本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)，涉及到一種苯甲酸阿格列汀的精制方法。

背景技術(shù)：

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是日本Takeda公司研發(fā)的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑，能維持體內(nèi)胰高血糖素樣肽1(GLP1)和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽(GIP)的水平，促進(jìn)胰島素的分泌，從而發(fā)揮降糖療效。阿格列汀于2010年4月獲得日本厚生勞動(dòng)省的上市批準(zhǔn)，2013年1月獲得美國(guó)FDA的上市批準(zhǔn)。

阿格列汀高度選擇性地顯著抑制DPP4，延緩胰高血糖素樣肽1(glucagonlike peptide1，GLP1)的滅活。GLP1有助于改善胰島β細(xì)胞功能，增加胰島素分泌，到目前為止，阿格列汀可用于下列血糖控制不好的2型糖尿病患者：?jiǎn)渭冿嬍澈瓦\(yùn)動(dòng)療法治療者，可單獨(dú)使用阿格列??；飲食和運(yùn)動(dòng)療法及α-葡萄糖苷酶抑制劑(α-glucosidase inhibitor)或噻唑烷二酮類(lèi)治療者，可加用阿格列汀。阿格列汀具有很強(qiáng)的靶向特異性，在病人血糖正常時(shí)該藥沒(méi)有活性，不會(huì)導(dǎo)致低血糖。

阿格列汀對(duì)于2型糖尿病病人耐受性良好，無(wú)劑量限制性毒性，在多劑量給藥時(shí)未出現(xiàn)藥物蓄積現(xiàn)象，肝、腎功能不全病人亦無(wú)需調(diào)整劑量且藥動(dòng)學(xué)結(jié)果也不受食物影響，在研究中亦未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件和死亡的病例，也沒(méi)有病人因不良反應(yīng)而中途退出。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種苯甲酸阿格列汀的精制方法，該精制方法獲得樣品的手性純度高、結(jié)晶顆粒均勻。

本發(fā)明所述的一種苯甲酸阿格列汀的精制方法，所述精制方法具體步驟如下：取苯甲酸阿格列汀樣品于無(wú)水乙醇中，滴加純化水?dāng)嚢柚寥咳芙猓謨呻A段降溫析晶，抽濾至干，濾餅用無(wú)水乙醇淋洗至干，得到白色固體；最后將所得白色固體于烘箱中干燥，干燥中間斷的翻動(dòng)固體，至恒重即可。

本發(fā)明所述的一種苯甲酸阿格列汀的精制方法，所述精制方法具體步驟如下：1)取10質(zhì)量份苯甲酸阿格列汀樣品用75-85質(zhì)量份無(wú)水乙醇升溫至70-75℃，攪拌，滴加純化水至溶清，趁熱過(guò)濾；2)然后將濾液降溫析晶，降溫析晶溫度為45-55℃，保溫析晶時(shí)間為2-3小時(shí)；繼續(xù)降溫至25-30℃后，冰浴至0-5℃,保溫?cái)嚢?-3小時(shí)，抽濾至干濾餅用10-20質(zhì)量份無(wú)水乙醇淋洗至干，得到白色固體；3)最后將得到的白色固體在真空干燥烘箱中60-70℃干燥8-10小時(shí)，干燥中間斷翻動(dòng)固體，至恒重即可。

本發(fā)明所述的一種苯甲酸阿格列汀的精制方法，所述精制方法具體步驟如下：1)取10質(zhì)量份苯甲酸阿格列汀樣品用75-85質(zhì)量份無(wú)水乙醇升溫至70℃，攪拌，滴加純化水至溶清，趁熱過(guò)濾；2)然后將濾液降溫析晶，降溫析晶溫度為55℃，保溫析晶時(shí)間為2-3小時(shí)；繼續(xù)降溫至30℃后，冰浴至5℃,保溫?cái)嚢?-3小時(shí)，抽濾至干濾餅用10-20質(zhì)量份無(wú)水乙醇淋洗至干，得到白色固體；3)最后將得到的白色固體在真空干燥烘箱中60-70℃干燥8-10小時(shí)，干燥中間斷翻動(dòng)固體，至恒重即可。

