相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本專利申請(qǐng)要求于2014年10月1日提交的、申請(qǐng)?zhí)枮?2/071,722的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)，2014年10月3日提交的、申請(qǐng)?zhí)枮?2/071,798的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)和2015年2月13日提交的、申請(qǐng)?zhí)枮?2/115,854的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其全文以引用的形式并入本文中用于所有的目的。本發(fā)明涉及包括銀(ag)和至少一個(gè)s-三嗪環(huán)的抗微生物化合物。在醫(yī)療和非醫(yī)療環(huán)境中，所述化合物在賦予無定形組合物及制品抗微生物性能方面有廣泛的應(yīng)用。所述化合物中的雜環(huán)s-三嗪環(huán)允許將化學(xué)基團(tuán)添加到所述化合物中以調(diào)控其性能。
背景技術(shù)：
：盡管銀金屬本身不具有抗微生物效果，大多數(shù)銀化合物卻具有抗微生物性能。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，歐洲的羅馬人和亞洲的印度人已使用這一知識(shí)達(dá)幾個(gè)世紀(jì)。在古羅馬，常把銀幣放入大型蓄水池中來改善飲用性。在印度，在銀器中儲(chǔ)存純凈的脂肪(clarifiedfats)以防止酸敗以及將薄銀箔用于甜食的做法仍很普遍。薄的銀箔表面會(huì)保護(hù)甜食免受由熱帶印度的甜食店里常見的家蠅傳播的細(xì)菌的影響。使用銀幣或銀箔的抗微生物或者抑菌作用是由于銀表面的氧化層釋放的少量離子態(tài)的銀，這一作用被稱為微動(dòng)作用(oligo-dynamicaction)。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，在20世紀(jì)初期，由1％硝酸銀溶液組成的眼藥水首先被用來防止患有性傳染疾病的母親所生的新生兒失明。但是，盡管銀化合物作為抗微生物物質(zhì)具有巨大的潛力，包括銀的商業(yè)抗微生物產(chǎn)品由于若干原因并未出現(xiàn)。首先，包含銀化合物的產(chǎn)品由于其光敏感特性而隨時(shí)間分解。銀化合物的這一性質(zhì)也使其對(duì)熱敏感，這反過來也使生產(chǎn)包含銀化合物的產(chǎn)品十分具有挑戰(zhàn)性。所涉及的生產(chǎn)過程往往是十分密集的。其次，抗生素和其他化學(xué)類抗微生物藥物(二甲苯酚衍生物和雙胍)的銀化合物的更加強(qiáng)力的替代物已被開發(fā)出來，并且在過去的五十多年主導(dǎo)了藥物行業(yè)。然而，盡管普遍限制銀化合物，還有一些強(qiáng)力的基于銀的技術(shù)，例如磺胺嘧啶銀、穩(wěn)定的氯化銀、糖精銀、銀沸石和磷酸鋯載銀已被應(yīng)用于諸如高級(jí)傷口護(hù)理的利基領(lǐng)域(nichearea)中。但是，這些基于銀的技術(shù)有其自身的局限性。比如，磺胺嘧啶銀幾乎不溶于水。所以，以w/w為基準(zhǔn)，需要更高含量的該物質(zhì)才能起到有療效的抗微生物效果。而且，已有關(guān)于病人對(duì)磺胺嘧啶銀敏感的問題的報(bào)道。銀沸石和磷酸鋯載銀，由于其無機(jī)屬性，不適合包含于需要移植或接觸破損皮膚的醫(yī)療產(chǎn)品中。盡管其具有潛力，很少有基于糖精銀的產(chǎn)品被引入商業(yè)中。因此，對(duì)形成能夠克服上述限制的強(qiáng)力且有效的抗微生物銀技術(shù)基礎(chǔ)的新型抗微生物銀化合物或銀化合物組有需求。最近，本發(fā)明人在pct/us2014/035945申請(qǐng)中公開了包含銀氰尿酸酯(cyanurate)化合物組的新型基于銀的技術(shù)，該申請(qǐng)的全文以引用的形式并入本文中用于所有的目的。本發(fā)明擴(kuò)展了其發(fā)展并提供了一類新型抗微生物銀s-三嗪化合物，其具有好的耐光和耐熱性，并且可被容易地并入醫(yī)療或非醫(yī)療環(huán)境中的各種組合物和器械中。所述抗微生物銀s-三嗪化合物可對(duì)細(xì)菌、酵母菌、真菌、病毒和其他微生物具有廣譜抗微生物活性。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的抗微生物銀化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)公開如下。其中，r和r1可為以下基團(tuán)中的任意一個(gè)：帶有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烯丙基、乙烯基、苯基、芐基、萘基、雜芳基或取代烷基、取代苯基、取代芐基或取代雜芳基，且m是以下陽離子中的一個(gè)：鈉離子、鉀離子、鋰離子、季銨離子、鈣離子、鎂離子、銅離子、鋅離子和鋁離子。作為一類新型的s-三嗪基含銀的抗微生物化合物，它們可抵抗由光和熱誘導(dǎo)的變色。本發(fā)明化合物具有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。鑒于起始物料如縮二脲和伯胺是商用化學(xué)品，因此相對(duì)便宜，基本的(basic)雜環(huán)單元(取代的s-三嗪)可相對(duì)簡單的合成。鑒于在過去雜環(huán)基本(base)單元的金屬(鈉)鹽作為抗驚厥藥的藥物應(yīng)用被廣泛研究，所述s-三嗪基的抗微生物化合物可能相對(duì)無毒。例如，據(jù)報(bào)道低級(jí)二烷基取代的s-三嗪的鈉鹽具有體重為500到3000mg/kg之間的小鼠的系統(tǒng)性ld50值(us3689651)。