本發(fā)明涉及將可以由生物質(zhì)資源衍生的物質(zhì)作為原料、通過簡(jiǎn)單的固液分離操作制造高純度的對(duì)甲基苯甲酸的方法。
背景技術(shù)：
對(duì)甲基苯甲酸是作為感光色素、熒光染料、防銹劑、顏料、農(nóng)藥等的制造原料而被廣泛使用的重要的化學(xué)品之一。對(duì)甲基苯甲酸的標(biāo)準(zhǔn)品質(zhì)已知是純度98％，是一般要求高純度的化學(xué)品。其中，在藥品用途中，特別需要高純度的對(duì)甲基苯甲酸。
對(duì)甲基苯甲酸是通過在鈷鹽、錳鹽或鈰鹽催化劑的存在下、在150℃～200℃下將對(duì)二甲苯空氣氧化，從所得的反應(yīng)粗液中將對(duì)甲基苯甲酸分離·純化而在工業(yè)上制造的(專利文獻(xiàn)1)。
通過簡(jiǎn)單的分離操作來制造對(duì)甲基苯甲酸的方法在專利文獻(xiàn)2中公開了。在該方法中，在水的存在下進(jìn)行對(duì)二甲苯的空氣氧化，進(jìn)行冷卻，然后通過將生成物過濾來進(jìn)行回收，進(jìn)行甲苯洗滌，從而可獲得主要包含對(duì)甲基苯甲酸的固體物質(zhì)。
公開了幾種制造純度高的對(duì)甲基苯甲酸的方法。例如，公開了基于下述步驟的制造方法：從對(duì)二甲苯氧化反應(yīng)粗液中蒸餾除去對(duì)二甲苯，在200℃下進(jìn)行熱硫酸處理，在200℃下進(jìn)行酯化處理，在230℃下進(jìn)行水蒸氣蒸餾(專利文獻(xiàn)3)。此外，公開了基于下述步驟的制造方法：從對(duì)二甲苯的氧化反應(yīng)粗液中蒸餾除去對(duì)二甲苯，在138℃下進(jìn)行堿處理、通過水提取將生成的鹽除去，然后進(jìn)行冷卻并析出對(duì)甲基苯甲酸，用己烷洗滌該析出的對(duì)甲基苯甲酸(專利文獻(xiàn)4)。此外，公開了基于下述步驟的制造方法：在120℃下使對(duì)二甲苯的氧化反應(yīng)粗液與堿水溶液和水接觸，然后將有機(jī)相冷卻并析出對(duì)甲基苯甲酸，用對(duì)二甲苯洗滌該對(duì)甲基苯甲酸(專利文獻(xiàn)5)。
近年來，由于將來的化石資源的枯竭、由溫室效應(yīng)氣體排出導(dǎo)致地球溫暖化等問題，需求以作為可再生資源的可以由生物質(zhì)資源衍生的物質(zhì)為原料來制造化學(xué)品的方法。作為這樣的方法，專利文獻(xiàn)6中公開了具有由甘油醛-3-磷酸和丙酮酸生物合成對(duì)甲基苯甲酸的能力的微生物和使用該微生物的方法。甘油醛-3-磷酸和丙酮酸是通過生物質(zhì)資源的發(fā)酵生產(chǎn)的化合物。
現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1：美國(guó)專利第2712551號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)2：日本特表2008-534577號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)3：日本特開昭56-53635號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)4：日本特開昭54-79244號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)5：日本特開平9-301918號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)6：國(guó)際公開第2011/094131號(hào)
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
發(fā)明所要解決的課題
如上所述，對(duì)甲基苯甲酸的制造中一般包含將對(duì)二甲苯空氣氧化的工序。然而，對(duì)二甲苯的空氣氧化是像對(duì)二甲苯→對(duì)甲基苯甲醛→對(duì)甲基苯甲酸→4-羧基苯甲醛→對(duì)苯二甲酸這樣氧化依次進(jìn)行的反應(yīng)，因此想要使作為目標(biāo)的對(duì)甲基苯甲酸不變?yōu)榕c其他對(duì)二甲苯氧化生成物的混合物地獲得通常是困難的。
