本發(fā)明屬于化學(xué)藥物技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種2-甲基-4-硝基咪唑衍生物及其制備方法。本發(fā)明還涉及一種2-甲基-4-硝基咪唑衍生物的藥物組合物在治療厭氧菌感染、原蟲(chóng)感染和各種其他疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

奧硝唑和左旋奧硝唑均為2-甲基-5-硝基咪唑的衍生物，是一種強(qiáng)力抗厭氧菌及抗原蟲(chóng)感染的藥物，也是繼甲硝唑后新研制制成的療效更高、療程更短、耐受性更好、體內(nèi)分布更廣的第三代硝基咪唑類衍生物。

因此第三代硝基咪唑衍生物作為一種新型抗厭氧菌感染藥物，對(duì)減輕廣大患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量具有非常重要的意義，國(guó)內(nèi)外有著廣闊的市場(chǎng)和大量需求。

在對(duì)奧硝唑和左旋奧硝唑的進(jìn)一步研究中，人們發(fā)現(xiàn)，使用后會(huì)產(chǎn)生一定程度的中樞毒性，副反應(yīng)較多，故硝基咪唑類衍生物的研究成為一個(gè)新的熱點(diǎn)。

我們通過(guò)對(duì)2-甲基-4-硝基咪唑衍生物的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)衍生，可以得到多種具有療效的衍生物，這些衍生物在化學(xué)性質(zhì)上和奧硝唑有一定程度的差異，使得具有更好的穩(wěn)定性及制劑成型性，是具有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)價(jià)值的化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種2-甲基-4-硝基咪唑衍生物。

其結(jié)構(gòu)通式如下：

其中，r1可為羥基、亞磷酸酯基、磷酸酯基。

本發(fā)明的另一目的在于提供2-甲基-4-硝基咪唑衍生物的制備方法可按一下流程進(jìn)行制備：

上述制備路線中環(huán)氧氯丙烷包括消旋環(huán)氧氯丙烷、（s）-環(huán)氧氯丙烷、（r）-環(huán)氧氯丙烷。

上述化合物1包括消旋體、s構(gòu)型、r構(gòu)型。

上述化合物2包括消旋體、s構(gòu)型、r構(gòu)型。

上述化合物3包括消旋體、s構(gòu)型、r構(gòu)型。

本發(fā)明的第三目的在于提供一種含治療有效劑量的新化合物的組合物。

本發(fā)明的第四目的在于提供一種本發(fā)明新化合物在抗厭氧菌治療的用途。

本發(fā)明的2-甲基-4-硝基衍生物包括水合物、藥用鹽、溶劑化合物。

本發(fā)明的2-甲基-4-硝基衍生物的藥用鹽包括鹽酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽。

本發(fā)明的2-甲基-4-硝基衍生物具有異構(gòu)體，本發(fā)明包括這樣異構(gòu)體。

本發(fā)明化合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可以為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔。

本發(fā)明的化合物給藥途徑可以為靜脈給藥，包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。

給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍干粉針等藥學(xué)上可接受的制劑。

本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防、改善和/或治愈厭氧菌感染引起的疾病，特別適合用于用作人和獸醫(yī)用藥的化學(xué)治療活性化合物。

本發(fā)明的化合物按總重量給藥，其量為每kg體重0.5-1000mg，最好24小時(shí)的用量為每kg體重1-500mg，亦可采用幾次給藥方法。

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但應(yīng)理想本發(fā)明的范圍非僅限于這些實(shí)施例的范圍。

實(shí)施例11-[3-氯-2-羥丙基]-2-甲基-4-硝基咪唑（化合物a）的制備

取2-甲基-4-硝基咪唑10g，加入乙酸乙酯200ml溶解后，再加入無(wú)水三氯化鋁10g，攪拌降溫，降溫至0℃，滴加環(huán)氧氯丙烷20g，保溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液慢慢加入到水中水解，分出乙酸乙酯層，乙酸乙酯層用10%鹽酸溶液萃取，最后酸水層用氨水調(diào)節(jié)ph至7，有固體析出，過(guò)濾過(guò)濾，干燥，得化合物a5.6g

實(shí)施例2(s)-[3-氯-2-羥丙基]-2-甲基-4-硝基咪唑（化合物b）的制備

按實(shí)施例1的方法制備，不同的是將環(huán)氧氯丙烷替換為s-環(huán)氧氯丙烷。

實(shí)施例3(r)-[3-氯-2-羥丙基]-2-甲基-4-硝基咪唑（化合物c）的制備

按實(shí)施例1的方法制備，不同的是將環(huán)氧氯丙烷替換為r-環(huán)氧氯丙烷。

實(shí)施例43-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1h-咪唑-1-基)丙烷-2-基亞磷酸酯（化合物d）的制備

取化合物a10g溶解到50ml乙酸乙酯中，滴加三氯化磷5g，控制反應(yīng)溫度在10-20℃，反應(yīng)完畢后，減壓回收乙酸乙酯，殘余物慢慢加入純化水50ml，水解1小時(shí)，慢慢加入10%碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)ph為6.0，加壓濃縮至干，加入甲醇100ml，過(guò)濾，冷凍析晶，過(guò)濾，的化合物d，8.2g

實(shí)施例5（s）-3-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1h-咪唑-1-基)丙烷-2-基亞磷酸酯（化合物e）的制備

