本發(fā)明涉及根據式i的化合物及其作為cdk8和/或cdk19抑制劑的用途。

背景技術：

1、cdk8及其同源物cdk19(統(tǒng)稱為“介體激酶”)是細胞周期蛋白依賴性激酶，其被認為是細胞穩(wěn)態(tài)和發(fā)育程序化中的關鍵變阻器。cdk8和cdk19以互斥方式整合為4-蛋白復合物(稱為介導激酶模塊)的一部分。這個模塊可逆地與介體(一種調節(jié)rna聚合酶ii介導的基因表達的26亞基蛋白復合物)締合。作為這種復合物的一部分，介體激酶涉及多種過程如發(fā)育信號傳導、代謝穩(wěn)態(tài)以及先天免疫。近年來，包括cdk8/19在內的介體激酶模塊蛋白的失調涉及不同人類疾病并且特別是癌癥的發(fā)展。

技術實現思路

1、根據本發(fā)明的一個方面，提供了一種根據式i的化合物，或者其藥用鹽、溶劑化物、互變異構體或立體異構體：

2、

3、其中：

4、r1至r4各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基和任選取代的氨基；

5、r5和r6各自獨立地選自：

6、氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；

7、-co-(l)n-(任選取代的烷基)、-co-(l)n-(任選取代的環(huán)烷基)、-co-(l)n-(任選取代的雜環(huán)基)、-co-(l)n-(任選取代的烷氧基)、-co-(l)n-(任選取代的芳基)、-co-(l)n-(任選取代的雜芳基)、-co-(l)n-(任選取代的氨基)和-co-(l)n-co-(任選取代的氨基),

8、其中各個l獨立地選自任選取代的亞烷基、(o-亞烷基)w、任選取代的亞雜芳基、o和nh,

9、n選自0、1和2，并且

10、w選自1、2和3；以及

11、-so2-(任選取代的烷基)、-so2-(任選取代的環(huán)烷基)、-so2-(任選取代的雜環(huán)基)、-so2-(任選取代的烷氧基)、-so2-任選取代的芳基)、-so2-(任選取代的雜芳基)和-so2-任選取代的氨基)；

12、附帶條件是，該化合物不是以下中的任一個：

13、

14、優(yōu)選地，r1至r4各自獨立地選自氫和鹵素，優(yōu)選氫和氟。

15、優(yōu)選地，r1是氫。

16、優(yōu)選地，r2是氫或鹵素，優(yōu)選氫或氟。

17、優(yōu)選地，r3是氫。

18、優(yōu)選地，r4是氫。

19、優(yōu)選地，r5和r6各自獨立地選自氫、任選取代的烷基、-co-(l)n-(任選取代的烷基)、-co-(l)n-(任選取代的雜環(huán)基)、-co-(l)n-(任選取代的雜芳基)、-co-(l)n-(任選取代的氨基)和-co-(l)n-co-(任選取代的氨基)。

20、優(yōu)選地，r5是氫。

21、優(yōu)選地，r6選自任選取代的烷基、-co-(任選取代的烷基)、-co-(l)n-(任選取代的雜環(huán)基)、-co-(任選取代的雜芳基)、-co-(l)n-(任選取代的雜芳基)、-co-(l)n-(任選取代的氨基)和-co-(l)n-co-(任選取代的氨基)。

22、優(yōu)選地，r6選自：

23、任選取代的c1-c12烷基；

24、-co-(任選取代的c1-c12烷基)；

25、-co-(l)n-(任選取代的氮雜環(huán)丁烯基)、-co-(l)n-(任選取代的氧雜環(huán)丁烷基)、-co-(l)n-(任選取代的四氫呋喃基)、-co-(l)n-(任選取代的吡喃基)、-co-(l)n-(任選取代的哌啶基)、-co-(l)n-(任選取代的哌嗪基)、-co-(l)n-(任選取代的吡咯烷基)、-co-(l)n-(任選取代的咪唑烷基)、-co-(l)n-(任選取代的咪唑啉基)、-co-(l)n-(任選取代的二氫吲哚基)、-co-(l)n-(任選取代的異二氫吲哚基)、-co-(l)n-(任選取代的奎寧環(huán)基)、-co-(l)n-(任選取代的嗎啉基)、-co-(l)n-(任選取代的異色滿基)、-co-(l)n-(任選取代的色滿基)、-co-(l)n-(任選取代的吡唑烷基)、-co-(l)n-(任選取代的吡唑啉基)、-co-(l)n-(任選取代的特窗?；?tetronoyl))和-co-(l)n-(任選取代的特窗氨?；?tetramoyl))；