記載了：關(guān)于由專利文獻(xiàn)2中公開的方法所制造的包含對(duì)甲基苯甲酸的固體物質(zhì)，通過氣相色譜進(jìn)行分析的結(jié)果是，包含對(duì)甲基苯甲酸96.6摩爾％、對(duì)苯二甲酸0.4摩爾％、其他氧化生成物3.0摩爾％，但是沒有記載該固體物質(zhì)中的對(duì)甲基苯甲酸的純度。因此，假設(shè)該固體物質(zhì)中不包含氣相色譜檢測(cè)不到的生成物等、其他氧化生成物全部為對(duì)甲基苯甲醛，計(jì)算對(duì)甲基苯甲酸的純度(重量基準(zhǔn))，結(jié)果可知最大為96.9％。另一方面，記載了在該方法中作為原料的對(duì)二甲苯的80％未反應(yīng)，存在收率不好這樣的課題。
專利文獻(xiàn)3-5中記載了從對(duì)二甲苯氧化反應(yīng)粗液中得到純度為99％以上的對(duì)甲基苯甲酸的方法，但純化工序均是多階段的，或者需要高溫區(qū)域準(zhǔn)確的溫度控制。
如上所述，在包含將對(duì)二甲苯空氣氧化的工序的對(duì)甲基苯甲酸的現(xiàn)有的制造方法中，不存在能夠通過簡(jiǎn)單的純化操作以高收率獲得純度充分的對(duì)甲基苯甲酸的方法。即，為了使用這些現(xiàn)有的方法得到高純度的對(duì)甲基苯甲酸，純化工序需要大規(guī)模的設(shè)備和與其相伴的巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
專利文獻(xiàn)6中公開了具有從甘油醛-3-磷酸和丙酮酸、經(jīng)由后述的化合物(1)而生物合成對(duì)甲基苯甲酸的能力的微生物和能夠通過使用該微生物來制造對(duì)甲基苯甲酸的方法。然而，沒有記載通過該方法制造對(duì)甲基苯甲酸的例子，實(shí)際上能否制造對(duì)甲基苯甲酸是不明確的。通常，在使用微生物進(jìn)行物質(zhì)生產(chǎn)的情況下，期望可以維持由細(xì)胞內(nèi)的nadh與nad+的比所決定的氧化還原平衡，然而，由于在專利文獻(xiàn)6中記載了：在通過該方法制造對(duì)甲基苯甲酸的情況下，nad+蓄積，可以認(rèn)為不能維持氧化還原平衡，因此推測(cè)難以通過該方法制造對(duì)甲基苯甲酸。
鑒于以上的現(xiàn)狀，要求將可以由生物質(zhì)資源衍生的、適合基于微生物進(jìn)行的發(fā)酵生產(chǎn)的物質(zhì)作為原料使用，通過簡(jiǎn)單的純化操作來制造高純度的對(duì)甲基苯甲酸的方法。
用于解決課題的方法
本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述課題而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過將選自作為可以由生物質(zhì)資源衍生的物質(zhì)的化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)和化合物(4)中的1種或2種以上化合物作為原料使用，利用簡(jiǎn)單的固液分離能夠制造高純度的對(duì)甲基苯甲酸，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供一種對(duì)甲基苯甲酸的制造方法，如流程圖1所示，該對(duì)甲基苯甲酸的制造方法包含下述工序：使選自化合物(1)-化合物(4)中的1種或2種以上化合物進(jìn)行脫水反應(yīng)的脫水反應(yīng)工序，和將通過該脫水反應(yīng)工序生成的固體進(jìn)行固液分離的工序。
流程圖1
在本發(fā)明的一種方案中，前述脫水反應(yīng)工序是使酸在水溶液中與前述化合物發(fā)生作用的工序。
發(fā)明效果
根據(jù)本發(fā)明，通過將可以由生物質(zhì)資源衍生的、適合基于微生物進(jìn)行的發(fā)酵生產(chǎn)的物質(zhì)即化合物(1)-(4)作為原料使用，能夠利用簡(jiǎn)單的固液分離制造高純度的對(duì)甲基苯甲酸。
具體實(shí)施方式