由于雜環(huán)基本單元具有容易取代的酸性質(zhì)子，這些金屬鹽合成簡單。所述抗微生物化合物的另一個(gè)關(guān)鍵特點(diǎn)是可靈活添加調(diào)控所述化合物性質(zhì)的不同基團(tuán)(r和r1)。因此，通過選擇可決定化合物溶解度從而決定其釋放特點(diǎn)的特定基團(tuán)r來調(diào)節(jié)抗微生物活性的期望持續(xù)時(shí)長。盡管通過改變r(jià)或r1取代基具有改變性質(zhì)的能力，某些化合物既帶有陽離子m又帶有ag陽離子，二者為這些化合物提供了寬范圍的水溶性。此外，那些帶有對(duì)銀陽離子做補(bǔ)充的cu陽離子和zn陽離子的化合物可能引起電蝕作用(galvanicaction)，從而提高所述化合物的抗微生物特征的有效性。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例為具有如下所示的結(jié)構(gòu)(ix)到(xiv)的多種s-三嗪化合物的金屬鹽，其中，s-三嗪化合物的金屬鹽帶有下列組中陽離子m：鈉離子、鉀離子、鋰離子、季銨離子、鈣離子、鎂離子、銅離子、鋅離子和鋁離子。s-三嗪化合物的金屬鹽進(jìn)行陰離子交換反應(yīng)，以得到早先所示結(jié)構(gòu)的抗微生物銀s-三嗪化合物?？偟膩碚f，制備具有(i)到(viii)結(jié)構(gòu)的抗微生物化合物的方法均被本發(fā)明所包含。該方法包括使具有結(jié)構(gòu)式(ix)到(xiv)的相應(yīng)金屬鹽與合適的可溶性銀鹽溶液反應(yīng)以影響陰離子交換。本文所公開的抗微生物化合物可用于賦予醫(yī)療及非醫(yī)療器械和組合物抗微生物性能。組合物的示例包括無定形組合物比如洗液、乳膏、乳液、水凝膠、水性和非水性涂層、墨水和涂料。醫(yī)療器械的非限制性列表可包括藻酸鹽無紡布和繩及相似的吸水材料聚丙烯酰胺基基質(zhì)比如布、覆蓋傷口的薄膜敷料、含纖維素材料比如棉紗布、基于烴類的聚合物(聚乙烯、聚丙烯)、基于天然和合成聚合物(具有生物降解性和生物吸收性)的組合物比如凝膠、乳液、洗劑或膜形式的器械、網(wǎng)狀物和三維物品?？杀槐景l(fā)明銀s-三嗪化合物賦予抗微生物性能的其他醫(yī)療或非醫(yī)療器械列于專利文獻(xiàn)us2007/0003603a1的140段中，該專利的全文以引用的形式并入本文用于所有目的；或公開于專利文獻(xiàn)pct/us2014/035945中，其也以引用的形式并入本文用于所有目的。本發(fā)明銀s-三嗪化合物可單獨(dú)使用，或與本發(fā)明的其他銀s-三嗪化合物或與專利文獻(xiàn)pct/us2014/035945中公開的其他已知的銀氰尿酸酯化合物或與包括銀納米顆粒和非銀化合物的其他已知的銀化合物組合使用，以賦予所述發(fā)明器械不同的抗微生物性能。附圖說明圖1示出了制備單取代異氰尿酸(帶有不同烷基或芳基取代基)的鈉鹽的方法。圖2示出了制備二取代異氰尿酸金屬鹽的兩種方法。圖3示出了制備兩種特定二羥基s-三嗪，一個(gè)帶有芳香族基團(tuán)、一個(gè)帶有脂肪族基團(tuán)及其金屬鹽的方法。具體實(shí)施方式抗微生物銀s-三嗪化合物下面將詳細(xì)介紹本發(fā)明及其各種實(shí)施例。本發(fā)明涉及與pct/us2014/035945中公開的銀氰尿酸鹽化合物(silvercyanuratecompound)組不同的，包括s-三嗪環(huán)的一類新型抗微生物銀化合物。關(guān)鍵的不同之處在于本發(fā)明抗微生物銀s-三嗪化合物包括在n或c原子上帶有至少一種非氫取代基的s-三嗪環(huán)。更廣泛地，本發(fā)明銀化合物衍生自四種s-三嗪雜環(huán)化合物，取代基在n原子上的單、雙取代的異氰尿酸(與結(jié)構(gòu)(ix)、(x)和(xi)共同的s-三嗪環(huán))和單取代二羥基s-三嗪(與結(jié)構(gòu)(xii)和(xiii)共同的s-三嗪環(huán))或取代基連于c原子的二取代單羥基s-三嗪(結(jié)構(gòu)(xiv))。本發(fā)明的抗微生物銀化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如上面公開的結(jié)構(gòu)(i)到(viii)所示。所示結(jié)構(gòu)共同點(diǎn)為對(duì)稱三嗪環(huán)，其關(guān)鍵差異在于化學(xué)取代基在三嗪環(huán)上的位置。上述每個(gè)雜環(huán)部分是以下所示的氰尿酸分子的修飾物，其被稱為1,3,5三嗪三醇或根據(jù)iupac命名法稱為1,3,5三氮雜環(huán)戊烷2,4,6三酮。固態(tài)的氰尿酸以結(jié)構(gòu)a存在，液態(tài)的氰尿酸以結(jié)構(gòu)b存在，結(jié)構(gòu)b為其互變異構(gòu)體。n原子上的取代上面左邊的結(jié)構(gòu)也稱為異氰尿酸。因?yàn)楫惽枘蛩嶂杏腥齻€(gè)位點(diǎn)可進(jìn)行化學(xué)修飾，可合成大量其衍生物。例如，結(jié)構(gòu)a中n原子上的每個(gè)質(zhì)子可被取代。結(jié)構(gòu)(i)到(iii)中三嗪環(huán)只有一個(gè)n原子可帶有r取代基，因此，那些結(jié)構(gòu)中基本的三嗪環(huán)是單取代異氰尿酸。當(dāng)兩個(gè)n原子有取代基r或r1時(shí)，結(jié)果為二取代的異氰尿酸(結(jié)構(gòu)(iv))。結(jié)構(gòu)(iv)中的取代基r和r1可相同或不同。c原子上的取代在本發(fā)明的銀s-三嗪化合物中，s-三嗪環(huán)(結(jié)構(gòu)b)中的c原子可帶有并不與取代基中的雜原子(o、n或s)直接鍵合的任何取代基。當(dāng)只有一個(gè)c原子被取代時(shí)，所得三嗪為二羥基s-三嗪，即，上文中結(jié)構(gòu)b中的一個(gè)羥基被取代。第二個(gè)c原子被取代后，得到單羥基s-三嗪。c原子上的兩個(gè)取代基r和r1可相同也可不同?？