26、-co-(任選取代的噻吩基)、-co-(任選取代的苯并[b]噻吩基)、-co-(任選取代的萘并[2,3-b]噻吩基)、-co-(任選取代的噻蒽基)、-co-(任選取代的呋喃基)、-co-(任選取代的苯并呋喃基)、-co-(任選取代的異苯并呋喃基)、-co-(任選取代的色烯基)、-co-(任選取代的呫噸基)、-co-(任選取代的噻吩噁基(phenoxanthiinyl))、-co-(任選取代的吡咯基)、-co-(任選取代的咪唑基)、-co-(任選取代的吡唑基)、-co-(任選取代的三唑基)、-co-(任選取代的四唑基)、-co-(任選取代的吡啶基)、-co-(任選取代的吡嗪基)、-co-(任選取代的嘧啶基)、-co-(任選取代的噠嗪基)、-co-(任選取代的三嗪基)、-co-(任選取代的四嗪基)、-co-(任選取代的吲嗪基)、-co-(任選取代的異吲哚基)、-co-(任選取代的3h-吲哚基)、-co-(任選取代的吲哚基)、-co-(任選取代的吲唑基)、-co-(任選取代的嘌呤基)、-co-(任選取代的4h-喹嗪基)、-co-(任選取代的異喹啉基)、-co-(任選取代的喹啉基)、-co-(任選取代的酞嗪基)、-co-(任選取代的萘啶基)、-co-(任選取代的喹唑啉基)、-co-(任選取代的噌啉基)、-co-(任選取代的蝶啶基)、-co-(任選取代的咔唑基)、-co-(任選取代的β-咔啉基)、-co-(任選取代的菲啶基)、-co-(任選取代的吖啶基)、-co-(任選取代的萘嵌間二氮雜苯基啶基)、-co-(任選取代的菲咯啉基)、-co-(任選取代的吩嗪基)、-co-(任選取代的異噻唑基)、-co-(任選取代的吩噻嗪基)、-co-(任選取代的異噁唑基)、-co-(任選取代的呋咱基)、-co-(任選取代的吩噁嗪基)、-co-(任選取代的吡唑并[1,5-α]嘧啶基)、-co-(任選取代的1,2-苯并異噁唑-3-基)、-co-(任選取代的苯并咪唑基)、-co-(任選取代的2-羥吲哚基)和-co-(任選取代的2-氧代苯并咪唑基)；

27、-co-(l)n-(任選取代的噻吩基)、-co-(l)n-(任選取代的苯并[b]噻吩基)、-co-(l)n-(任選取代的萘并[2,3-b]噻吩基)、-co-(l)n-(任選取代的噻蒽基)、-co-(l)n-(任選取代的呋喃基)、-co-(l)n-(任選取代的苯并呋喃基)、-co-(l)n-(任選取代的異苯并呋喃基)、-co-(l)n-(任選取代的色烯基)、-co-(l)n-(任選取代的呫噸基)、-co-(l)n-(任選取代的噻吩噁基)、-co-(l)n-(任選取代的吡咯基)、-co-(l)n-(任選取代的咪唑基)、-co-(l)n-(任選取代的吡唑基)、-co-(l)n-(任選取代的三唑基)、-co-(l)n-(任選取代的四唑基)、-co-(l)n-(任選取代的吡啶基)、-co-(l)n-(任選取代的吡嗪基)、-co-(l)n-(任選取代的嘧啶基)、-co-(l)n-(任選取代的噠嗪基)、-co-(l)n-(任選取代的三嗪基)、-co-(l)n-(任選取代的四嗪基)、-co-(l)n-(任選取代的吲嗪基)、-co-(l)n-(任選取代的異吲哚基)、-co-(l)n-(任選取代的3h-吲哚基)、-co-(l)n-(任選取代的吲哚基)、-co-(l)n-(任選取代的吲唑基)、-co-(l)n-(任選取代的嘌呤基)、-co-(l)n-(任選取代的4h-喹嗪基)、-co-(l)n-(任選取代的異喹啉基)、-co-(l)n-(任選取代的喹啉基)、-co-(l)n-(任選取代的酞嗪基)、-co-(l)n-(任選取代的萘啶基)、-co-(l)n-(任選取代的喹唑啉基)、-co-(l)n-(任選取代的噌啉基)、-co-(l)n-(任選取代的蝶啶基)、-co-(l)n-(任選取代的咔唑基)、-co-(l)n-(任選取代的β-咔啉基)、-co-(l)n-(任選取代的菲啶基)、-co-(l)n-(任選取代的吖啶基)、-co-(l)n-(任選取代的萘嵌間二氮雜苯基)、-co-(l)n-(任選取代的菲咯啉基)、-co-(l)n-(任選取代的吩嗪基)、-co-(l)n-(任選取代的異噻唑基)、-co-(l)n-(任選取代的吩噻嗪基)、-co-(l)n-(任選取代的異噁唑基)、-co-(l)n-(任選取代的呋咱基)、-co-(l)n-(任選取代的吩噁嗪基)、-co-(l)n-(任選取代的吡唑并[1,5-α]嘧啶基)、-co-(l)n-(任選取代的1,2-苯并異噁唑-3-基)、-co-(l)n-(任選取代的苯并咪唑基)、-co-(l)n-(任選取代的2-羥吲哚基)和-co-(l)n-(任選取代的2-氧代苯并咪唑基)；