在本發(fā)明中，生物質(zhì)資源表示可再生的生物來源的有機(jī)性資源，是指由植物利用太陽(yáng)能將二氧化碳固定化而生成的有機(jī)物構(gòu)成的資源。具體地可舉出咖啡豆、金雞納樹皮、甜菜、塔拉豆(タラ豆)、煙葉、梨葉、茶葉、蘋果、蔓越橘、山楂、甘蔗、玉米、芋類、小麥、米、大豆、紙漿、洋麻、稻秸、麥秸、甘蔗渣、玉米秸稈、柳枝稷、雜草、舊紙、木材、木炭、天然橡膠、棉花、大豆油、棕櫚油、紅花油、蓖麻油等。
在本發(fā)明中，“可以由生物質(zhì)資源衍生的物質(zhì)”表示由上述生物質(zhì)資源通過生物學(xué)轉(zhuǎn)化、化學(xué)轉(zhuǎn)化等衍生的物質(zhì)、能夠衍生的物質(zhì)或衍生了的物質(zhì)。
在本發(fā)明中，作為對(duì)甲基苯甲酸的原料的化合物(1)-(4)可以由生物質(zhì)資源衍生。例如，如流程圖2所示，化合物(1)和化合物(2)可以由奎尼酸(化合物(5))衍生。奎尼酸可以以咖啡豆、金雞納樹皮、甜菜等為原料，通過生物學(xué)轉(zhuǎn)化(例如，在日本特開2009-201473號(hào)公報(bào)中公開)或化學(xué)轉(zhuǎn)化(例如，在日本特開平7-8169號(hào)公報(bào)中公開)制造。具體而言，日本特開2009-201473號(hào)公報(bào)公開了下述方法：將由黑曲霉(aspergillusniger)等絲狀菌調(diào)制的咖啡粕曲作為微生物催化劑利用，由咖啡粕中包含的綠原酸制造奎尼酸。此外，日本特開平7-8169號(hào)公報(bào)公開了下述方法：將生咖啡豆和/或咖啡提取渣通過堿水解、強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂處理、強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂處理、和離子交換膜電滲析處理來提取、純化奎尼酸。此外，奎尼酸也可以通過葡萄糖的發(fā)酵制造(us6600077)，葡萄糖可以由作為生物質(zhì)的主成分的纖維素通過常規(guī)方法制造。
流程圖2
此外，如流程圖3所示，化合物(1)可以由異戊二烯衍生。異戊二烯是在以橡樹、楊樹、桉樹等樹木為代表的植物的葉綠體內(nèi)生物合成的化合物(atomosphericchemistryandphysics(大氣化學(xué)和物理)，6卷，3181-3210頁(yè)(2006年))。異戊二烯也可以通過葡萄糖的微生物發(fā)酵來制造(例如，在國(guó)際公開第2012/149491號(hào)中公開)。
流程圖3
如流程圖4所示，化合物(3)和(4)可以通過將化合物(1)或(2)生物學(xué)地或化學(xué)地進(jìn)行脫水來制造。作為能夠?qū)⒒衔?1)或(2)轉(zhuǎn)化為化合物(3)和(4)的酶，可舉出3-脫氫奎尼酸脫水酶(ec4.2.1.10)、4α-甲醇胺脫水酶(ec4.2.1.96)、5α-羥基甾醇脫水酶(ec4.2.1.62)、myo肌糖-2脫水酶(ec4.2.1.44)、預(yù)苯酸脫水酶(ec4.2.1.51)、小柱孢酮脫水酶(scytalonedehydratase，ec4.2.1.94)等。此外，通過使鹽酸、硫酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、甲酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、沸石、二氧化硅-氧化鋁、氧化鋁、硫化鋯、雜多酸、離子交換樹脂等酸緩慢地與化合物(1)和/或(2)發(fā)生作用，能夠合成化合物(3)和(4)。
流程圖4
如上所述，化合物(1)-(4)是可以由生物質(zhì)資源衍生的物質(zhì)。
在本發(fā)明中使用的化合物(1)-(4)可以是由生物質(zhì)資源衍生的化合物、也可以是由石油、煤、天然氣等化石資源衍生的化合物的任一種，但從原料的可持續(xù)性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選使用由生物質(zhì)資源衍生的化合物。
