本發(fā)明涉及一種靛紅-3-肟衍生物的制備工藝，尤其涉及一種以2-吲哚酮衍生物為原料、工藝簡單、成本低、環(huán)境友好的制備靛紅-3-肟衍生物的方法。

背景技術(shù)：

靛紅-3-肟衍生物是一種常見的具有生物活性及藥效活性的分子。例如，中國專利(cn101816649a)報道了靛紅-3-肟衍生物可應(yīng)用于制備預(yù)防或治療癌癥等惡性腫瘤的藥物，其對細(xì)胞增殖周期特異性的g1期阻斷作用和阻止腫瘤細(xì)胞dna復(fù)制作用，或?qū)χ芷诘鞍譪ycline、cyclinb和cyclina的表述下調(diào)作用、或?qū)?xì)胞周期抑制因子p21的表達(dá)上調(diào)作用，或?qū)?xì)胞的分化誘導(dǎo)作用，阻止非典型增生等癌前病變發(fā)展為癌癥，或者抑制癌細(xì)胞或惡性腫瘤細(xì)胞的增殖，或者其他化療藥或放射療法殺滅癌細(xì)胞或惡性腫瘤細(xì)胞。此外，具有靛紅-3-肟母核結(jié)構(gòu)的藥物化合物也已經(jīng)被現(xiàn)有技術(shù)廣泛地報道(例舉的部分化合物見式一)；以及中國專利cn106432043a報道了一種利用靛紅-3-肟及其衍生物作為中間體，進(jìn)一步衍生以獲得具有抗腫瘤活性的硝酮衍生物。

關(guān)于靛紅-3-肟衍生物的合成工藝，現(xiàn)有技術(shù)也開展了廣泛的研究，其中最為經(jīng)典的方法是通過靛紅與鹽酸羥胺的反應(yīng)而獲得(例如可參見如下現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)：cn101816649a，cn101693675a，us8916704b1，cn102391191a等)。然而，靛紅的羰基具有反應(yīng)芳香性，非?；顫姡聦?shí)上2-位和3-位的羰基均可能成肟，并可形成數(shù)種異構(gòu)體。而且在反應(yīng)體系過酸或過堿、反應(yīng)溫度過高的條件下，會出現(xiàn)多種副反應(yīng)，使得產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，產(chǎn)率低、后續(xù)純化步驟繁瑣、能耗和成本過大。

angeloc.pinto等(tetrahedronletters，49(2008)，5639-5641)報道了一種在離子液體/酸催化條件下，由反應(yīng)原料(化合物2)發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，以制備獲得靛紅-3-肟衍生物(式二)。但是離子液體的成本很高、且反應(yīng)需要在高溫條件下進(jìn)行。

中國專利cn101137414a則是報道了一種以6-羧基-2-吲哚酮為原料，經(jīng)酯化，然后在亞硝酸鈉/濃鹽酸條件下制備獲得6-羧酸甲酯基靛紅-3-肟化合物(式三)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種工藝簡單、成本低、環(huán)境友好的制備靛紅-3-肟衍生物的新方法，以2-吲哚酮衍生物為原料、水為溶劑，與亞硝酸叔丁酯反應(yīng)制備獲得靛紅-3-肟衍生物。

本發(fā)明提供的靛紅-3-肟衍生物的制備方法，該方法以2-吲哚酮衍生物為原料，通過下列步驟進(jìn)行制備獲得：

向反應(yīng)器中加入2-吲哚酮衍生物(1a)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a)和溶劑，然后將反應(yīng)器置于25℃條件下攪拌反應(yīng)，經(jīng)tlc或gc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至反應(yīng)原料2-吲哚酮衍生物完全反應(yīng)即可停止反應(yīng)，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)物(靛紅-3-肟衍生物，i)。

本發(fā)明提供的靛紅-3-肟衍生物的制備方法，工藝流程概括為(式四)：

使用的溶劑可以為水、或者水/有機(jī)溶劑的混合物，最優(yōu)選為水。所述的有機(jī)溶劑可以為二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯中的一種或任意幾種。

所加入的亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a)的用量選自2-吲哚酮衍生物(1a)用量的2～5當(dāng)量，優(yōu)選為3～4當(dāng)量。

所述的后處理操作如下：將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋、飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相；水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸餾，將殘余物經(jīng)柱層析分離(正己烷/乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物(靛紅-3-肟衍生物，i)

上述式1a表示的2-吲哚酮衍生物及式i表示的靛紅-3-肟衍生物中，r¹表示其所連接的苯環(huán)上1個或多個取代基，各個r¹彼此獨(dú)立地選自氫、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6酰基、c1-c6酯基、鹵素、氰基、c3-c6環(huán)烷基、c5-c14芳基、c5-c14雜芳基、-nrarb。其中，ra，rb彼此獨(dú)立地選自c1-c6烷基或氫；所述雜芳基的雜原子選自o、s或n。

r²表示氫、叔丁氧羰基(boc)、c1-c6烷基、c1-c6?；?、c3-c6環(huán)烷基、c5-c14芳基、c5-c14芳基-c1-c6烷基、c5-c14雜芳基，所述雜芳基的雜原子選自o、s或n。其中所述c5-c14芳基-c1-c6烷基優(yōu)選為芐基。

