背景技術(shù)：
：領(lǐng)域公開(kāi)了可用于治療人免疫缺陷病毒(hiv)感染的化合物、組合物和方法。具體地公開(kāi)了新的多環(huán)碳?；拎ね衔锛捌渲苽浞椒ǎ约白鳛橹委熁蝾A(yù)防性試劑的用途。相關(guān)領(lǐng)域的描述人免疫缺陷病毒感染和相關(guān)疾病是全世界的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題。人免疫缺陷病毒1型(hiv-1)編碼病毒復(fù)制所需的三種酶：逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶和整合酶。雖然靶向逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶的藥物廣泛使用并且已經(jīng)顯示出有效性，特別是組合使用時(shí)，但抗性菌株的毒性和發(fā)展限制了它們的效果(palella,etal.n.engl.jmed.(1998)338:853–860；richman,d.d.nature(2001)410:995–1001)。因此，需要抑制hiv復(fù)制的新藥物?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒治療的目標(biāo)是在hiv感染患者中實(shí)現(xiàn)病毒抑制。美國(guó)衛(wèi)生和人類(lèi)服務(wù)部公布的現(xiàn)行治療指南規(guī)定，病毒抑制的實(shí)現(xiàn)需要使用組合療法，即來(lái)自至少兩種或更多種藥物類(lèi)別的幾種藥物。(成人和青少年抗逆轉(zhuǎn)錄病毒指南小組；hiv-1感染成人和青少年中使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的指南；健康與人類(lèi)服務(wù)部。可見(jiàn)http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/adultandadolescentgl.pdf，2013年3月14日可獲得。)此外，當(dāng)患者需要治療其他醫(yī)療狀況時(shí)，關(guān)于艾滋病毒感染患者治療的決定是復(fù)雜的(出處同上，見(jiàn)e-12)。因?yàn)樽o(hù)理標(biāo)準(zhǔn)要求使用多種不同的藥物來(lái)抑制hiv，并治療患者可能經(jīng)歷的其他病癥，因此藥物相互作用的可能性是藥物治療方案的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。因此，需要具有盡可能降低的藥物相互作用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法。此外，已知hiv病毒在感染的受試者中突變(tangetal.,drugs(2012)72(9)e1-e25)。由于艾滋病病毒突變的傾向，因此需要使用抗hiv藥物來(lái)對(duì)付一系列已知的hiv變體(hurtetal.,hiv/aidscid(2014)58,423-431)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及具有抗病毒活性的新型多環(huán)碳酰基吡啶酮化合物，包括其立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可用于治療hiv感染，抑制hiv整合酶的活性和/或減少hiv復(fù)制。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物可以抵抗一系列已知的hiv突變體。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)與其它藥物共同施用時(shí)，本文公開(kāi)的化合物可以最小化藥物-藥物相互作用的可能性。一個(gè)實(shí)施方案中提供了下式(ia)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：a’選自c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基；其中c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基各自任選地被1至5個(gè)r4基團(tuán)取代；各r4獨(dú)立地選自氧代、甲基和乙基；或者連接至相同或相鄰碳原子上的兩個(gè)r4一起形成螺環(huán)或稠合的c3-6環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)基環(huán)；r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；r2選自氫、c1-3鹵代烷基和c1-3烷基；r3選自被至少三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。另一個(gè)實(shí)施方案提供了下式(ib)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：x1、x2和x3各自獨(dú)立地選自chr4、o、c＝o和ch2chr4；前提是x1、x2和x3中不超過(guò)一個(gè)是o或c＝o；各r4獨(dú)立地選自h和ch3；r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；r2選自氫、c1-3鹵代烷基和c1-3烷基；r3選自被三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。另一個(gè)實(shí)施方案提供了下式(ic)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基。另一個(gè)實(shí)施方案提供了下式(id)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基。另一個(gè)實(shí)施方案提供了下式(ie)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基。另一個(gè)實(shí)施方案提供了下式(if)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1選自h,c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基。另一個(gè)實(shí)施方案中提供了藥學(xué)組合物，其包含具有式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑。另一個(gè)實(shí)施方案中提供了治療患感染或者具有患感染風(fēng)險(xiǎn)的人的hiv感染的方法，通過(guò)向人施用治療有效量的式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者施用具有式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。