在這里，化合物(1)中有3個(gè)不對(duì)稱碳，理論上可以存在8種立體異構(gòu)體，任一種立體異構(gòu)體均可以包含于作為本發(fā)明的制造方法中的原料的化合物(1)中，在本發(fā)明中可以使用任一種。同樣地，化合物(2)中有4個(gè)不對(duì)稱碳，理論上可以存在8種立體異構(gòu)體，任一種立體異構(gòu)體均可以包含于作為本發(fā)明的制造方法中的原料的化合物(2)中，在本發(fā)明中可以使用任一種。
本發(fā)明通過使化合物(1)-(4)進(jìn)行脫水反應(yīng)的脫水反應(yīng)工序、和由該脫水反應(yīng)工序生成的固體的固液分離工序，制造高純度的對(duì)甲基苯甲酸。
本發(fā)明中的脫水反應(yīng)工序可以使酸與化合物(1)-(4)發(fā)生作用而進(jìn)行。在脫水反應(yīng)工序中發(fā)生作用的酸只要使化合物(1)-(4)的分子內(nèi)脫水反應(yīng)進(jìn)行即可，可舉出例如，鹽酸、硫酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、甲酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸等均相酸催化劑，沸石、二氧化硅-氧化鋁、氧化鋁、硫化鋯、雜多酸、離子交換樹脂等非均相酸催化劑。
在本發(fā)明的脫水反應(yīng)工序中使用的化合物(1)-(4)可以是鹽的形態(tài)，也可以是游離態(tài)與鹽的混合物。作為鹽，可以是鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、銣鹽、銫鹽、銨鹽、鎂鹽、鈣鹽等的任一種，此外，也可以是它們的混合物。
在本發(fā)明的脫水反應(yīng)工序中，作為原料，可以單獨(dú)使用選自化合物(1)-(4)中的任一種化合物，也可以使用選自化合物(1)-(4)中的2種以上化合物的混合物。
在本發(fā)明中的脫水反應(yīng)工序中使用的溶劑只要對(duì)反應(yīng)無影響就不特別限制，可以使用水、己烷等烴類，乙酸乙酯等乙酸酯類，丙酮等酮類，乙醚等醚類，二氯甲烷等鹵代烴類的溶劑。其中，優(yōu)選使用作為原料的化合物(1)-(4)的溶解性高、作為生成物的對(duì)甲基苯甲酸溶解度低的溶劑。如果化合物(1)-(4)的溶解性高，則用于提高反應(yīng)速度的而進(jìn)行的反應(yīng)溫度的控制變得容易，且可以增加原料的添加量(濃度)。另一方面，如果作為生成物的對(duì)甲基苯甲酸的溶解性低，則在反應(yīng)體系中，對(duì)甲基苯甲酸容易以固體(結(jié)晶)形式析出，在該情況下，反應(yīng)速度提高，且能夠通過簡(jiǎn)便的固液分離操作分離(單獨(dú)分離)作為生成物的對(duì)甲基苯甲酸。
作為這樣的溶劑，具體地可舉出水?；衔?1)和(2)在水中的溶解度在ph值為7、25℃條件下為50g/l以上，較高，這是本發(fā)明者們通過研究而明確的。另一方面，關(guān)于對(duì)甲基苯甲酸在水中的溶解度，在ph值為7、25℃條件下為0.3g/l是已知的，此外，在ph值為0、25℃條件下為0.1g/l以下是本發(fā)明者們通過研究而明確的。因此，在脫水反應(yīng)工序中，特別是在將化合物(1)或(2)作為原料使用的情況下，將水用作溶劑在經(jīng)濟(jì)、環(huán)境方面也是優(yōu)選的。
本發(fā)明中的脫水反應(yīng)工序的反應(yīng)溫度不受特別限制，在使用水作為溶劑的情況下優(yōu)選為80℃～140℃，進(jìn)一步優(yōu)選為90℃～120℃，更優(yōu)選為95℃～110℃。
本發(fā)明中的脫水反應(yīng)工序的壓力不受特別限制，在使用水作為溶劑的情況下優(yōu)選為0.1大氣壓～10大氣壓，更優(yōu)選為0.5大氣壓～3大氣壓。尤其是在不需要減壓或加壓用的裝置、操作的大氣壓下進(jìn)行是簡(jiǎn)便的，因此優(yōu)選。
本發(fā)明中的脫水反應(yīng)工序的氣氛不受特別限制，可以使用空氣、氧氣、氮?dú)?、氦氣、氬氣、氫氣、水蒸氣、或它們的混合氣體，但從簡(jiǎn)便性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選使用空氣。
在本發(fā)明中，脫水反應(yīng)工序的結(jié)果是，在反應(yīng)體系中以固體(結(jié)晶)形式生成的對(duì)甲基苯甲酸可以通過固液分離工序從反應(yīng)粗液中分離并回收。