刮⑸镢ys-三嗪化合物的性質(zhì)由于銀的存在，除了其固有的抗微生物性質(zhì)外，這些化合物通常具有好的耐光和耐熱性。不受任何理論束縛，本發(fā)明人認(rèn)為s-三嗪環(huán)中叔氮原子的存在可提供與銀原子的配體型相互作用，從而限制銀的光還原路徑。銀與n原子間的這些相互作用本質(zhì)上可為分子間的，這可能導(dǎo)致大的松散結(jié)合的分子網(wǎng)絡(luò)。因此，盡管這些化合物以化學(xué)結(jié)構(gòu)(i)到(viii)顯示，實(shí)際上可具備非常復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。不管這一事實(shí)，本發(fā)明化合物為具有結(jié)構(gòu)(ix)到(xiv)的s-三嗪化合物的金屬鹽與可溶性銀鹽溶液間優(yōu)選在水或富水溶劑混合物中的陰離子交換反應(yīng)的產(chǎn)物。其實(shí)際結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性使得這些化合物相對(duì)難溶于水或極性溶劑，使得通過常規(guī)方法對(duì)其表征十分具有挑戰(zhàn)性。盡管有復(fù)雜的分子間相互作用，取代基r或r1確實(shí)允許調(diào)控性質(zhì)，比如，本發(fā)明抗微生物化合物的溶解度特征。例如，長鏈烷基或芳環(huán)取代基會(huì)導(dǎo)致在非極性溶劑中的溶解度增加，或會(huì)導(dǎo)致與富烴聚合物、例如聚乙烯(pe)和聚丙烯(pp)的相容性得到改善。某些基團(tuán)可有助于改善乳化行為。但是，銀和n原子間的復(fù)雜分子間相互作用仍會(huì)產(chǎn)生其影響，通常保持所述抗微生物銀化合物在水中的低溶解度。另一方面，憎水取代基及s-三嗪環(huán)固有的極性特征可提供明顯不同的性質(zhì)，且可能導(dǎo)致其金屬鹽溶液或銀s-三嗪化合物懸濁液的不尋常的性質(zhì)。在掃描電子顯微鏡(sem)下，銀-dmca(詳情見縮寫詞部分)和銀-mic化合物具有長纖維或棒狀形貌，其直徑介于100nm之間，長度達(dá)幾微米。銀-eic化合物展現(xiàn)出微晶的獨(dú)特形貌，其具有100nm厚的花瓣?duì)顚拥拿倒鍫罱Y(jié)構(gòu)。銀-pdt化合物呈晶態(tài)且展現(xiàn)出棒狀外形，但是這些棒具備微米級(jí)尺寸。通過原子吸收光譜法分析相應(yīng)的銀飽和溶液，在25℃下分別測定了dmca、eic、mic和pdt的抗微生物銀化合物在水中的溶解度。25℃下水溶液中的溶解度值分別為654、16.5、48和18mg/l。s-三嗪衍生物的金屬鹽本發(fā)明的另一方面為具有結(jié)構(gòu)(ix)到(xiv)的取代的s-三嗪化合物的金屬鹽，其中，金屬陽離子可以是以下陽離子中的任一種：鈉離子、鉀離子、鋰離子、季銨離子、鈣離子、鎂離子、銅離子、鋅離子和鋁離子。金屬鹽可能形成，因?yàn)閱位蚨〈漠惽枘蛩嶂衝原子或單或二羥基三嗪中c原子上的取代使得殘余的質(zhì)子呈酸性。因此，取代異氰尿酸和羥基s-三嗪會(huì)和特別是堿金屬成鹽。而對(duì)于氰尿酸(結(jié)構(gòu)b)，可得到帶有最多三個(gè)金屬陽離子的氰尿酸鹽。對(duì)于單取代異氰尿酸，金屬鹽可帶有一個(gè)或者兩個(gè)陽離子。相似地，二取代的異氰尿酸能形成只有一個(gè)陽離子的鹽。類似地，單羥基和二羥基s-三嗪可形成分別帶有兩個(gè)和一個(gè)陽離子的鹽。因此，具有化學(xué)結(jié)構(gòu)(ix)到(xiv)的單取代和二取代的異氰尿酸和羥基s-三嗪衍生物的金屬鹽可被包含于本發(fā)明中。這些s-三嗪鹽的一些堿金屬鹽已被報(bào)道可藥用。但是迄今為止，并未公開制備本發(fā)明的抗微生物銀化合物的起始物料。在一個(gè)實(shí)施例中，優(yōu)選的金屬鹽為堿金屬和堿土金屬的鹽。根據(jù)金屬陽離子的性質(zhì)，金屬s-三嗪化合物的水溶性可不同。含有堿金屬的化合物可溶于水，但是其他化合物可能僅部分溶解或微溶于水。制備本發(fā)明的銀s-三嗪化合物的方法制備本發(fā)明的抗微生物銀s-三嗪化合物的方法涉及所公開的s-三嗪化合物的相應(yīng)金屬鹽(見結(jié)構(gòu)(ix)到(xiv))的金屬陽離子與可溶性銀鹽溶液中的銀陽離子間的簡單陰離子交換。銀陽離子的來源可為在25℃下具有至少5g/l的水溶解度的任一銀鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，優(yōu)選的銀鹽為硝酸銀，盡管也可采用有生物相容的陰離子比如乳糖根離子、葡萄糖酸根離子和醋酸根離子的其他銀鹽。在一個(gè)實(shí)施例中，優(yōu)選金屬陽離子中的鈉離子、鉀離子和鋰。在金屬鹽只帶一個(gè)金屬陽離子的情況下，當(dāng)銀和金屬離子摩爾比為1:1時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致完全取代(見結(jié)構(gòu)(i)、(iv)、(v)和(vi))。在單取代s-三嗪和/或二羥基s-三嗪的情況下，可得到帶有兩個(gè)銀原子的銀s-三嗪化合物(見結(jié)構(gòu)(iii)和(viii))。此外，如果銀陽離子與金屬陽離子的比例維持在1:2，則可生成復(fù)鹽，即帶有銀陽離子和金屬陽離子的化合物(見結(jié)構(gòu)(ii)和(vii))。在一個(gè)實(shí)施例中，將等量的等摩爾的s-三嗪化合物的鈉鹽水溶液和硝酸銀溶液無特別順序地混合以沉淀析出相應(yīng)的銀s-三嗪化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，盡管試劑溶液在10-5m到1.0m之間的摩爾濃度均在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)，但是試劑溶液優(yōu)選的摩爾濃度為0.1m。