本發(fā)明涉及的是化學合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類6-烷基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸的合成方法，特別是采用通過酯的氨解成環(huán)代替Vilsmeier-Haack-Arnold試劑親電環(huán)化構(gòu)筑喹啉環(huán)，通過酯的水解代替已有工藝中的氧化過程高產(chǎn)率獲取終產(chǎn)物。
背景技術(shù)：
6-烷基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸為重要的化工及醫(yī)藥中間體，與出現(xiàn)的4-喹啉酮-3-羧酸類、萘啶酸及吡啶并嘧啶類化合物性質(zhì)相近，能夠廣泛應用于抗菌藥物，也因此得到廣泛研究。該類化合物除了變換喹啉酮酸苯核和氮原子上的取代基來尋找具有生物活性的藥物外，還可以通過羧基與其他底物的進一步反應進行藥物研究，也因此使得6-烷基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸在藥物合成領(lǐng)域中具有越來越重要的地位。
目前6-甲基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸的合成路線主要為：
。
采用對甲基苯胺為原料時，環(huán)化過程中用到大量的三氯氧磷，后處理時麻煩，污水排放量大；氧化過程中采用高錳酸鉀為氧化劑， 6位的甲基極易遭到破壞，過程不易控制，同時由于底物及產(chǎn)物溶解性差的原因，極易導致氧化不完全和底物包覆。涉及該方法的文獻有International Journal of Applied Biology and Pharmaceutical Technology, 2014, 5(2), 85-89等。
Srivastava, Ambika等人在6-烷基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸的合成過程中采用氰基的水解實現(xiàn)對酸的轉(zhuǎn)化，但前期反應依舊采用Vilsmeier-Haack-Arnold試劑進行環(huán)化，同時在反應中用到大量的鈰銨硝酸鹽，后處理過程中廢水排放量大。
因此，改進6-烷基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸的合成方法或后處理方式對環(huán)境領(lǐng)域和化工生產(chǎn)領(lǐng)域具有重要的實際應用價值和深遠的意義。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明公開了一種6-烷基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸的合成方法，本發(fā)明的目的是簡單化6-烷基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸的合成過程及純化方式，提高產(chǎn)率，減少廢水排放。
本發(fā)明中涉及的一種6-烷基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸的合成方法，技術(shù)方案為，采用5-烷基-2-硝基苯甲醛為初始原料通過克腦文格爾縮合反應引入丙二酸二酯基，通過硝基還原后進行酯的氨解構(gòu)筑喹啉環(huán)，在堿性條件下水解、低溫下酸化析出固體，抽濾后濾餅即為目標產(chǎn)物。
在本說明書的實施例中詳細地說明了6-烷基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸的合成過程。
本發(fā)明的有益效果在于：（1）水解過程簡單易控，純化簡易，不易底物包覆；（2）相較于Vilsmeier-Haack-Arnold親電環(huán)化，該合成后處理中廢水排放少；（3）該合成方法不會對烷基鏈造成破壞，副反應少，純度高，產(chǎn)率高。
具體實施方式
實施例1：2-（5-甲基-2-硝基苯乙烯基）丙二酸二乙酯的制備
在裝有磁力攪拌的50mL的單口圓底燒瓶中加入5-甲基-2-硝基苯甲醛1.65g（10mmol）、丙二酸二乙酯（1.60g，10mmol）及10 mL乙酸酐，混合液在110oC下反應6小時至原料消失。冷卻至室溫后，加入20mL水稀釋，并用二氯甲烷進行萃取。有機相干燥后進行柱層析純化，得淡黃色油狀產(chǎn)品（2.79g，產(chǎn)率90.9%）。
實施例2：2-（5-甲基-2-硝基苯乙烯基）丙二酸二甲酯的制備
采用丙二酸二甲酯為原料，投料方式及后處理同實施例1，產(chǎn)率86%。
實施例3：2-（5-乙基-2-硝基苯乙烯基）丙二酸二乙酯的制備
采用5-乙基-2-硝基苯甲醛為原料，投料方式及后處理同實施例1，產(chǎn)率90%。
實施例4：2-（5-丙基-2-硝基苯乙烯基）丙二酸二乙酯的制備
采用5-丙基-2-硝基苯甲醛為原料，投料方式及后處理同實施例1，產(chǎn)率67.9%。
實施例5：2-（5-異丙基-2-硝基苯乙烯基）丙二酸二乙酯的制備
采用5-異丙基-2-硝基苯甲醛為原料，投料方式及后處理同實施例1，產(chǎn)率82.3%。
實施例6：6-烷基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯的制備
將2-（5-烷基-2-硝基苯乙烯基）丙二酸二乙酯（2.0g）和還原鐵粉（3-5當量）置于含有攪拌和回流裝置的50mL單口圓底燒瓶中，加入15mL 冰醋酸，80℃下攪拌約2小時，采用強力磁鐵去除鐵粉，抽濾后濾餅進行干燥得固體產(chǎn)品。6-甲基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯產(chǎn)率99.4%，6-乙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯產(chǎn)率96%，6-丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯產(chǎn)率99.2%，6-異丙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯產(chǎn)率97.4%。
實施例7：6-甲基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸的制備
將6-甲基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸乙酯（1.5 g，6.5 mmol）溶于40 mL甲醇和水（體積比為1:1）的混合溶劑中，加入氫氧化鈉或氫氧化鉀（2-8當量），80℃下反應2小時。降至室溫后，采用稀鹽酸對反應液進行酸化至pH≈4，抽濾所得黃色濾餅即為產(chǎn)品，質(zhì)量1.25個，產(chǎn)率94.8%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.87 (s, 1H), 13.16 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)。
實施例8：6-乙基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-羧酸的制備
方式同實施例7，產(chǎn)物為黃色固體，產(chǎn)率98.9。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ14.89 (s, 1H), 13.18 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。