本發(fā)明的固液分離工序中的固液分離方法不受特別限制，可以使用一般的固液分離操作。例如，可以使用過濾分離、離心分離、沉淀分離、膜分離等，也可以將它們組合使用。
本發(fā)明中的固液分離工序的溫度不受特別限制，但優(yōu)選為-10℃～70℃，更優(yōu)選為0℃～50℃。通過使其低于脫水反應(yīng)工序中的反應(yīng)溫度，可以促進(jìn)對(duì)甲基苯甲酸的析出。尤其是在不需要升溫或降溫用的裝置、操作的常溫下進(jìn)行是簡(jiǎn)便的。
本發(fā)明中的固液分離工序的氣氛不受特別限制，可以使用空氣、氧氣、氮?dú)?、氦氣、氬氣、氫氣、水蒸氣、或它們的混合氣體，但從簡(jiǎn)便性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選使用空氣。
固液分離了的對(duì)甲基苯甲酸可以用適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)行洗滌。作為洗滌對(duì)甲基苯甲酸的溶劑，可以使用水、甲醇、乙醇、異丙醇、己烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等，但優(yōu)選使用水。對(duì)甲基苯甲酸在水中的溶解性不高，因此通過用水進(jìn)行洗滌，可以增加高純度的對(duì)甲基苯甲酸的回收量。
包含在固液分離工序中生成的對(duì)甲基苯甲酸的母液可以在脫水反應(yīng)工序和/或固液分離工序中再循環(huán)利用。通過進(jìn)行再循環(huán)，可以削減酸和溶劑的使用量，而且可以提高對(duì)甲基苯甲酸的回收率。母液的再循環(huán)方法沒有特別限定，例如，可以將母液的總量進(jìn)行再循環(huán)，也可以進(jìn)行濃縮并再循環(huán)。
本發(fā)明的特征在于，可以通過簡(jiǎn)單的固液分離工序獲得高純度對(duì)甲基苯甲酸，但也可以將固液分離工序與氣體吸收、吸附·離子交換、提取、蒸餾、晶析等以往公知的分離操作組合使用。
實(shí)施例
以下使用實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受以下的實(shí)施例限定。
參考例1化合物(1)和化合物(2)的合成
如以下的(a)-(j)所示，化合物(1)和化合物(2)按照流程圖2所示的路徑合成。
(a)化合物(6)：(1s,3r,4s,5r)-1,3,4,5-四羥基環(huán)己烷甲酸甲酯的合成
將奎尼酸(東京化成工業(yè)株式會(huì)社制，5g，26mmol)(化合物(5))溶解于甲醇(國(guó)產(chǎn)化學(xué)株式會(huì)社制，40ml)中，添加10％的鹽酸甲醇溶液(東京化成工業(yè)株式會(huì)社制，10ml)，在40℃攪拌9.5小時(shí)。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(東京理化機(jī)械株式會(huì)社制)進(jìn)行濃縮，然后添加甲苯(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社制，100ml)，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀進(jìn)行濃縮，在減壓下干燥。將所得的化合物(6)的粗純化物直接用于接下來的反應(yīng)(收量6.54g)。
(b)化合物(7)：(1s,3r,4s,5r)-3,5-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1,4-二羥基環(huán)己烷甲酸甲酯的合成