28、-co-(l)n-(二(c1-c12烷基)氨基)；以及

29、-co-(l)n-co-(二(c1-c12烷基)氨基)。

30、優(yōu)選地，r6選自：

31、任選取代的c1-c6烷基；

32、-co-(任選取代的c1-c6烷基)；

33、-co-(l)n-(任選取代的氧雜環(huán)丁烷基)；

34、-co-(任選取代的咪唑基)；

35、-co-(l)n-(任選取代的吡嗪基)；

36、-co-(l)n-(任選取代的嘧啶基)；

37、-co-(l)n-(二(c1-c6烷基)氨基)；以及

38、-co-(l)n-co-(二(c1-c6烷基)氨基)。

39、優(yōu)選地，r6選自：

40、任選取代的c1-c4烷基；

41、-co-(任選取代的c1-c4烷基)；

42、-co-(l)n-(任選取代的氧雜環(huán)丁烷基)，其中該氧雜環(huán)丁烷基基團具有以下結構：

43、

44、其中*表示與co或(l)n的連接點，并且r’如果存在時表示一個或多個任選的取代基；

45、-co-(任選取代的咪唑基)，其中該咪唑基基團具有以下結構：

46、

47、其中*表示與co的連接點，并且r’如果存在時表示一個或多個任選的取代基；

48、-co-(l)n-(任選取代的吡嗪基)，其中該吡嗪基基團具有以下結構：

49、

50、其中*表示與co或(l)n的連接點，并且r’如果存在時表示一個或多個任選的取代基；

51、-co-(l)n-(任選取代的嘧啶基)，其中該嘧啶基基團具有以下結構：

52、

53、其中*表示與co或(l)n的連接點，并且r’如果存在時表示一個或多個任選的取代基；

54、-co-(l)n-(二(c1-c4烷基)氨基)；以及

55、-co-(l)n-co-(二(c1-c4烷基)氨基)。

56、優(yōu)選地，各個l獨立地選自任選取代的亞烷基和任選取代的亞雜芳基。

57、優(yōu)選地，各個l獨立地選自任選取代的c1-c12亞烷基和任選取代的亞咪唑基。

58、優(yōu)選地，n為0或2。

59、優(yōu)選地，n為0。

60、優(yōu)選地，(l)n是(任選取代的亞雜芳基)-(任選取代的亞烷基)。

61、優(yōu)選地，(l)n選自：(任選取代的亞噻吩基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞苯并[b]噻吩基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞萘并[2,3-b]噻吩基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞噻蒽基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞呋喃基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞苯并呋喃基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞異苯并呋喃基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞色烯基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞呫噸基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞噻吩噁基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞吡咯基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞咪唑基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞吡唑基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞三唑基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞四唑基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞吡啶基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞吡嗪基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞嘧啶基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞噠嗪基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞三嗪基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞四嗪基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞吲嗪基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞異吲哚基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞3h-吲哚基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞吲哚基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞吲唑基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞嘌呤基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞4h-喹嗪基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞異喹啉基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞喹啉基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞酞嗪基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞萘啶基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞喹唑啉基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞噌啉基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞蝶啶基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞咔唑基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞β-咔啉基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞菲啶基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞吖啶基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞萘嵌間二氮雜苯基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞菲咯啉基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞吩嗪基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞異噻唑基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞吩噻嗪基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞異噁唑基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞呋咱基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞吩噁嗪基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞吡唑并[1,5-α]嘧啶基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的1,2-苯并異噁唑-3-亞基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞苯并咪唑基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)、(任選取代的亞2-羥吲哚基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)和(任選取代的亞2-氧代苯并咪唑基)-(任選取代的c1-c12亞烷基)。

