發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及一種具有不飽和烷烴官能團(tuán)的化合物、其制備方法和應(yīng)用，該化合物具有jak激酶抑制活性。

背景技術(shù)：

1、蛋白質(zhì)激酶是催化蛋白質(zhì)中特定殘基磷酸化的酶家族，并廣義地分類為酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶。突變、過度表達(dá)或不適當(dāng)調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)異?；蚴д{(diào)，以及生長因子或細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生或產(chǎn)生不足會導(dǎo)致的激酶活性異常，進(jìn)而導(dǎo)致許多疾病，其包括但不限于癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)、哮喘和其它呼吸疾病、自身免疫病、炎癥疾病、骨病、代謝紊亂及神經(jīng)病癥和神經(jīng)變性病癥(例如阿爾茨海默病)。其中，自身免疫性疾病是由于機(jī)體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致組織損傷引起的一大類疾病，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(ra)、銀屑病、斑禿等系列疾病，特點(diǎn)是發(fā)病機(jī)制不清，靶點(diǎn)少，缺乏有效治療藥物。

2、蛋白質(zhì)激酶已成為一類重要的作為治療性介入的靶點(diǎn)的酶。特別地，細(xì)胞蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的jak家族(jak1、jak2、jak3和tyk2)在細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中扮演重要的角色。當(dāng)細(xì)胞因子與其受體結(jié)合時，細(xì)胞因子活化jak激酶，然后jak磷酸化細(xì)胞因子受體，從而產(chǎn)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的?？课稽c(diǎn)。許多細(xì)胞因子已知可活化jak家族。目前已有數(shù)個jak小分子抑制劑上市用于治療不同的自身免疫疾病，但隨著jak抑制劑在臨床的應(yīng)用，機(jī)會性感染、貧血等副作用逐漸顯現(xiàn)出來，主要是對jak激酶不同亞型的非選擇性抑制所致，對jak的非選擇性抑制勢必會影響多種細(xì)胞因子的生理作用，從而導(dǎo)致相應(yīng)的副作用發(fā)生。仍然需要有效和選擇性抑制特定jak酶(特別是jak3)的新穎化合物。

3、因此，盡管已經(jīng)公開了一系列的jak3抑制劑，但仍然需要發(fā)現(xiàn)并開發(fā)新的、具有更優(yōu)選擇性的化合物。

4、鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出一種具有不飽和烷烴官能團(tuán)的、如通式i、ii或iii所示的化合物，發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)出優(yōu)異的jak3激酶抑制作用，用于治療多種與jak3激酶活性異常的疾病。

2、本發(fā)明提出一種如式i所示化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，

3、

4、其中，x為氧原子或-nh-；

5、y為氮原子或-c(h)＝；

6、z為氮原子或cr1；

7、r0、r1、ra、rb、rc、r3、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19各自獨(dú)立地為氫、氘、鹵素、烷基、氘代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、羥基、氨基、砜基、磷羰基、取代硅基、烯基、炔基；烷基、芳基和雜芳基獨(dú)立任選地被下列的一個或多個取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基氨基、二(c1-c6烷基)氨基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基；或者ra和rb、rb和rc環(huán)合形成4至8元環(huán)；

8、n1＝0、1、2、3、4；

9、n2＝0、1、2、3、4。

10、本發(fā)明還提出一種如式ii所示化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，

11、

12、其中，x為氧原子或-nh-；

13、y為氮原子或-c(h)＝；

14、z為氮原子或cr1；

15、r0、r1、ra、rb、rc、r3、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19各自獨(dú)立地為氫、氘、鹵素、烷基、氘代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、羥基、氨基、砜基、磷羰基、取代硅基、烯基、炔基；烷基、芳基和雜芳基獨(dú)立任選地被下列的一個或多個取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基氨基、二(c1-c6烷基)氨基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基；或者ra和rb、rb和rc環(huán)合形成4至8元環(huán)。