將化合物(6)的粗純化物(6.54g)溶解于二甲基甲酰胺(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社制，50ml)中，添加叔丁基二甲基氯硅烷(東京化成工業(yè)株式會(huì)社制，4.75g，31.5mmol)、三乙胺(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社制，5.47ml，39.5mmol)，在室溫下攪拌17.5小時(shí)，然后追加叔丁基二甲基氯硅烷(4.75g，31.5mmol)、三乙胺(5.47ml、39.5mmol)，在40℃攪拌3小時(shí)。添加蒸餾水(150ml)、乙醚(250ml)，進(jìn)行分液。用蒸餾水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社制)進(jìn)行干燥、濃縮(9.42g)。通過硅膠柱色譜(中壓，硅膠100g，己烷(國(guó)產(chǎn)化學(xué)株式會(huì)社制):乙酸乙酯(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社制)＝80:20～30:70)將所得的粗純化物純化，獲得化合物(7)(1.70g，2階段15％)和在化合物(6)中導(dǎo)入了1個(gè)叔丁基二甲基甲硅烷氧基而得的化合物(1.86g，2階段22％)。
向在化合物(6)中導(dǎo)入了1個(gè)叔丁基二甲基甲硅烷氧基而得的化合物(1.86g)中，按照與上述同樣的順序?qū)胧宥』谆坠柰檠趸?，獲得化合物(7)(2.14g，85％)。
(c)化合物(8)：(3r,5r)-3,5-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-羥基-4-氧代環(huán)己烷甲酸甲酯的合成
將化合物(7)(10.63g，24.5mmol)溶解于二氯甲烷(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社制，60ml)與飽和碳酸氫鈉水(60ml)的混液中，添加溴化鉀(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社制，0.292g，2.45mmol)、2-羥基-2-氮雜金剛烷(東京化成工業(yè)株式會(huì)社制，37.5mg，0.245mmol)，在室溫下進(jìn)行攪拌。一點(diǎn)一點(diǎn)地添加氯酸鈉(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社制，6.05g，36.8mmol)，攪拌2小時(shí)。添加0.1mol/l的硫代硫酸鈉水溶液(6ml)，攪拌30分鐘，將由此獲得的反應(yīng)液加入蒸餾水中，用二氯甲烷進(jìn)行提取。收集有機(jī)層并用無水硫酸鎂(和光純藥工業(yè)株式會(huì)社制)進(jìn)行干燥、濃縮，從而獲得化合物(8)(10.49g，99％)。
(d)化合物(9)：(3r,5r)-3,5-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-羥基-4-亞甲基環(huán)己烷甲酸甲酯的合成
將甲基三苯基溴化
(e)化合物(10)：(1s,3r,4s,5r)-3,5-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-羥基-4-甲基環(huán)己烷甲酸甲酯的合成
將化合物(9)(257mg，0.597mmol)溶解于甲醇(10ml)中，添加10％鈀/活性炭(シグマアルドリッチ株式會(huì)社制，70mg)，在氫氣氣氛下、在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液過濾，將濾液濃縮。利用硅膠柱色譜(中壓，己烷/乙酸乙酯＝95/5～90/10)進(jìn)行純化，獲得化合物10(89mg，34％)?；衔?10)的立體化學(xué)通過使用x射線晶體結(jié)構(gòu)解析裝置(リガク株式會(huì)社制)的分析進(jìn)行了確認(rèn)。
(f)化合物(11：(3r,4s,5r)-3,5-雙(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-甲基-1-環(huán)己烯甲酸甲酯的合成