在另一個(gè)實(shí)施例中，盡管高于室溫(到100℃)和低于室溫(5℃)的反應(yīng)溫度均包含于本發(fā)明中，但是優(yōu)選的條件為約20-25℃及低光照條件。因?yàn)閟-三嗪化合物為弱酸性，s-三嗪化合物的鹽的金屬陽離子和銀之間的陰離子交換可以不是瞬時(shí)完成的。因此，陰離子交換的反應(yīng)時(shí)長可為少至1min到長達(dá)24h，且強(qiáng)烈依賴于所用的溫度。在其他成分例如聚合物或其他抗微生物化合物的存在下，可將或不將試劑混合。兩方面均被本發(fā)明包含。在一個(gè)實(shí)施例中，盡管可使用水含量為至少50％v/v的低級(jí)醇(c1到c5)和其他非質(zhì)子溶劑的水溶液，但是優(yōu)選溶劑為水?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的傳統(tǒng)方法將所得的銀s-三嗪化合物與殘留的離子雜質(zhì)分離。純化的化合物可保持懸濁液狀態(tài)或者以干燥粉末(純的或分散在惰性無機(jī)基質(zhì)上)的形式進(jìn)行回收。因此，將取代的異氰尿酸和羥基s-三嗪的金屬鹽和適當(dāng)?shù)目扇苄糟y鹽溶液反應(yīng)可得到本發(fā)明的抗微生物化合物。制備s-三嗪化合物金屬鹽的方法本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例為制備s-三嗪化合物金屬鹽的方法。s-三嗪化合物金屬鹽是本發(fā)明抗微生物銀化合物的起始原料。作為非限制性實(shí)施例，制備單取代異氰尿酸鈉鹽(具有不同的烷基或芳香取代基)的方案如圖1所示。單取代s-三嗪第一步，通過縮二脲的硝化以相對(duì)高的產(chǎn)率制得1-硝基縮二脲?？s二脲是市售的，盡管其含有約10％的縮三脲。盡管起始的縮二脲中含有雜質(zhì)，但是可以在相對(duì)純的狀態(tài)下回收硝化產(chǎn)物，并用于下一步。接著，相對(duì)容易地將1-硝基縮二脲與相應(yīng)的伯胺(水溶液)縮合?；亓鳁l件的時(shí)長取決于胺化合物的性質(zhì)，盡管對(duì)于甲基胺或乙基胺，幾個(gè)小時(shí)就足夠了。結(jié)晶態(tài)的烷基取代的縮二脲通過濃縮反應(yīng)介質(zhì)以中等產(chǎn)率回收得到，并用于隨后的步驟。1-烷基取代的縮二脲與碳酸二乙酯縮合以在反應(yīng)介質(zhì)中形成單烷基取代的異氰尿酸的鈉鹽。在已公開的反應(yīng)方案中，我們做了一些修改，比如，用市售的乙醇鈉代替由鈉和無水乙醇原位生成乙醇鈉。取決于烷基，反應(yīng)產(chǎn)率為低到中等?；厥沾肘c鹽，將其用濃鹽酸酸化以制得純異氰尿酸。按照需要，通過異氰尿酸和乙醇鈉在非水溶劑介質(zhì)中反應(yīng)，再次制備異氰尿酸的鈉鹽。對(duì)于二鈉鹽衍生物，醇鈉鹽或氫氧化鈉與s-三嗪的摩爾比保持為2:1。作為具體的示例性非限制性實(shí)施例，我們制備了具有甲基和乙基的單取代異氰尿酸的鈉鹽。合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可按照本文所描述的反應(yīng)方案輕易制備具有其他取代基的異氰尿酸的鈉鹽。具有非鈉陽離子的取代異氰尿酸的金屬鹽可以鈉鹽溶液為原料、通過陰離子交換反應(yīng)以所需陽離子替換鈉離子制得。二取代的s-三嗪如圖2所示，有兩種制備二取代的異氰尿酸金屬鹽的方法。在方案1中，1-甲基脲以中等產(chǎn)率縮合為對(duì)稱的二取代異氰尿酸。反應(yīng)后處理相對(duì)直接且可制得純化合物。該方案可適合于制備具有乙基或更高級(jí)烷基取代基的二烷基異氰尿酸，盡管我們并未嘗試去制備它們。在本質(zhì)上更通用的方案2中，通過高溫下偶極非質(zhì)子溶劑中合適的有機(jī)異氰尿酯與堿金屬氰酸鹽反應(yīng)得到二取代的異氰尿酸。本制備方法適合于制備帶有芳香族和脂肪族基團(tuán)的二取代異氰尿酸。金屬鹽可通過用相應(yīng)的堿溶液或堿金屬醇鹽以合適的摩爾比處理異氰尿酸制得。羥基s-三嗪衍生物制備兩種特定的二羥基s-三嗪化合物，一個(gè)帶有芳香族基團(tuán)、另一個(gè)帶有脂肪族基團(tuán)及其金屬鹽的方案如圖3所示。高溫(110℃到125℃)下，市售的6-芳基-2,4-二氨基-s-三嗪在硫酸中的酸解可以較高的產(chǎn)率生成6-苯基-2,4-二羥基-s-三嗪。根據(jù)堿和羥基化合物的摩爾比，用堿性化合物(氫氧化鈉、碳酸鈉或醇鈉)處理所得的6-苯基-2,4-二羥基-s-三嗪，可制得相應(yīng)的單或二取代的金屬鹽。在第二個(gè)方案中，在甲醇中用甲醇鈉處理雙胍硫酸鹽，所得的雙胍自由堿在回流條件下與氰乙酸乙酯縮合制得6-氰甲基-2,4-二氨基-s-三嗪。氰甲基基團(tuán)在酸解和脫羧后轉(zhuǎn)化為甲基以制得6-甲基-2,4-二羥基-s-三嗪。6-甲基-2,4-二羥基-s-三嗪的單或二取代金屬鹽可通過進(jìn)一步用堿金屬堿以適當(dāng)摩爾比處理得到。在實(shí)施本發(fā)明的還原反應(yīng)中，合成了一些s-三嗪化合物，但是，它們僅作為示例性實(shí)施例，不應(yīng)被理解為限制性的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，在不脫離本發(fā)明范圍的情況下，可以容易地對(duì)s-三嗪進(jìn)行修飾。本發(fā)明的其他抗微生物銀s-三嗪化合物本發(fā)明還包含一些其他抗微生物銀s-三嗪化合物。這些新穎的銀s-三嗪化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。結(jié)構(gòu)c其中，r＝l－r3，其中，l可獨(dú)立地為以下中的一種：l＝-o-，其中o為氧，＝-s-，其中s為硫，＝-nh-，＝-(och2ch(x))n-o-，其中，x＝h或ch3，且n＝1-100，而且，r3＝h、具有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、雜芳基或取代苯基或取代芐基或取代雜芳基。