其中，烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以進(jìn)一步地被取代基取代，所述的取代基選自鹵素或c1-c6的烷基。

優(yōu)選地、r¹表示其所連接的苯環(huán)上1個或多個取代基，各個r¹彼此獨(dú)立地選自氫、c1-c6烷基、鹵素；r²表示氫、叔丁氧羰基(boc)、苯基或芐基。

本發(fā)明的有益效果是：提出了一種合成靛紅-3-肟衍生物的新方法，該方法采用亞硝酸叔丁酯和反應(yīng)起始原料、在常溫常壓下反應(yīng)，以高收率和純度獲得靛紅-3-肟衍生物；此外，本發(fā)明技術(shù)方案水作為溶劑，不使用金屬試劑，具有合成及后處理工藝簡單、成本低、環(huán)境友好的優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例，對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)的描述。

實(shí)施例1-8反應(yīng)條件優(yōu)化

以2-吲哚酮(1a)為反應(yīng)原料，與亞硝酸叔丁酯(2a)反應(yīng)制備靛紅-3-肟(i-1)，探索了不同反應(yīng)條件對于反應(yīng)的影響，選擇出其中具有代表性的實(shí)施例1-8，結(jié)果如表一所示：

表一

以實(shí)施例5為例，其具體操作如下：向10mlschlenk瓶中加入2-吲哚酮(1a，0.3mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a，1.2mmol)和水(2ml)，然后將反應(yīng)器置于25℃條件下攪拌反應(yīng)，經(jīng)tlc或gc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至反應(yīng)原料2-吲哚酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋、飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相；水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸餾，將殘余物經(jīng)柱層析分離(正己烷/乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物(靛紅-3-肟，i-1，¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：13.30(s，1h)，10.70(s，1h)，7.95(d，j＝7.6hz，1h)，7.36(t，j＝7.2hz，1h)，7.02(t，j＝7.2hz，1h)，6.89(d，j＝7.6hz，1h)；¹³cnmr(100mhz，dmso-d6)δ：164.9，144.7，143.1，132.5，127.5，122.5，116.4，110.7；lrms(ei，70ev)m/z(％)：162(m⁺，1)，118(100)，91(43).

其中，表一中實(shí)施例6中的“a”表示該實(shí)施例中，亞硝酸叔丁酯(2a)的投料量為5當(dāng)量。

表一中實(shí)施例8中的“b”表示該實(shí)施例中，反應(yīng)規(guī)模為使用的原料2-吲哚酮(1a)投料量為1g(7.52mmol)級。

由實(shí)施例1-8可以看出，最佳反應(yīng)條件為實(shí)施例7的反應(yīng)條件，在該條件下，可以獲得最高產(chǎn)率(87％)，但其與實(shí)施例5的條件下獲得的產(chǎn)率基本相同(86％)，發(fā)明人從環(huán)境保護(hù)、能耗成本等方面考慮，考慮到實(shí)施例5的條件在室溫下(25℃)即可進(jìn)行，選擇實(shí)施例5的反應(yīng)條件為作最佳反應(yīng)條件，在此基礎(chǔ)上選擇不同取代基的反應(yīng)原料以制備各種靛紅-3-肟衍生物。

實(shí)施例9n-甲基-靛紅-3-肟(i-2)的合成

向10mlschlenk瓶中加入n-甲基-2-吲哚酮(1a，0.3mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a，1.2mmol)和水(2ml)，然后將反應(yīng)器置于25℃條件下攪拌反應(yīng)，經(jīng)tlc或gc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至反應(yīng)原料n-甲基-2-吲哚酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋、飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相；水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸餾，將殘余物經(jīng)柱層析分離(正已烷/乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物n-甲基-靛紅-3-肟i-2，收率75％，¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：13.44(s，1h)，7.98(t，j＝7.2hz，1h)，7.45(d，j＝8.1hz，1h)，7.09(d，j＝8.4hz，2h)，3.18(s，3h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：163.6，144.2，144.1，132.5，127.2，123.1，115.5，109.4，26.3；lrms(ei，70ev)m/z(％)：176(m⁺，1)，148(68)，133(100).