將化合物(10)(236mg、0.545mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中，添加雙[α,α-雙(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫(bis[α,α-bis(trifluoromethyl)benzenemethanolato]diphenylsulfur，東京化成工業(yè)株式會(huì)社制，513mg，0.763mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，在室溫下攪拌17小時(shí)。利用硅膠柱色譜(中壓，己烷/乙酸乙酯＝100/0～92/8)將反應(yīng)液純化，然后利用硅膠柱色譜(中壓，己烷/乙酸乙酯＝100/0～92/8)進(jìn)行再純化，獲得化合物(11)(208mg，92％)。
(g)化合物(12)：(3r,4s,5r)-3,5-二羥基-4-甲基-1-環(huán)己烯甲酸甲酯的合成
將化合物(11)(1.00g，2.41mmol)溶解于甲醇(18ml)中，添加10％的氯化氫甲醇溶液(2ml)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，獲得化合物(12)的粗純化物(566mg)。
(h)化合物(1)的合成
將化合物(12)的粗純化物(566mg)溶解于甲醇(20ml)中，添加1mol/l氫氧化鈉水溶液(ナカライテスク株式會(huì)社制，4.8ml)，在室溫下攪拌13小時(shí)。冷卻至0℃，添加1mol/l鹽酸(ナカライテスク株式會(huì)社制，4.8ml)(ph3～4)，進(jìn)行濃縮。將所得的混合物利用hplc(アジレントテクノロジー社制)進(jìn)行純化，獲得化合物(1)(356mg，2階段76％)。
化合物(1)：1h-nmr(400mhz,cd3od)δ：0.97-1.01(3h,d)，1.81-1.87(1h,m)，2.07-2.14(1h,m)，2.60-2.67(1h,m)，3.77-3.82(1h,m)，4.37(1h,s)，6.83-6.85(1h,m).esi-ms：m/z＝171(m-h)-。
(i)化合物(13)：(1s,3r,4s,5r)-1,3,5-三羥基-4-甲基環(huán)己烷甲酸甲酯的合成
將化合物(10)(0.25g，2.41mmol)溶解于甲醇(10ml)中，添加10％的氯化氫甲醇溶液(1ml)，在室溫下攪拌3.5小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，獲得化合物(13)的粗純化物(130mg)。
(j)化合物(2)的合成
將化合物(13)的粗純化物(130mg)溶解于甲醇(6ml)中，添加1mol/l的氫氧化鈉水溶液(0.6ml)，在室溫下攪拌17小時(shí)。冷卻至0℃，添加1mol/l的鹽酸(0.6ml)，進(jìn)行濃縮。將所得的混合物利用hplc進(jìn)行純化，獲得化合物(2)的白色結(jié)晶(74mg，2階段61％)。
化合物(2)：1h-nmr(400mhz,cd3od)δ：1.14-1.15(3h,d)，1.45-1.54(1h,m)，1.75-1.81(1h,m)，1.98-2.00(2h,m)，2.11-2.15(1h,m)，3.74-3.82(1h,m)，3.94-3.97(1h,m).esi-ms：m/z＝189(m-h)-。
[對(duì)甲基苯甲酸的純度·收率]
以下的實(shí)施例1所示的對(duì)甲基苯甲酸純度如下進(jìn)行分析：通過將利用固液分離回收的白色結(jié)晶10mg溶于水/乙腈(1:1)10ml而得的溶液、利用高效液相色譜(hplc)進(jìn)行分析。對(duì)甲基苯甲酸的純度(％)根據(jù)下述的計(jì)算式(式1)算出。
(式1)對(duì)甲基苯甲酸純度(％)＝(對(duì)甲基苯甲酸的重量)(g)/(白色結(jié)晶的重量)(g)×100。
此外，以下的實(shí)施例2～5所示的對(duì)甲基苯甲酸收率如下進(jìn)行分析：將脫水反應(yīng)工序后的反應(yīng)溶液中和，然后添加水/乙腈(1:1)使總量為10ml，將由此獲得的溶液利用hplc進(jìn)行分析。對(duì)甲基苯甲酸的收率(％)根據(jù)下述的計(jì)算式(式2)算出。
(式2)對(duì)甲基苯甲酸收率(％)＝(對(duì)甲基苯甲酸的物質(zhì)量/原料的物質(zhì)量)×100。
