3、4、5、或6；和k是從1至30的整數(shù)。

27、在另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了具有式iii所示結(jié)構(gòu)的化合物：

28、

29、其中l(wèi)是包含pab或pabc的連接體；ba是結(jié)合劑；r1a和r1b分別獨(dú)立地為h、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r1a是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成3、4、5、6、7、或8個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r2是h、亞烷基、亞雜烷基、或氨基酸側(cè)鏈，其中當(dāng)r2是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成4、5、或6個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r3是h、烷基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r3是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r1a或r2以形成所述3、4、5、6、7、或8個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r4是h或烷基；r5是o、nr6、或s；r6是h、或烷基；d*是包含羥基、氨基、或硫醇的生物活性化合物的殘基；n是0、1、2、3、4、5、或6；和k是從1至30的整數(shù)。

30、在另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了具有式iii所示結(jié)構(gòu)的化合物：

31、

32、其中l(wèi)是連接體；ba是結(jié)合劑；r1a和r1b分別獨(dú)立地為h、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r1a是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成3、4、5、6、7、或8個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r2是h、亞烷基、亞雜烷基、或氨基酸側(cè)鏈，其中當(dāng)r2是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成4、5、或6個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r3是h、烷基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r3是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r1a或r2以形成所述3、4、5、6、7、或8個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r4是h或烷基；r5是o、nr6、或s；r6是h、或烷基；d*是包含羥基、氨基、或硫醇的生物活性化合物的殘基；n是0、1、2、3、4、5、或6；其中l(wèi)與ba的偶聯(lián)選自由以下組成的組：點(diǎn)擊化學(xué)殘基，酰胺殘基，和包含化學(xué)鍵合至l的單個(gè)ba的兩個(gè)半胱氨酸殘基的殘基；和k是從1至30的整數(shù)。

33、在另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了具有式iii所示結(jié)構(gòu)的化合物：

34、

35、其中l(wèi)是連接體；ba是結(jié)合劑；r1a和r1b分別獨(dú)立地為h、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r1a是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成4、5、或6個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r2是h、亞烷基、亞雜烷基、或氨基酸側(cè)鏈，其中當(dāng)r2是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r3以形成4、5、或6個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r3是h、烷基、亞烷基、或亞雜烷基，其中當(dāng)r3是亞烷基或亞雜烷基時(shí)，所述亞烷基或亞雜烷基進(jìn)一步連接至r1a或r2以形成所述4、5、或6個(gè)原子組成的雜環(huán)基；r4是h或烷基；r5是o、nr6、或s；r6是h、或烷基；d*是包含羥基、氨基、或硫醇的生物活性化合物的殘基；n是0、1、2、3、4、5、或6；和k是從1至30的整數(shù)。

36、在另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了用于治療受試者中與糖皮質(zhì)激素受體信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的疾病、病癥或病狀的方法，所述方法包含向所述受試者施用有效量的化合物、連接體-有效負(fù)載、抗體-藥物偶聯(lián)物、藥物組合物、和/或其組合，如本發(fā)明所述。

37、在另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了用于治療受試者血脂異常、代謝性疾病、炎癥、或神經(jīng)退行性疾病的方法，所述方法包含向所述受試者施用有效量的化合物、連接體-有效負(fù)載、抗體-藥物偶聯(lián)物、藥物組合物、和/或其組合，如本發(fā)明所述。

38、在另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了用于治療受試者血脂異常的方法，所述方法包含向所述受試者施用有效量的化合物、連接體-有效負(fù)載、抗體-藥物偶聯(lián)物、藥物組合物、和/或其組合，如本發(fā)明所述。

39、在另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了用于治療受試者代謝性疾病的方法，所述方法包含向所述受試者施用有效量的化合物、連接體-有效負(fù)載、抗體-藥物偶聯(lián)物、藥物組合物、和/或其組合，如本發(fā)明所述。

40、在另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了用于治療受試者炎癥的方法，所述方法包含向所述受試者施用有效量的化合物、連接體-有效負(fù)載、抗體-藥物偶聯(lián)物、藥物組合物、和/或其組合，如本發(fā)明所述。

41、在另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供了用于治療受試者神經(jīng)退行性疾病的方法，所述方法包含向所述受試者施用有效量的化合物、連接體-有效負(fù)載、抗體-藥物偶聯(lián)物、藥物組合物、和/或其組合，如本發(fā)明所述。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路