本發(fā)明所述的一種苯甲酸阿格列汀的精制方法，所述精制方法具體步驟如下：1)取10質(zhì)量份苯甲酸阿格列汀樣品用75-85質(zhì)量份無(wú)水乙醇升溫至70℃，攪拌，滴加純化水至溶清，趁熱過(guò)濾；2)然后將濾液降溫析晶，降溫析晶溫度為55℃，同時(shí)加入伊貝新0.05g，保溫析晶時(shí)間為2-3小時(shí)；繼續(xù)降溫至30℃后，冰浴至5℃,保溫?cái)嚢?-3小時(shí)，抽濾至干濾餅用10-20質(zhì)量份無(wú)水乙醇淋洗至干，得到白色固體；3)最后將得到的白色固體在真空干燥烘箱中60-70℃干燥8-10小時(shí)，干燥中間斷翻動(dòng)固體，至恒重即可。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述苯甲酸阿格列汀的精制方法所得產(chǎn)品手性純度較高，總雜質(zhì)較低且收率較高，顆粒大小均勻?yàn)榻Y(jié)晶狀粉末，具有更好的精制效果。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明所述苯甲酸阿格列汀的精制方法作進(jìn)一步說(shuō)明，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。

實(shí)施例1

取苯甲酸阿格列汀樣品100g，樣品質(zhì)量：總雜質(zhì)0.41％，含量98％；手性純度，99.5％；加入800g無(wú)水乙醇升溫至70℃，攪拌，滴加純化水至溶清，趁熱過(guò)濾。將濾液降溫析晶，降溫至45℃析晶，保溫?cái)嚢?小時(shí)，再降溫至30℃后，冰浴降溫至0℃，保溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)抽濾至干，濾餅用100g無(wú)水乙醇淋洗至干，得白色固體。白色固體在真空干燥烘箱中60℃干燥8小時(shí)，干燥中間斷翻動(dòng)固體，至恒重，得到白色固體。收率，80.7％；質(zhì)量規(guī)格：顏色，白色結(jié)晶狀粉末；含量，99.8％；手性純度，100％；總雜質(zhì)，0.11％。

實(shí)施例2

取苯甲酸阿格列汀樣品100g，樣品質(zhì)量：總雜質(zhì)0.41％，含量98％，手性純度，99.5％；加入800g無(wú)水乙醇升溫至70℃，攪拌，滴加純化水至溶清，趁熱過(guò)濾。將濾液降溫析晶，降溫至55℃析晶，保溫?cái)嚢?小時(shí)，再降溫至30℃后，冰浴降溫至5℃，保溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)抽濾至干，濾餅用100g無(wú)水乙醇淋洗至干，得白色固體。白色固體在真空干燥烘箱中70℃干燥10小時(shí)，干燥中間斷翻動(dòng)固體，至恒重，得到白色固體。收率，79.8％；質(zhì)量規(guī)格：顏色，白色結(jié)晶狀粉末；含量，99.8％；手性純度，100％；總雜質(zhì)，0.17％。

實(shí)施例3

取苯甲酸阿格列汀樣品100g，樣品質(zhì)量：總雜質(zhì)0.41％，含量98％，手性純度，99.5％；加入800g無(wú)水乙醇升溫至70℃，攪拌，滴加純化水至溶清，趁熱過(guò)濾。將濾液降溫析晶，降溫至55℃析晶，同時(shí)加入伊貝新0.05g引晶，保溫?cái)嚢?小時(shí)，再降溫至30℃后，冰浴降溫至5℃，保溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)抽濾至干，濾餅用100g無(wú)水乙醇淋洗至干，得白色固體。白色固體在真空干燥烘箱中70℃干燥10小時(shí)，干燥中間斷翻動(dòng)固體，至恒重，得到白色固體。收率，89.1％；質(zhì)量規(guī)格：顏色，白色結(jié)晶狀粉末；含量，99.8％；手性純度，100％；總雜質(zhì)，0.12％。

實(shí)施例4

取苯甲酸阿格列汀樣品100g，樣品質(zhì)量：總雜質(zhì)0.41％，含量98％，手性純度，99.5％；加入800g無(wú)水乙醇升溫至70℃，攪拌，滴加純化水至溶清，趁熱過(guò)濾。將濾液降溫析晶，降溫至55℃析晶，同時(shí)加入伊貝嗪0.05g引晶，保溫?cái)嚢?小時(shí)，再降溫至30℃后，冰浴降溫至5℃，保溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)抽濾至干，濾餅用100g無(wú)水乙醇淋洗至干，得白色固體。白色固體在真空干燥烘箱中70℃干燥10小時(shí)，干燥中間斷翻動(dòng)固體，至恒重，得到白色固體。收率，80.4％；質(zhì)量規(guī)格：顏色，白色結(jié)晶狀粉末；含量，99.8％；手性純度，100％；總雜質(zhì)，0.19％。