本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種噻唑乙?；拾彼犭康闹苽浞椒捌鋺?yīng)用。

技術(shù)背景

藥物的雜質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究、質(zhì)量控制和安全性評(píng)價(jià)的重點(diǎn)內(nèi)容，而雜質(zhì)對(duì)照品是藥物雜質(zhì)研究中最重要、最直接的研究對(duì)象，如何獲得雜質(zhì)對(duì)照品已經(jīng)成為大多數(shù)藥物質(zhì)量研究、質(zhì)量控制和安全性評(píng)價(jià)的瓶頸。

我們?cè)趯?duì)頭孢地尼原料藥及干混懸劑的雜質(zhì)譜研究中發(fā)現(xiàn)，美國(guó)藥典usp39版中收載的頭孢地尼雜質(zhì)噻唑乙?；拾彼犭?，可通過(guò)高溫、堿破壞頭孢地尼觀(guān)察到(HPLC法)，但是破壞后的產(chǎn)物較多，難以高效率的獲得大量純度較高的噻唑乙酰基甘氨酸肟固體，故我們提供了一種操作簡(jiǎn)單，條件溫和的噻唑乙?；拾彼犭康闹苽浞椒ā?/p>

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡(jiǎn)單、條件溫和，可達(dá)克級(jí)規(guī)模制備一種噻唑乙?；拾彼犭康姆椒ā?/p>

本發(fā)明所述的噻唑乙?；拾彼犭康闹苽洳襟E如下：

控制溫度在-5℃～20℃的40ml～500ml四氫呋喃，25ml～100ml水溶液中，加入1.5g～15g甘氨酸、8.4g～85g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯，再滴加堿控制反應(yīng)體系pH 5.5～8.5，反應(yīng)3h～12h后反應(yīng)液澄清，加入60ml～600ml水，60ml～500ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次，然后水解，調(diào)酸沉淀，過(guò)濾，水洗濾餅，真空干燥，即得噻唑乙?；拾彼犭?。

以上本發(fā)明最佳方案為：

控制溫度在15℃的250ml四氫呋喃，50ml水溶液中，加入7.5g甘氨酸、44g(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯，在滴加堿控制反應(yīng)體系pH 5.5～8.5，反應(yīng)8h后反應(yīng)液澄清，加入300ml水，250ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次，然后水解，調(diào)酸沉淀，過(guò)濾，水洗濾餅，真空干燥，即得噻唑乙?；拾彼犭?。

本發(fā)明所述甘氨酸和(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯、堿的摩爾比為1:1.0～2.0:1.1～3.0；所述四氫呋喃與水的比例為20:1～1:1；所述反應(yīng)時(shí)間為3～12h；所述堿為三乙胺、二乙胺、二異丙胺。

本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于：提供了一種操作簡(jiǎn)單，條件溫和，成本低廉的噻唑乙?；拾彼犭康闹苽浞椒?，所得噻唑乙?；拾彼犭考兌雀撸勺鳛殡s質(zhì)對(duì)照品應(yīng)用于頭孢地尼原料藥及制劑的質(zhì)量控制研究。與外購(gòu)對(duì)照品相比，具有非常大的成本優(yōu)勢(shì)。

附圖說(shuō)明

附圖1：噻唑乙?；拾彼犭康腗S圖；

附圖2：噻唑乙酰基甘氨酸肟的¹HNMR譜；

附圖3：噻唑乙?；拾彼犭康?sup>13CNMR譜。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明制備的噻唑乙?；拾彼犭浚?jīng)質(zhì)譜(MS)、核磁(NMR)檢測(cè)，確證其結(jié)構(gòu)為本發(fā)明噻唑乙?；拾彼犭俊S、NMR的譜圖詳見(jiàn)附圖1-附圖3。

實(shí)施例1 噻唑乙?；拾彼犭康闹苽?/p>

控制溫度為-5～0℃，向反應(yīng)瓶中加入甘氨酸1.5g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯8.4g，40ml四氫呋喃，20ml水，攪拌30min后，滴加三乙胺控制反應(yīng)體系pH5.5～8.5，反應(yīng)6h后反應(yīng)液澄清，經(jīng)HPLC檢測(cè)甘氨酸反應(yīng)完全。加入60ml水，60ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次，然后水解，調(diào)酸沉淀，過(guò)濾，水洗濾餅，于45℃真空干燥6h即得噻唑乙?；拾彼犭俊?/p>

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為98.5％。

實(shí)施例2 噻唑乙?；拾彼犭康闹苽?/p>

控制溫度為-5～0℃，向反應(yīng)瓶中加入甘氨酸1.5g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯9.0g，40ml四氫呋喃，10ml水，攪拌30min后，滴加三乙胺控制反應(yīng)體系pH5.5～8.5，反應(yīng)3h后反應(yīng)液澄清，經(jīng)HPLC檢測(cè)甘氨酸反應(yīng)完全。加入60ml水，60ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次，然后水解，調(diào)酸沉淀，過(guò)濾，水洗濾餅，于45℃真空干燥6h即得噻唑乙?；拾彼犭俊?/p>