62、優(yōu)選地，(l)n是(任選取代的亞咪唑基)-(任選取代的c1-c6亞烷基)。

63、優(yōu)選地，(l)n選自：

64、

65、其中**表示與左側co基團的連接點，并且***表示與所述任選取代的烷基基團、任選取代的環(huán)烷基基團、任選取代的雜環(huán)基基團、任選取代的烷氧基基團、任選取代的芳基基團、任選取代的雜芳基基團、任選取代的氨基基團或co-(任選取代的氨基)基團的連接點。

66、優(yōu)選地，所述化合物選自化合物1至10：

67、

68、優(yōu)選地，所述化合物是化合物11：

69、

70、優(yōu)選地，所述化合物不是以下中的任一個：

71、

72、根據本發(fā)明的另一個方面，提供了一種組合物，該組合物包含根據式i的化合物或者其藥用鹽、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及藥用載體或賦形劑：

73、

74、其中r1至r6如本文中所定義。

75、根據本發(fā)明的另一個方面，提供了一種劑型，其包含如本文所定義的組合物。

76、根據本發(fā)明的另一個方面，提供了根據式i的化合物，或者其藥用鹽、溶劑化物、互變異構體或立體異構體：

77、

78、其中r1至r6如本文中所定義；或如本文中所定義的組合物；或如本文中所定義的劑型；其用于治療由cdk8和/或cdk19調節(jié)的疾病。

79、優(yōu)選地，由cdk8和/或cdk19調節(jié)的疾病是癌癥。

80、優(yōu)選地，所述癌癥選自白血病(例如急性髓性白血病)、膀胱癌(例如膀胱癌)、乳腺癌、結腸癌、皮膚癌(例如皮膚黑素瘤)、食道癌(例如食道鱗狀細胞癌)、膠質母細胞瘤、頭頸癌(例如頭頸鱗狀細胞癌)、腎癌(例如腎透明細胞癌、腎乳頭狀細胞癌)、肝癌(例如肝細胞癌)、腦癌(例如低級別膠質瘤)、肺癌(例如肺腺癌、肺鱗狀細胞癌)、卵巢癌、胰腺癌(例如胰腺導管腺癌)、腎上腺癌(例如嗜鉻細胞瘤)、副神經節(jié)瘤、前列腺癌(例如前列腺腺癌)、直腸癌(例如直腸腺癌)、肉瘤、胃癌(例如胃腺癌)、睪丸癌(例如睪丸生殖細胞腫瘤)、甲狀腺癌(例如甲狀腺腺癌)和子宮癌(例如子宮體子宮內膜癌)。

81、根據本發(fā)明的另一個方面，提供了：一種根據式i的化合物或者其藥用鹽、溶劑化物、互變異構體或立體異構體：

82、

83、其中r1至r6如本文中所定義；或一種如本文中所定義的組合物；或一種如本文中所定義的劑型；在制造藥物中的用途，所述藥物用于治療由cdk8和/或cdk19調節(jié)的疾病，優(yōu)選其中所述疾病如本文中所定義。

84、根據本發(fā)明的另一個方面，提供了：一種在有需要的患者中治療由cdk8和/或cdk19調節(jié)的疾病的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的根據式i的化合物或者其藥用鹽、溶劑化物、互變異構體或立體異構體：

85、

86、其中r1至r6如本文中所定義；或如本文中所定義的組合物；或如本文中所定義的劑型；優(yōu)選地其中所述疾病如本文中所定義。

87、根據本發(fā)明的另一個方面，提供了：一種試劑盒，所述試劑盒包括根據式i的化合物或者其藥用鹽、溶劑化物、互變異構體或立體異構體：

88、

89、其中r1至r6如本文中所定義；或如本文中所定義的組合物；或如本文中所定義的劑型；以及在治療由cdk8和/或cdk19調節(jié)的疾病中使用所述化合物、組合物或劑型的說明書，優(yōu)選地其中所述疾病如本文中所定義。