結(jié)構(gòu)d其中，r1可獨(dú)立地為ag或h，且r＝l－r3，其中，l可為以下中的一種：l＝-o-，其中o為氧，＝-s-，其中s為硫，＝-nh-，＝-(och2ch(x))n-o-，其中，x＝h或ch3，且n＝1-100，而且，r3＝h、具有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、雜芳基或取代苯基或取代芐基或取代雜芳基。r獨(dú)立地選自以下組：聚酰胺、聚硅氧烷、聚氨酯、聚磷腈、聚酯、聚乙烯醇、聚烯丙胺、聚烯丙醇、甲基丙烯酸羥乙酯(hema)的均聚物、丙烯酸羥乙酯(hea)的均聚物、hema和丙烯酰胺的共聚物、hema和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、hema和甲基丙烯酰胺的共聚物、hema和取代的丙烯酰胺的共聚物、hema和取代的甲基丙烯酰胺的共聚物、纖維素、纖維素醚聚合物、藻酸鹽、透明質(zhì)酸、樹膠、明膠、膠原蛋白、糖醇、幾丁質(zhì)、殼聚糖、環(huán)糊精、糊精、麥芽糖糊精和氨基酸衍生的可生物降解聚合物。含有抗微生物銀s-三嗪化合物的制品和組合物本發(fā)明抗微生物銀化合物的用處在于其對(duì)包括革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌、酵母菌、真菌、病毒、和其他低級(jí)生物在內(nèi)的常見病原體的廣譜抗微生物活性。這些化合物的其他特點(diǎn)是其對(duì)人類和動(dòng)物相對(duì)無毒。它們也可能對(duì)所有抗生素耐藥菌株有效。它們可被包含在包括無定形組合物和器械的制品的表面或內(nèi)部以賦予抗微生物性能。所得的包括無定形組合物和器械的抗微生物制品可被直接用于人和動(dòng)物的治療。這樣的器械具體可包括傷口護(hù)理產(chǎn)品和多種可移植或不可移植身體接觸的醫(yī)療器械。本發(fā)明抗微生物制品也可用于減輕公共環(huán)境下人際間細(xì)菌傳播的風(fēng)險(xiǎn)以及用于維持無菌環(huán)境。包含所述抗微生物銀s-三嗪化合物的抗微生物制品也可用于所有的非醫(yī)療環(huán)境中，這種用途在本發(fā)明范圍內(nèi)。將所述的抗微生物化合物并入醫(yī)療和非醫(yī)療器械中的方法，包括混合、配制、浸涂、噴涂和真空沉積工藝，也被本發(fā)明所包含。根據(jù)器械或組合物的制備便利性，所述抗微生物化合物可以干式、濕式、或在惰性無機(jī)基底上分散的形式被使用。制備抗微生物組合物或器械的示意性的非限制性示例列于下列申請(qǐng)文件中：pct/us2014/035945和pct/us2005/27260中，其全部內(nèi)容以引用的形式為所有目的并入本文中。例如，在pct/us2005/27260申請(qǐng)文件的示例17中，符合銀含量的銀s-三嗪化合物的水懸濁液被加入凝膠組合物中以制備以本發(fā)明的銀s-三嗪化合物作為活性成分的凝膠。類似地，在pct/us2005/27260申請(qǐng)文件的其他示例中，糖精銀可被本發(fā)明中的銀s-三嗪替代。包含抗微生物銀s-三嗪化合物的無定形組合物的實(shí)施例可為水懸濁液或水溶液。這種懸濁液可由s-三嗪化合物的金屬鹽(溶液中)和溶液中的可溶銀鹽間的陰離子交換反應(yīng)制得。所形成的抗微生物銀化合物通常由于其低的水溶性而沉淀。在一個(gè)實(shí)施例中，盡管摩爾濃度低于0.05m的方法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，但是制備懸濁液的優(yōu)選方法為以0.05m或更高摩爾濃度的溶液進(jìn)行陰離子交換反應(yīng)，然后，稀釋所得的銀三嗪化合物的濃縮物以得到較低的銀含量。這種懸濁液中銀的量可在低至0.1ppm到高至50000ppm的濃度范圍內(nèi)變化。通過濃縮稀的懸濁液可得到更高占比的銀。稀的懸濁液可被用作消毒噴霧劑和在傳統(tǒng)滅菌方法可能不容易進(jìn)行的地方，用于對(duì)手術(shù)器械進(jìn)行滅菌?？刮⑸锘钚詼y試抗微生物銀s-三嗪化合物的抗微生物活性通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)抑菌區(qū)(zoi)試驗(yàn)所證實(shí)。簡單來講，在該試驗(yàn)中，將樣品放置在專有瓊脂配方(類似于muellerhintonagar(mha))的平皿上，并接種細(xì)菌且在37℃下隔夜孵育。如果樣品存在抗微生物活性，則在邊緣周圍會(huì)形成清晰的區(qū)域。作為陰性對(duì)照，使用了不含銀活性化合物的樣品。為了進(jìn)行抗微生物活性的初篩，試驗(yàn)中用到了革蘭氏陽性細(xì)菌金黃色葡萄球菌atcc6538。為測試廣譜抗微生物活性，可采用多種不同種類的有機(jī)體包括革蘭氏陰性綠膿桿菌atcc9027、甲氧西林-金黃色葡萄球菌(mrsa)和耐萬古霉素腸球菌(vre)。在探究廣譜活性時(shí)，zoi試驗(yàn)的操作略有不同。不是將樣品置于分別接種不同種類的細(xì)菌的平皿上，而是將細(xì)菌接種物以相互平行的線條形式劃線接種在一個(gè)平皿上。在將接種物劃線接種在平皿上后，在與所劃線垂直的方向上，多個(gè)樣品以連續(xù)珠串的形式沉積。樣品中抗微生物活性的證據(jù)可以從樣品串邊緣兩側(cè)的間斷中看到。滅菌包括抗微生物銀s-三嗪化合物的任何樣品(器械或組合物)的滅菌是通過蒸汽滅菌實(shí)施的。通過將試樣蒸汽滅菌，可確定所述抗微生物銀s-三嗪化合物的抗熱應(yīng)力的能力。試樣在15min內(nèi)溫度從20℃升到122℃，隨后122℃恒溫15min，最后在3h內(nèi)從122℃冷卻至約40℃。因此，該試樣經(jīng)歷約3.5h的不利溫度條件。