上述測(cè)定中的溶液中的對(duì)甲基苯甲酸濃度通過使用由對(duì)甲基苯甲酸(オークウッド·プロダクツ社制，純度99％以上)調(diào)制的標(biāo)準(zhǔn)溶液的外部標(biāo)準(zhǔn)法分析。hplc分析條件如下所示。
柱：アジレントテクノロジー社制zorbaxsb-aq
柱溫：40℃
流動(dòng)相：0.1％磷酸水溶液:乙腈(95:5)
流動(dòng)相流速：1ml/min
檢測(cè)器：光電二極管陣列(檢測(cè)波長(zhǎng)210nm)。
實(shí)施例1
向300ml的茄形瓶中添加化合物(1)(1.0g)，35％鹽酸(100ml)，在95℃下攪拌3小時(shí)，然后冷卻至0℃。通過過濾將析出的固體分離，用冷水(10ml)進(jìn)行洗滌，在減壓下干燥，從而以白色結(jié)晶(0.62g)的形式獲得對(duì)甲基苯甲酸。對(duì)甲基苯甲酸收率為78％、對(duì)甲基苯甲酸純度為99％以上(hplc)。
實(shí)施例2
向10ml試管中添加化合物(1)(10mg)，35％鹽酸(1ml)，在95℃攪拌7小時(shí)，然后冷卻至0℃，結(jié)果析出白色結(jié)晶。與實(shí)施例1同樣地將析出的結(jié)晶分離，獲得對(duì)甲基苯甲酸。對(duì)甲基苯甲酸收率為97％(hplc)。
實(shí)施例3
使用18％鹽酸代替35％鹽酸，除此以外，與實(shí)施例2進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果以白色結(jié)晶的形式獲得對(duì)甲基苯甲酸。對(duì)甲基苯甲酸收率為96％(hplc)。
實(shí)施例4
使用30％硫酸代替35％鹽酸，除此以外，與實(shí)施例2進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果以白色結(jié)晶的形式獲得對(duì)甲基苯甲酸。對(duì)甲基苯甲酸收率為27％(hplc)。
實(shí)施例5
向小型高壓釜容器(耐壓硝子工業(yè)株式會(huì)社制)中加入化合物(2)(10mg)、35％鹽酸(1.5ml)，進(jìn)行密封，然后在130℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻至0℃，結(jié)果析出結(jié)晶。與實(shí)施例1同樣地將析出的結(jié)晶分離，獲得對(duì)甲基苯甲酸。對(duì)甲基苯甲酸收率為54％。
如實(shí)施例1所示，通過使化合物(1)在水溶液中與酸發(fā)生作用來進(jìn)行脫水反應(yīng)，通過簡(jiǎn)單的固液分離將生成的固體(結(jié)晶)回收，從而能夠制造純度(重量基準(zhǔn))為99.0％以上的對(duì)甲基苯甲酸。這比由專利文獻(xiàn)2公開的方法所制造的對(duì)甲基苯甲酸的純度(算出最大為96.9％。)高。
此外，如實(shí)施例2～5所示，顯示了：通過使化合物(1)或化合物(2)在水溶液中與酸發(fā)生作用，能夠以高收率獲得對(duì)甲基苯甲酸。此外，顯示了：在反應(yīng)后對(duì)甲基苯甲酸以固體(結(jié)晶)形式析出。
在上述的實(shí)施例1-5中，顯示了使用化合物(1)或(2)作為原料來制造對(duì)甲基苯甲酸的例子，在使用化合物(3)或化合物(4)代替化合物(1)或(2)作為原料使用的情況下，同樣可以制造對(duì)甲基苯甲酸。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性
根據(jù)本發(fā)明，將可以由生物質(zhì)資源衍生的、適合基于微生物進(jìn)行的發(fā)酵生產(chǎn)的物質(zhì)作為原料使用，通過簡(jiǎn)單的固液分離操作，能夠制造高純度的對(duì)甲基苯甲酸。根據(jù)本發(fā)明，能夠使由對(duì)甲基苯甲酸制造的感光色素、熒光染料、防銹劑、顏料、農(nóng)藥等、藥品等化學(xué)品的原料從化石資源轉(zhuǎn)變?yōu)樯镔|(zhì)資源，能夠有利于向可持續(xù)的循環(huán)型社會(huì)轉(zhuǎn)變，因此本發(fā)明在產(chǎn)業(yè)上極其有用。