本發(fā)明涉及(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺?；?酰胺鈉的新型結(jié)晶形式(以下也稱為“化合物”)，其制備工藝，包含所述結(jié)晶形式的藥物組合物，以及它們作為內(nèi)皮素受體抑制劑/拮抗劑的用途。(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺?；?酰胺鈉可以用式i表示

背景技術：

1、阿普羅西替坦(({5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺，游離酸形式的化合物)，也稱為act-132577)是一種可用作內(nèi)皮素受體拮抗劑的內(nèi)皮素受體抑制劑。阿普羅西替坦是先前在wo02/053557中公開的結(jié)構化合物系列的成員。如wo2009/024906中公開的，阿普羅西替坦適用于長效藥物組合物。wo2018/153513和wo2019/106066涉及包含阿普羅西替坦的組合。wo2015/121397中公開了與阿普羅西替坦有關的某些制造工藝。wo2018/154101公開了阿普羅西替坦的某些結(jié)晶形式。

2、由于其能夠抑制內(nèi)皮素結(jié)合，阿普羅西替坦可用于治療與由于內(nèi)皮素而引起的血管收縮、增殖或炎癥增加有關的內(nèi)皮素相關疾病。此類內(nèi)皮素相關疾病的示例是高血壓、肺動脈高壓、冠心病、心功能不全、腎和心肌缺血、腎衰竭、腦缺血、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下腔出血、雷諾氏綜合征、指潰瘍和門脈高壓。它們還可用于治療或預防慢性腎病(ckd)、糖尿病、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病血管病變、慢性心力衰竭和舒張功能障礙。它們還可以用于治療或預防動脈粥樣硬化、球囊或支架血管成形術后的再狹窄、炎癥、胃和十二指腸潰瘍、癌癥、黑色素瘤、前列腺癌、前列腺肥大、勃起功能障礙、聽力喪失、黑蒙、慢性支氣管炎、哮喘、肺纖維化、革蘭氏陰性敗血癥、休克、鐮狀細胞性貧血、腎小球腎炎、腎絞痛、青光眼、結(jié)締組織疾病，治療和預防糖尿病并發(fā)癥、血管或心臟手術或器官移植后的并發(fā)癥、環(huán)孢菌素治療的并發(fā)癥、疼痛、高脂血癥以及目前已知與內(nèi)皮素相關的其他疾病。

技術實現(xiàn)思路

1、現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在某些條件下可以發(fā)現(xiàn)化合物((5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺?；?酰胺鈉)的某些結(jié)晶形式。所述化合物的結(jié)晶形式是新穎的，并且考慮到化合物作為活性藥物成分的潛在用途，可能具有有利的特性。這些優(yōu)點可能包括物理和/或化學穩(wěn)定性；吸濕性較低；流動性更好；制造中可重復性更好(例如過濾參數(shù)更好、形成可重復性更好和/或沉降性更好)；和/或明確的形態(tài)。化合物的這種結(jié)晶形式可能特別適用于某些藥物組合物的制造工藝。

技術特征：

1.化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺?；?酰胺鈉的結(jié)晶形式

2.化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺?；?酰胺鈉的結(jié)晶形式，其中

3.化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺?；?酰胺鈉的結(jié)晶形式，其中

4.化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺鈉的結(jié)晶形式，其中

5.化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺酰基)酰胺鈉的結(jié)晶形式，其基本上顯示以下項的x射線粉末衍射圖：

6.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺?；?酰胺鈉的結(jié)晶形式，其用于制造藥物組合物，其中所述藥物組合物包含：化合物{5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺作為活性成分，以及至少一種治療惰性賦形劑。

7.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺?；?酰胺鈉的結(jié)晶形式作為活性成分，以及至少一種治療惰性賦形劑。

8.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺?；?酰胺鈉的結(jié)晶形式，其用于治療高血壓、肺動脈高壓、冠心病、心功能不全、腎和心肌缺血、腎衰竭、腦缺血、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下腔出血、雷諾氏綜合征、指潰瘍或門脈高壓癥，以及用于治療或預防動脈粥樣硬化、球囊或支架血管成形術后的再狹窄、炎癥、胃和十二指腸潰瘍、癌癥、黑色素瘤、前列腺癌、前列腺肥大、勃起功能障礙、聽力喪失、黑蒙、慢性支氣管炎、哮喘、肺纖維化、革蘭氏陰性敗血癥、休克、鐮狀細胞性貧血、腎小球腎炎、腎絞痛、青光眼、結(jié)締組織疾病、糖尿病并發(fā)癥、血管或心臟手術后或器官移植后的并發(fā)癥、環(huán)孢菌素治療的并發(fā)癥、疼痛或高脂血癥。

9.根據(jù)權利要求1至5中任一項的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺?；?酰胺鈉的結(jié)晶形式，其用于治療高血壓，包括特別難治療高血壓/頑固性高血壓；ckd，包括由高血壓引起/與高血壓相關的ckd，和/或由糖尿病引起/與糖尿病相關的ckd(dkd)；急性或慢性腎衰竭；糖尿病腎?。荒I小球腎炎；或心力衰竭(hf)，包括慢性hf。

10.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺?；?酰胺鈉的結(jié)晶形式，其用于治療原發(fā)性高血壓、頑固性高血壓、肺高壓或肺動脈高壓。

11.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺?；?酰胺鈉的結(jié)晶形式，其用于治療頑固性高血壓。

12.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺?；?酰胺鈉的結(jié)晶形式在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途：高血壓，包括特別難治療高血壓/頑固性高血壓；ckd，包括由高血壓引起/與高血壓相關的ckd，和/或由糖尿病引起/與糖尿病相關的ckd(dkd)；急性或慢性腎衰竭；糖尿病腎??；腎小球腎炎；或心力衰竭(hf)，包括慢性hf。

13.一種用于治療以下疾病的方法：高血壓，包括特別難治療高血壓/頑固性高血壓；ckd，包括由高血壓引起/與高血壓相關的ckd，和/或由糖尿病引起/與糖尿病相關的ckd(dkd)；急性或慢性腎衰竭；糖尿病腎病；腎小球腎炎；或心力衰竭(hf)，包括慢性hf，該方法包括向患者施用有效量的根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺?；?酰胺鈉的結(jié)晶形式，或根據(jù)權利要求7所述的藥物組合物。

14.一種治療頑固性高血壓的方法，其包括向患者施用有效量的根據(jù)權利要求1至5中任一項的化合物(5-(4-溴苯基)-6-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)嘧啶-4-基)(氨磺?；?酰胺鈉的結(jié)晶形式，或根據(jù)權利要求7所述的藥物組合物。

技術總結(jié)
本發(fā)明涉及阿普羅西替坦鈉鹽的新結(jié)晶形式、其制備工藝、包含所述結(jié)晶形式的藥物組合物、由此類結(jié)晶形式制備的藥物組合物及其作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的用途。

技術研發(fā)人員：馬丁·博利,馬庫斯·馮勞默爾
受保護的技術使用者：愛杜西亞藥品有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/1/6