縮寫詞dmca二甲基氰尿酸或二甲基異氰尿酸eic乙基異氰尿酸mic甲基異氰尿酸pdt6-苯基-2,4-二羥基-1,3,5-三嗪示例性實(shí)施例對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，根據(jù)以下非限制性示例性實(shí)施例，本發(fā)明是顯而易見的。s-三嗪化合物的合成實(shí)施例1：1-硝基縮二脲的制備向一個(gè)裝有磁力攪拌子的100ml玻璃燒杯中依次加入預(yù)先稱好量的濃硫酸(20g)和70％硝酸(5.0g)。將燒杯放入裝有足夠冰水混合物(5-10℃)的玻璃槽中，使得玻璃燒杯不會(huì)浮起或翻倒。在幾分鐘內(nèi)將縮二脲粉末(4.12g，fw103)緩慢加入攪拌的酸性混合液中。攪拌該溶液30min，粉末溶解，得到澄清溶液。用塑料一次性滴管將該酸性溶液滴入另一玻璃燒杯中的碎冰(約200g)上。加入所有的酸性混合液后，冰融化得到白色懸濁液。過濾該懸濁液，用冰水(約10℃，200ml)洗滌收集到的生成的白色固體。將帶有固體的濾紙?jiān)诤嫦渲?5℃干燥約2h以回收白色固體粉餅(約3.75g，產(chǎn)率64％)。從50/50的乙醇/水混合液中重結(jié)晶得到純的1-硝基縮二脲晶體(約2.42g)。元素分析確認(rèn)回收得到正確的化合物。理論％c/h/n(16.22/2.70/37.84)，實(shí)際％(16.54/2.65/37.76)。根據(jù)所使用試劑的合適配比(pro-rating)，上述步驟也適用于約20-30g規(guī)模的1-硝基縮二脲的制備。實(shí)施例2：1-甲基縮二脲的制備向裝有攪拌棒的100ml平底圓燒瓶中加入1-硝基縮二脲(8.74g，60mmol)和去離子水(30ml)。在攪拌下，向燒瓶中加入甲胺水溶液(40％濃度12mol/l，5.55ml，60mmol)。加入甲胺溶液后，1-硝基縮二脲的懸濁液變得更加平滑(smooth)且呈稠膏狀。所得溶液室溫下攪拌一小時(shí)后再加熱回流一小時(shí)。進(jìn)入回流狀態(tài)后約15分鐘，稠膏狀懸濁液變澄清且在剩下的回流時(shí)間內(nèi)均保持該狀態(tài)?；亓骱螅焖賹崛芤恨D(zhuǎn)移至保存在45℃烘箱中的結(jié)晶皿中以進(jìn)行濃縮。在烘箱中濃縮1到1.5h后，結(jié)晶皿中開始形成結(jié)晶。此時(shí)，取出該皿使其冷卻至室溫。用塑料膜覆蓋該皿并將其轉(zhuǎn)移至冰箱中過夜以形成更多的晶體。用移液管將該皿中殘余的液體移至另一燒杯中，并將晶體在45℃烘箱中干燥0.5h。1-甲基縮二脲晶體(無色至白色)的量為約4.86g(產(chǎn)率69％)。理論％c/h/n(30.77/5.98/35.90)，實(shí)際％c/h/n(30.75/5.95/35.80)。實(shí)施例3：1-乙基縮二脲的制備向一個(gè)裝有攪拌棒的100ml平底圓燒瓶中加入1-硝基縮二脲(2.96g，20mmol)和去離子水(30ml)。在攪拌下，向燒瓶中加入乙胺水溶液(濃度70％，1.67ml，20mmol)。加入乙胺溶液后，1-硝基縮二脲懸濁液立即變?yōu)闇\黃棕色澄清溶液。所得溶液室溫下攪拌一小時(shí)后加熱回流40分鐘。冷卻溶液至室溫，然后轉(zhuǎn)移入結(jié)晶皿中。當(dāng)結(jié)晶皿中的液體濃縮至約5ml時(shí)，晶體開始形成。將結(jié)晶皿放在通風(fēng)櫥(hood)中過夜。結(jié)晶皿中的固體用乙酸乙酯-甲醇混合液(10ml/1ml)潤濕，過濾所得混合物以回收固體，所得固體在45℃下干燥15分鐘。從濾液中也回收到更多固體。固態(tài)晶體(乳白色)的總量為約1.12g(產(chǎn)率43％)。理論％c/h/n(36.64/6.87/32.06)，實(shí)際％c/h/n(36.69/6.87/31.89)。實(shí)施例4：乙基異氰尿酸酯的制備向裝有攪拌棒的100ml平底圓燒瓶中加入乙醇鈉(2.04g)和無水甲醇(15ml)，隨后加入1-乙基縮二脲粉末(1.97g)和碳酸二乙酯(3.54g/3.62ml)。用另一份無水甲醇(10ml)將瓶頸處的固體沖入溶液中。將內(nèi)容物攪拌至澄清淺橙色溶液，將其加熱回流。約15分鐘的回流使得溶液變渾濁，且將近1.5h的回流使燒瓶內(nèi)容物變?yōu)榻咏咨吵淼膽覞嵋骸?.5h回流后，將燒瓶冷卻至室溫。燒瓶內(nèi)容物被分為四等份放入4個(gè)50ml聚丙烯管中。向每個(gè)管中加入乙酸乙酯(25ml)以沉淀析出盡可能多的固體。管在1200rpm的轉(zhuǎn)速下離心10分鐘后棄去上清液。向每個(gè)管中管底的濕潤固體中加入正己烷(50ml)，過濾所得懸濁液，所得固體在45℃烘箱中干燥數(shù)小時(shí)以得到白色至黃色的乙基異氰尿酸酯的鈉鹽(2.20g，產(chǎn)率82％)。將粗鈉鹽溶解于去離子水(8ml)中，并用濃鹽酸酸化至ph3到4以析出乙基異氰尿酸酯。過濾乳白色固體并在45℃烘箱中干燥1h(0.65g，產(chǎn)率28％)。在甲醇中重結(jié)晶得到純的乙基異氰尿酸酯。理論％c/h/n(38.22/4.46/26.75)，實(shí)際％c/h/n(38.36/4.59/26.42)。實(shí)施例5：甲基異氰尿酸酯的制備按照用于合成乙基異氰尿酸酯的步驟制備20mmol規(guī)模的甲基異氰尿酸酯?；厥盏降募谆惽枘蛩狨サ牧繛?.83g(產(chǎn)率64％)。從甲醇中重結(jié)晶得到純的甲基異氰尿酸酯。理論％c/h/n(33.57/3.50/29.37)，實(shí)際％c/h/n(33.65/3.56/29.31)。實(shí)施例6：二甲基氰尿酸的制備將1-甲基脲(2g，27mmol)粉末轉(zhuǎn)移入100ml圓底玻璃燒瓶中，并在通風(fēng)櫥中正丁烷燈的明火上加熱8到10分鐘。加熱使得固體融化，且加熱期間燒瓶被白色火焰吞噬。當(dāng)觀察到燒瓶中的熔融體有一絲黃色后停止加熱。將內(nèi)容物冷卻至室溫。向燒瓶中的熔融體中加入氫氧化銨(7.5ml,2m)。搖動(dòng)內(nèi)容物以利于固體溶解形成澄清溶液。用濃硫酸酸化堿性溶液以得到白色懸濁液。過濾懸濁液，干燥后得到白色細(xì)粉末(0.6g，28％)。