16、本發(fā)明還提出一種如式iii所示化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，

17、

18、其中，z為氮原子或cr1；

19、r1、ra、rb、rc、r3、r13、r14、r17、r18、r19各自獨(dú)立地為氫、氘、鹵素、烷基、氘代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、羥基、氨基、砜基、磷羰基、取代硅基、烯基、炔基；烷基、芳基和雜芳基獨(dú)立任選地被下列的一個或多個取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基氨基、二(c1-c6烷基)氨基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基；

20、或者ra和rb，rb和rc環(huán)合形成4至8元環(huán)，該結(jié)構(gòu)包括以下結(jié)構(gòu)：

21、

22、本發(fā)明如通式i、ii或iii所示的化合物均不包括以下結(jié)構(gòu)：

23、

24、本發(fā)明實(shí)施例提供的技術(shù)方案與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：

25、本發(fā)明實(shí)施例提出一種全新的、具有不飽和烷烴官能團(tuán)的化合物，具有優(yōu)異的jak3激酶抑制作用，生物活性高，藥效更好，選擇性更優(yōu)，可作為jak3激酶抑制用于治療多種與jak3激酶活性異常的疾病。

技術(shù)特征：

1.一種如式i所示化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，r0、r1、ra、rb、rc、r3、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19各自獨(dú)立地為氫、氘、鹵素、羥基、氨基、磷羰基、砜基、c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c5雜環(huán)基、c2-c5雜環(huán)基取代的c1-c6烷基、c6-c10芳基、c4-c9雜芳基；

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，ra、rb、rc各自獨(dú)立地為氫原子、c1-c6烷基或氘代c1-c6烷基；

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，r13和r14所示取代基中，其中一個取代基表示c1-c6烷基，另一個取代基為氫原子；

5.一種如式ii所示化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，r0、r1、ra、rb、rc、r3、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19各自獨(dú)立地為氫、氘、鹵素、羥基、氨基、磷羰基、砜基、c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c5雜環(huán)基、c2-c5雜環(huán)基取代的c1-c6烷基、c6-c10芳基、c4-c9雜芳基；

7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，ra、rb、rc各自獨(dú)立地為氫原子、c1-c6烷基或氘代c1-c6烷基；

8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，r13和r14所示取代基中，其中一個表示c1-c6烷基，另一個為氫原子；

9.根據(jù)權(quán)利要求1、2、6和7中任一項所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，ra和rb，rb和rc環(huán)合形成4至8元環(huán)，該結(jié)構(gòu)包括以下結(jié)構(gòu)：

10.一種如式iii所示化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，r1、ra、rb、rc、r3、r13、r14、r17、r18、r19各自獨(dú)立地為氫、氘、鹵素、羥基、氨基、c1-c6烷基、氘代c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c5雜環(huán)基、c2-c5雜環(huán)基取代的c1-c6烷基、c6-c10芳基、c4-c9雜芳基；

12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，ra、rb、rc各自獨(dú)立地為氫原子、c1-c6烷基或氘代c1-c6烷基；

13.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，r13和r14所示取代基中，其中一個表示c1-c6烷基，另一個為氫原子；

14.如以下結(jié)構(gòu)式所示的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，

15.一種藥物組合物，其包括治療有效劑量的如權(quán)利要求1至14中任一項所述化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽及可藥用的載體。

16.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述化合物其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物在制備用于治療jak激酶活性異常相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用；

17.一種jak3激酶抑制劑，所述jak3激酶抑制劑為如權(quán)利要求1至14中任一項所述的化合物。

18.一種如權(quán)利要求1至4中任一項所述化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有不飽和烷烴官能團(tuán)的化合物、其制備方法和應(yīng)用，該化合物具有JAK激酶抑制活性。本發(fā)明提出如式I所示化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物具有不飽和烷烴官能團(tuán)的化合物，具有優(yōu)異的JAK3激酶抑制作用，生物活性高，藥效更好，選擇性更高，可作為JAK3激酶抑制用于治療多種與JAK3激酶活性異常的疾病。

技術(shù)研發(fā)人員：張海峰,王麥玲,秦龍,張嵐,郭金,范思遠(yuǎn),強(qiáng)文舟,王耀文,高中強(qiáng),王媛,郭維博,張強(qiáng)
受保護(hù)的技術(shù)使用者：西安新通藥物研究股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6