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為98.3％。

實(shí)施例3 噻唑乙?；拾彼犭康闹苽?/p>

控制溫度為-5～0℃，向反應(yīng)瓶中加入甘氨酸1.5g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯8.6g，40ml四氫呋喃，40ml水，攪拌30min后，滴加二乙胺控制反應(yīng)體系pH5.5～8.5，反應(yīng)12h后反應(yīng)液澄清，經(jīng)HPLC檢測(cè)甘氨酸反應(yīng)完全。加入60ml水，60ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次，然后水解，調(diào)酸沉淀，過(guò)濾，水洗濾餅，于45℃真空干燥6h即得噻唑乙?；拾彼犭俊?/p>

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為96.7％。

實(shí)施例4 噻唑乙?；拾彼犭康闹苽?/p>

控制溫度為-5～0℃，向反應(yīng)瓶中加入甘氨酸15g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯85g，

500ml四氫呋喃，100ml水，攪拌30min后，滴加三乙胺控制反應(yīng)體系pH5.5～8.5，反應(yīng)7h后反應(yīng)液澄清，經(jīng)HPLC檢測(cè)甘氨酸反應(yīng)完全。加入600ml水，500ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次，然后水解，調(diào)酸沉淀，過(guò)濾，水洗濾餅，于45℃真空干燥6h即得噻唑乙?；拾彼犭?。

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為96.6％。

實(shí)施例5 噻唑乙?；拾彼犭康闹苽?/p>

控制溫度為-5～0℃，向反應(yīng)瓶中加入甘氨酸15g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯85g，500ml四氫呋喃，25ml水，攪拌30min后，滴加二異丙胺控制反應(yīng)體系pH5.5～8.5，反應(yīng)9h后反應(yīng)液澄清，經(jīng)HPLC檢測(cè)甘氨酸反應(yīng)完全。加入600ml水，500ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次，然后水解，調(diào)酸沉淀，過(guò)濾，水洗濾餅，于45℃真空干燥6h即得噻唑乙酰基甘氨酸肟。

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為97.8％。

實(shí)施例6 噻唑乙?；拾彼犭康闹苽?/p>

控制溫度為10～20℃，向反應(yīng)瓶中加入甘氨酸7.5g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯42g，250ml四氫呋喃，50ml水，攪拌30min后，滴加三乙胺控制反應(yīng)體系pH5.5～8.5，反應(yīng)6h后反應(yīng)液澄清，經(jīng)HPLC檢測(cè)甘氨酸反應(yīng)完全。加入250ml水，250ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次，然后水解，調(diào)酸沉淀，過(guò)濾，水洗濾餅，于45℃真空干燥6h即得噻唑乙酰基甘氨酸肟。

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為98.0％。

實(shí)施例7噻唑乙?；拾彼犭康闹苽?/p>

控制溫度為0～5℃，向反應(yīng)瓶中加入甘氨酸7.5g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯44g，250ml四氫呋喃，50ml水，攪拌30min后，滴加三乙胺控制反應(yīng)體系pH5.5～8.5，反應(yīng)8h后反應(yīng)液澄清，經(jīng)HPLC檢測(cè)甘氨酸反應(yīng)完全。加入250ml水，250ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次，然后水解，調(diào)酸沉淀，過(guò)濾，水洗濾餅，于45℃真空干燥6h即得噻唑乙?；拾彼犭?。

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為97.7％。

實(shí)施例8噻唑乙?；拾彼犭康闹苽?/p>

控制溫度為15～20℃，向反應(yīng)瓶中加入甘氨酸7.5g，

(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯44g，250ml四氫呋喃，50ml水，攪拌30min后，滴加三乙胺控制反應(yīng)體系pH5.5～8.5，反應(yīng)5h后反應(yīng)液澄清，經(jīng)HPLC檢測(cè)甘氨酸反應(yīng)完全。加入250ml水，250ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次，然后水解，調(diào)酸沉淀，過(guò)濾，水洗濾餅，于45℃真空干燥6h即得噻唑乙酰基甘氨酸肟。

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為95.1％。

實(shí)施例9噻唑乙?；拾彼犭康闹苽?/p>

控制溫度為15～20℃，向反應(yīng)瓶中加入甘氨酸7.5g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯44g，250ml四氫呋喃，25ml水，攪拌30min后，滴加三乙胺控制反應(yīng)體系pH5.5～8.5，反應(yīng)4h后，經(jīng)HPLC檢測(cè)甘氨酸反應(yīng)完全。加入350ml水，250ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次，然后水解，調(diào)酸沉淀，過(guò)濾，水洗濾餅，于45℃真空干燥6h即得噻唑乙?；拾彼犭?。

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為97.4％。