從甲醇水溶液(40％v/v)中重結(jié)晶得到二甲基氰尿酸的棒狀晶體。理論％c/h/n(38.22/4.96/26.75)，實(shí)際％c/h/n(37.94/5.14/26.68)。實(shí)施例7：甲基異氰尿酸酯、乙基異氰尿酸酯和二甲基氰尿酸的鈉鹽的制備二甲基氰尿酸鈉向裝有磁力攪拌棒的100ml平底燒瓶中的無水甲醇(20ml)中依次加入二甲基氰尿酸(0.51g，3.24mmol)和乙醇鈉(97％，0.227g，3.24mmol)。起初，氰尿酸并不溶于甲醇，但是，加入乙醇鹽后，其很快溶入溶液中，隨后出現(xiàn)細(xì)白色固體。白色固體的量繼續(xù)增加，使得淺橙色懸濁液幾乎變?yōu)榘咨Ｊ覝叵聰嚢?h后，過濾懸濁液。將濾液轉(zhuǎn)入結(jié)晶皿中過夜以形成非常細(xì)的棒狀鈉鹽晶體。用乙酸乙酯/甲醇(9:1)的混合液(30ml)洗滌晶體，過濾，在45℃下干燥約1h后回收。產(chǎn)率為定量的。理論％c/h/n/na(33.52/3.35/23.46/12.85)，實(shí)際％c/h/n/na(31.37/3.90/21.34/13.10)。乙基異氰尿酸酯的鈉鹽步驟與用于制備二甲基氰尿酸的鈉鹽的步驟相同。在4mmol起始物料、乙基異氰尿酸酯的基礎(chǔ)上，細(xì)的棒狀鈉鹽晶體的產(chǎn)率為約70％。理論％c/h/n/na(33.52/3.35/23.46/12.85)，實(shí)際％c/h/n/na(32.11/3.64/22.27/11.40)。甲基異氰尿酸酯的鈉鹽步驟與用于合成乙基異氰尿酸酯的鈉鹽所采用的步驟相同。產(chǎn)率為約90％。理論％c/h/n/na(29.09/2.42/25.45/13.94)，實(shí)際％c/h/n/na(28.14/2.85/24.09/12.50)。實(shí)施例8：6-苯基-2,4-二羥基-1,3,5-三嗪的制備該化合物采用對(duì)專利文獻(xiàn)us3340261中的實(shí)施例稍作修改后的方法合成，該專利文獻(xiàn)全文以引用的形式并入本文中。干燥后回收到的呈白色餅狀固體的化合物的量為11.80g(產(chǎn)率：85％)。該化合物從含有半分子結(jié)晶水的50/50甲醇/水的混合液中結(jié)晶成細(xì)棒狀晶體。理論％c/h/n(54.49/4.03/21.19)，實(shí)際％c/h/n(54.52/4.21/21.14)。實(shí)施例9：6-苯基-2,4-二羥基-1,3,5-三嗪的鈉鹽的制備將6-苯基-2,4-二羥基-1,3,5-三嗪晶體(1.0g，5.3mmol)和碳酸鈉(0.28g，2.64mmol)轉(zhuǎn)移入裝有去離子水(50ml)的200ml的玻璃燒杯中。保持溫度70-75℃，將內(nèi)容物在電爐上加熱溶解0.5h，然后，冷卻至室溫以得到細(xì)的棒狀晶體。在冰箱中額外冷卻會(huì)增加晶體生成量。過濾、用甲醇清洗后于55℃下干燥1h回收晶體。所得固體的量為0.71g(產(chǎn)率：63％)。鈉鹽中包含兩分子結(jié)晶水。理論％c/h/n/na(43.69/4.05/16.99/9.30)，實(shí)際％c/h/n/na(43.43/4.22/16.74/8.25)。實(shí)施例10：二甲基氰尿酸(dmca)、乙基異氰尿酸酯(eic)、甲基異氰尿酸酯(mic)和6-苯基-2,4-二羥基-1,3,5-三嗪(pdt)的銀化合物的制備通過在微波爐中稍微加熱，將適量的相應(yīng)鹽溶解在pp管的去離子水中制備均具有0.1m濃度的dmca、eic、mic和pdt的鈉鹽溶液。每種溶液ph約9，這表明相應(yīng)的三嗪化合物為弱酸性。制備相應(yīng)銀化合物時(shí)，在pp管中黑暗條件下，將等體積量(每個(gè)1ml)的0.1m相應(yīng)三嗪化合物的鈉鹽溶液和0.1m硝酸銀混合。為了制備銀dmca化合物，管中內(nèi)容物于55℃下加熱10分鐘，而為了獲得eic和mic的銀化合物，需要在55℃下加熱2h。在每種情況下，所得白色銀化合物均用去離子水洗滌以除去其他離子雜質(zhì)，并在45℃下干燥?？刮⑸镏破泛徒M合物實(shí)施例11：包含銀-pdt化合物@550ppm銀的凝膠首先制備粉末狀活性銀化合物。將一份0.1m硝酸銀加入等量的0.1m單鈉pdt溶液中以沉淀析出銀化合物。反應(yīng)混合物隔夜放置并用去離子水洗滌三次、過濾溶液和干燥所得白色固體。向一個(gè)100mlpp杯中加入羧甲基纖維素鈉(9h4f級(jí)，購自ashlandchemicalco.)(0.4g)和乙二醇(2g)，接著加入熱水(17.5ml)，手動(dòng)攪拌內(nèi)容物至變?yōu)槠交吵眢w。將銀-pdt粉末(約0.027g)轉(zhuǎn)移到凝膠中并用鏟子手動(dòng)攪拌均勻以得到澄清至渾濁凝膠。將pp管中的少量凝膠暴露于直射陽光下，一小時(shí)后未看到凝膠變色。短時(shí)間暴露在55℃下并未顯示任何凝膠變色。實(shí)施例12：ag-pdt、ag-dmca、ag-eic和ag-mic化合物的水懸濁液通過在黑暗中將等體積的0.1m硝酸銀溶液混入0.1m單鈉pdt溶液中得到銀-pdt的白色懸濁液。類似地，在15mlpp管中由0.1m硝酸銀溶液和dmca的鈉鹽溶液、eic和mic的單鈉鹽溶液分別制備未稀釋的懸濁液(白色)。在eic和mic的情況下，管被維持在55℃下2h以完成陰離子交換。對(duì)于dmca，管被維持在約25℃下過夜以完全反應(yīng)。未稀釋的銀-dmca、銀-eic和銀mic的懸濁液分別暴露于直射陽光下3h、1.5h和1.5h才會(huì)開始觀察到變色的跡象。鑒于未稀釋的懸濁液中銀的量為約5500ppm，耐變色性可謂優(yōu)異。相比之下，未稀釋的ag-pdt的懸濁液經(jīng)受0.5h的陽光暴曬后可見變色現(xiàn)象。但是，當(dāng)用去離子水稀釋懸濁液以得到理論銀含量約1350ppm時(shí)，需要超過4h的直射陽光暴曬，pp管中的懸濁液才顯示出變色的跡象。在光暴曬期間，稀釋的懸濁液的溫度升至約50℃，但是并未觀察到變色現(xiàn)象。