按實(shí)施例4的方法制備，不同的是將化合物a替換為化合物b。

實(shí)施例6（r）-3-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1h-咪唑-1-基)丙烷-2-基亞磷酸酯（化合物f）的制備

按實(shí)施例4的方法制備，不同的是將化合物a替換為化合物c。

實(shí)施例73-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1h-咪唑-1-基)丙烷-2-基磷酸酯（化合物g）的制備

按實(shí)施例4的方法制備，不同的是將三氯化磷替換為三氯氧磷。

實(shí)施例8（s）-3-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1h-咪唑-1-基)丙烷-2-基磷酸酯（化合物h）的制備

按實(shí)施例5的方法制備，不同的是將三氯化磷替換為三氯氧磷。

實(shí)施例9（r）-3-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1h-咪唑-1-基)丙烷-2-基磷酸酯（化合物i）的制備

按實(shí)施例6的方法制備，不同的是將三氯化磷替換為三氯氧磷。

實(shí)施例10（s）-3-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1h-咪唑-1-基)丙烷-2-基亞磷酸酯二鈉（化合物j）的制備

取化合物e10g，用20ml乙醇溶解，再用飽和的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph至7.0，降溫至-10℃攪拌析晶，過(guò)濾，得化合物j8.8g。

實(shí)施例11（s）-3-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1h-咪唑-1-基)丙烷-2-基磷酸酯二鈉（化合物k）的制備

按實(shí)施例10的方法制備，不同的是將化合物e替換為化合物h。

實(shí)施例12（s）-3-氯-1-(2-甲基-4-硝基-1h-咪唑-1-基)丙烷-2-基磷酸酯二鉀（化合物l）的制備

按實(shí)施例11的方法制備，不同的是將氫氧化鈉替換為氫氧化鉀。

實(shí)施例13化合物a片的制備

處方：

化合物a150g

淀粉70g

微晶纖維素125g

硬脂酸鎂2.0g

羥丙基甲基纖維素（4%溶液）適量

制成1000片

制法：配制4%羥丙基甲基纖維素溶液，備用。稱取10g淀粉置105℃干燥5h備用。取40g淀粉和處方量的化合物a、微晶纖維素，混勻，粉碎過(guò)80目篩。用4%羥丙基甲基纖維素溶液將物料制軟材，用20目篩制粒，于50-60℃干燥至顆粒中的水分為3%左右，過(guò)20目篩整粒，加入處方量的干淀粉、硬脂酸鎂，終混，測(cè)中間體含量，定片重，壓片。

實(shí)施例14化合物a氯化鈉輸液的制備

處方：

化合物a20g

氯化鈉85g

注射用水10l

制成100瓶

制法：稱取處方量的化合物a和氯化鈉，加注射用水10l，攪拌，在加入0.1%活性炭，攪拌15分鐘，5微米太棒托炭，在經(jīng)筒式濾器0.45微米和0,22微米的微孔濾膜精濾，灌裝與100ml玻璃瓶中，115℃蒸汽滅菌30min，得化合物a氯化鈉注射液。

實(shí)施例15化合物b氯化鈉輸液的制備

處方：

化合物b1000g

氯化鈉4.25kg

注射用水500l

制成5000瓶

制法：稱取處方量的化合物b和氯化鈉，加注射用水500l，攪拌，在加入0.1%活性炭，攪拌15分鐘，5微米太棒托炭，在經(jīng)筒式濾器0.45微米和0,22微米的微孔濾膜精濾，灌裝與100ml玻璃瓶中，115℃蒸汽滅菌60min，得化合物a氯化鈉注射液。

實(shí)施例16注射用化合物h的制備

處方：

化合物h100g

注射用水400ml

制成200瓶

制法：稱取處方量的化合物h，加注射用水400ml，攪拌，在加入0.1%藥用炭，攪拌15分鐘，5微米太棒托炭，在經(jīng)筒式濾器0.45微米和0,22微米的微孔濾膜精濾，灌裝管制西林瓶中，放置真空冷凍干燥箱內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥48小時(shí)，加蓋丁基膠塞，并扎蓋得其凍干粉針。

實(shí)施例17本發(fā)明的化合物與奧硝唑急性毒性研究結(jié)果如下：

以?shī)W硝唑?yàn)閷?duì)照藥的小鼠急毒試驗(yàn)

小鼠尾靜脈注射ld50

奧硝唑ld50：314mg/kg

化合物a的ld50:532mg/kgld50平均可信限：532±53.2mg/kg

化合物b的ld50:673mg/kgld50平均可信限：673±67.3mg/kg

化合物c的ld50:412mg/kgld50平均可信限：412±41.2mg/kg

化合物d的ld50:973mg/kgld50平均可信限：973±97.3mg/kg

化合物e的ld50:1034mg/kgld50平均可信限：1034±103.4mg/kg

化合物f的ld50:884mg/kgld50平均可信限：884±88.4mg/kg

化合物g的ld50:992mg/kgld50平均可信限：992±99.2mg/kg

化合物h的ld50:1012mg/kgld50平均可信限：1012±101.2mg/kg

化合物i的ld50:825mg/kgld50平均可信限：825±82.5mg/kg

試驗(yàn)表明本發(fā)明的化合物毒性均小于奧硝唑。

實(shí)施例18本發(fā)明的化合物與奧硝唑體外抗菌活性研究，結(jié)果如下：

試驗(yàn)表明本發(fā)明化合物的體外抗菌效果優(yōu)于奧硝唑。