實(shí)施例10n-芐基-靛紅-3-肟(i-2)的合成

向10mlschlenk瓶中加入n-芐基-2-吲哚酮(1a，0.3mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a，1.2mmol)和水(2ml)，然后將反應(yīng)器置于25℃條件下攪拌反應(yīng)，經(jīng)tlc或gc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至反應(yīng)原料n-芐基-2-吲哚酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋、飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相；水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸餾，將殘余物經(jīng)柱層析分離(正已烷/乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物n-芐基-靛紅-3-肟，收率62％，¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：7.99(d，j＝9.6hz，1h)，7.39-7.12(m，6h)，7.08-6.95(m，2h)，4.93(s，2h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：163.8，144.0，143.2，136.6，132.5，129.2，128.0，127.7，127.4，123.3，115.8，110.0，43.0；lrms(ei，70ev)m/z(％)：252(m⁺，1)，161(100)，118(37).

實(shí)施例11n-苯基-靛紅-3-肟(i-3)的合成

向10mlschlenk瓶中加入n-苯基-2-吲哚酮(1a，0.3mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a，1.2mmol)和水(2ml)，然后將反應(yīng)器置于25℃條件下攪拌反應(yīng)，經(jīng)tlc或gc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至反應(yīng)原料n-苯基-2-吲哚酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋、飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相；水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸餾，將殘余物經(jīng)柱層析分離(正己烷/乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物n-苯基-靛紅-3-肟i-3，收率89％，¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：8.13(d，j＝7.5hz，1h)，7.63-7.59(m，2h)，7.50(d，j＝5.7hz，2h)，7.44-7.39(m，2h)，7.17(t，j＝7.5hz，1h)，6.80(d，j＝5.4hz，1h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：163.0，143.9，143.8，134.1，132.5，130.1，128.8，127.6，127.3，123.7，115.8，109.8；lrms(ei，70ev)m/z(％)：238(m⁺，1)，145(61)，91(100).

實(shí)施例12n-boc-靛紅-3-肟(i-4)的合成

向10mlschlenk瓶中加入n-boc-2-吲哚酮(1a，0.3mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a，1.2mmol)和水(2ml)，然后將反應(yīng)器置于25℃條件下攪拌反應(yīng)，經(jīng)tlc或gc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至反應(yīng)原料n-boc-2-吲哚酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋、飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相；水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸餾，將殘余物經(jīng)柱層析分離(正已烷/乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物n-boc-靛紅-3-肟i-4，收率45％，¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：13.75(s，1h)，8.16(d，j＝8.4hz，1h)，7.86(d，j＝8.4hz，1h)，7.52(t，j＝8.0hz，1h)，7.26(t，j＝8.0hz，1h)，1.59(s，9h)；¹³cnmr(100mhz，dmso-d6)δ：161.2，148.8，142.6，139.9，132.5，127.1，125.1，116.8，115.2，84.4，28.1；lrms(ei，70ev)m/z(％)：262(m⁺，1)，161(100)，131(93).

實(shí)施例135-氯-靛紅-3-肟(i-5)的合成

向10mlschlenk瓶中加入5-氯-2-吲哚酮(1a，0.3mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a，1.2mmol)和水(2ml)，然后將反應(yīng)器置于25℃條件下攪拌反應(yīng)，經(jīng)tlc或gc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至反應(yīng)原料5-氯-2-吲哚酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋、飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相；水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸餾，將殘余物經(jīng)柱層析分離(正已烷/乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物5-氯-靛紅-3-肟i-5，收率89％，¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：13.71(s，1h)，10.88(s，1h)，7.93(s，1h)，7.44(d，j＝7.5hz，1h)，6.93(d，j＝6.9hz，1h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：164.7，144.0，141.7，132.0，126.7，126.3，117.5，112.3；lrms(ei，70ev)m/z(％)：198(m+2，3)，196(m⁺，9)，161(100)，118(63).

實(shí)施例135-溴-靛紅-3-肟(i-6)的合成

向10mlschlenk瓶中加入5-溴-2-吲哚酮(1a，0.3mmol)、亞硝酸叔丁酯(t-buono，2a，1.2mmol)和水(2ml)，然后將反應(yīng)器置于25℃條件下攪拌反應(yīng)，經(jīng)tlc或gc監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，至反應(yīng)原料5-溴-2-吲哚酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋、飽和食鹽水洗滌，分離有機(jī)相；水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸餾，將殘余物經(jīng)柱層析分離(正己烷/乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物5-溴-靛紅-3-肟i-6，收率97％，¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：13.67(s，1h)，10.87(s，1h)，8.04(s，1h)，7.54(d，j＝8.1hz，1h)，6.87(d，j＝8.1hz，1h)；¹³cnmr(75mhz，dmso-d6)δ：164.6，143.8，142.1，134.8，129.5，117.9，113.9，112.8；lrms(ei，70ev)m/z(％)：242(m+2，2)，240(m⁺，2)，118(100)，91(37).

申請人聲明，本發(fā)明通過上述實(shí)施例來說明本發(fā)明的合成方法，但本發(fā)明并不局限于上述實(shí)施例，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對本發(fā)明的制備方法及操作進(jìn)行的各種常規(guī)替換、選擇和/或調(diào)整，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。