實(shí)施例13：氨存在下的ag-dmca、ag-eic和ag-mic溶液制備dmca、eic和mic的單鈉鹽的儲(chǔ)備液(0.1m)。在15mlpp管中，分別制備ag-dmca、ag-eic和ag-mic的懸濁液。為了加速鈉陽離子和銀陽離子間的陰離子交換，在微波爐中約50到55℃間對(duì)液體進(jìn)行加熱。冷卻管中內(nèi)容物，然后向每個(gè)管中加入無水氫氧化銨(0.1ml)，會(huì)導(dǎo)致所有三種化合物的懸濁液變澄清。所得化合物在暴露于臺(tái)燈燈光下時(shí)(距離為12”)，對(duì)于ag-dmca和ag-eic來說96h內(nèi)以及對(duì)于ag-mic來說72h內(nèi)，未觀察到澄清溶液變色。澄清溶液中銀的理論含量為約5000ppm。實(shí)施例14：制備用ag-mic浸漬的機(jī)織棉紗布和紙按照例13制備ag-mic的懸濁液。用去離子水(2ml)稀釋少量的懸濁液(0.4ml)，并加入無水氫氧化銨(約0.1ml)以得到澄清溶液。將一塊2”×2”的棉紗布浸入所述澄清溶液中，用紙巾吸除多余的溶液并在55℃下干燥0.25到0.5h。在分別制備的相同的澄清溶液中浸入濾紙條，搖振，并在55℃下干燥0.25-0.5h。兩種帶有銀-mic的襯底均暴露于直射陽光下。紗布在甚至3h后也不表現(xiàn)出變色現(xiàn)象而紙條在1.5h后顯示出暗淡的乳白色。因此，兩種情況下，襯底浸漬后，ag-mic仍保持強(qiáng)的耐光變色性。實(shí)施例15：具有ag-mic@550ppm銀的無定形凝膠組合物向一個(gè)具有攪拌棒的100mlpp杯中加入去離子水(13.2ml)。在攪拌下加入laponitexlg粉末(0.8g)，持續(xù)攪拌10到15分鐘以形成觸變凝膠。接著，加入乙二醇(2.0g)并用鏟子手動(dòng)混合，隨后加入mic溶液(0.1m，2ml)手動(dòng)混合，最終，根據(jù)實(shí)施例010-32制得ag-mic懸浮液(2ml)。粘稠的輕微渾濁的凝膠在臺(tái)燈燈光下暴露一夜并未變色。當(dāng)暴露于55℃下4周后，其幾乎不變色。實(shí)施例16：具有ag-dmca的硅酸鈉涂層組合物根據(jù)例13中的方法制備ag-dmca的懸濁液。將少量的ag-dmca懸濁液(0.4ml)轉(zhuǎn)移到15mlpp管中。向該管中加入無水氫氧化銨(0.1ml)，其使得懸濁液變澄清。在第二個(gè)15mlpp管中稱量硅酸鈉(40％w/w，2g)，并向該硅酸鹽溶液中加入澄清的ag-dmca溶液并漩渦混勻。在一個(gè)干凈的載玻片上，用移液管涂布少量(約0.25ml)溶液并在55℃烘箱中干燥0.5h。干燥的涂層中銀的理論量估計(jì)為約2700ppm。將硬的略不透明的涂層暴露于直射陽光下，1h后測試停止時(shí)仍未表現(xiàn)出任何變色現(xiàn)象。這樣的涂層組合物可以用于提供抗微生物表面。實(shí)施例17：含銀的藻酸鹽布敷料將一份(0.4ml)實(shí)施例12中的未稀釋的懸浮液加入含95％乙醇(5.6ml)的15mlpp管中。將該管中內(nèi)容物旋渦混勻。用移液管將包含銀-pdt的乙醇溶液滴加在一張2”×2”的藻酸鹽無紡布敷料上。將濕潤的布轉(zhuǎn)移到放置在55℃烘箱中的尼龍網(wǎng)上干燥0.5到1h。類似地，制備ag-dmca、ag-eic和ag-mic浸漬的藻酸鹽布敷料(2”×2”)。唯一的差別在于，對(duì)于ag-eic和ag-mic，加入少量的氫氧化銨以使銀化合物溶解。在其他方面，這些敷料均按與ag-pdt浸漬的敷料相同的方法制備。在所有的制備的敷料樣品中，銀的理論量為約4500ppm。將每種敷料的一小塊樣品片(1”×1”)暴露于直射陽光下。1h后，當(dāng)檢查時(shí)，試樣表現(xiàn)出灰化的跡象，表現(xiàn)出對(duì)光誘導(dǎo)變色的顯著抗性。每種敷料相似大小的片被裝入鋁箔中并蒸汽滅菌。冷卻至室溫后，檢查試樣是否變色，未觀察到變色情況。實(shí)施例18：浸漬有ag-pdt化合物的纖維襯底將薄紙條(4”×0.25”)浸入按照實(shí)施例12制備的ag-pdt的水懸濁液中，甩去多余懸濁液，置于尼龍網(wǎng)上，55℃下干燥0.5h。甚至在暴露于直射陽光下4h后，未觀察到浸漬有ag-pdt的紙變色。浸漬紙條中銀的大致理論量為約8700ppm。實(shí)施例19：模型的抗微生物活性測試通過zoi試驗(yàn)定量地確認(rèn)ag-dmca、ag-eic、ag-mic和ag-pdt的抗微生物活性。每種活性銀化合物對(duì)金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)atcc6538有強(qiáng)的活性。zoi試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)如下：實(shí)施例實(shí)驗(yàn)樣品活性銀化合物區(qū)域?qū)挾?mm)17藻酸鹽布ag-dmca7.017藻酸鹽布ag-eic8.517藻酸鹽布ag-mic9.517藻酸鹽布ag-pdt5.514棉紗布ag-mic5.514濾紙ag-mic8.019棉紗布無銀0.019濾紙無銀0.015凝膠ag-mic2.5實(shí)施例20：抗微生物銀s-三嗪化合物的光譜抗微生物活性(預(yù)示的)在上述例子中，測試了對(duì)革蘭氏陽性細(xì)菌的活性。但是，鑒于本發(fā)明的抗微生物化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中包含銀，可以預(yù)期到每種化合物對(duì)包括耐萬古霉素腸球菌(vre)、甲氧西林-金黃色葡萄球菌(mrsa)、酵母菌、真菌和其他低等生物在內(nèi)的多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌展現(xiàn)出廣譜抗微生物活性。通過對(duì)抗微生物測試部分所述的zoi試驗(yàn)的改進(jìn)可有效測試廣譜抗微生物活性。當(dāng)前第1頁12