另一個(gè)實(shí)施方案中提供了式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者含式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物在用于治療患感染或者具有患感染風(fēng)險(xiǎn)的人的hiv感染的用途。另一個(gè)實(shí)施方案中提供了用于醫(yī)學(xué)療法中的式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者含式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。另一個(gè)實(shí)施方案中提供了用于預(yù)防性或治療性的hiv感染療法的式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者含式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。另一個(gè)實(shí)施方案中提供了將具有式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)的化合物用于治療的方法。具體而言，提供了治療哺乳動(dòng)物(例如人)的hiv病毒的增殖的方法、治療aids的方法，或者延遲aids或arc癥狀的開(kāi)始，包括向哺乳動(dòng)物給予式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)的化合物，或者其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。另一個(gè)實(shí)施方案公開(kāi)了本文描述的式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療患感染或者具有患感染風(fēng)險(xiǎn)的人的hiv感染的藥物中的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了包含有效治療hiv感染的組合物的制品；以及包含指示該組合物可用于治療hiv感染的標(biāo)簽的包裝材料。示例性組合物包含本文公開(kāi)的式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了抑制hiv復(fù)制的方法。該方法包括將病毒暴露于能夠抑制hiv復(fù)制的有效量的式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)或其鹽的化合物。另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)化合物抑制hiv整合酶活性的用途。另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽抑制hiv整合酶活性的用途。另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)或其鹽的化合物抑制hiv復(fù)制的用途。另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為研究工具的用途。本發(fā)明還提供了本文中每一個(gè)式的化合物，以及它們的每個(gè)亞組和實(shí)施方案，包括選自式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)的化合物或其藥物上可接受的鹽，或含式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)或(if)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，或本文實(shí)施例的具體化合物之一或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于本文定義的本發(fā)明的任何方法。其他實(shí)施例、目的、特征和優(yōu)點(diǎn)可以在以下實(shí)施例的詳細(xì)描述中闡述，并且部分地可以從描述中顯而易見(jiàn)，或者可以通過(guò)實(shí)踐來(lái)了解所要求保護(hù)的實(shí)施例。這些目的和優(yōu)點(diǎn)可以通過(guò)在說(shuō)明書(shū)的具體實(shí)施方案及權(quán)利要求書(shū)中特別指出的方法和組合來(lái)實(shí)現(xiàn)和獲得。需指出，上述
發(fā)明內(nèi)容應(yīng)視為本文公開(kāi)的一些實(shí)施方案的簡(jiǎn)要和一般概要，僅為讀者的利益和便利而提供，并且不旨在以任何方式限制所附權(quán)利要求合法授予的等同物的范圍或范圍。具體實(shí)施方案在下文中，闡述了一些具體細(xì)節(jié)，以便于透徹理解本文公開(kāi)的各種實(shí)施方案。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，可以在沒(méi)有這些細(xì)節(jié)的情況下實(shí)施本文公開(kāi)的實(shí)施方案。雖然下文對(duì)幾個(gè)實(shí)施方案的描述，但應(yīng)理解，本文應(yīng)被認(rèn)為是所要求保護(hù)主題的示例，而并不意圖將所附權(quán)利要求限制于所示的具體實(shí)施方案。本公開(kāi)中使用的標(biāo)題僅為了方便而提供，并且不被解釋為以任何方式限制權(quán)利要求。在任何標(biāo)題下說(shuō)明的實(shí)施方案可以與在任何其他標(biāo)題下所示的實(shí)施方案組合。定義除非上下文另有要求，否則在本公開(kāi)和權(quán)利要求書(shū)中，詞語(yǔ)“包括”及其變體，例如“包括”和“包含”應(yīng)以理解為開(kāi)放式的，包容性的，即“包括但不限于”。本說(shuō)明書(shū)中提及的“一個(gè)實(shí)施方案”或“實(shí)施方案”是指結(jié)合該實(shí)施方案描述的特定特征、結(jié)構(gòu)或特性被包括在本文公開(kāi)的至少一個(gè)實(shí)施方案中。因此，貫穿本說(shuō)明書(shū)的各個(gè)地方的短語(yǔ)“在一個(gè)實(shí)施方案中”或“在一個(gè)實(shí)施方案中”的出現(xiàn)不一定都指代相同的實(shí)施方案。此外，特定特征、結(jié)構(gòu)或特性可以以任何合適的方式組合在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中?！鞍被笔侵?nh2基團(tuán)?！傲u基”是指-oh基團(tuán)?！把醮笔侵福給取代基。前綴，如“cu-v”或者(cu-cv)是指隨后的基團(tuán)具有u至v個(gè)碳原子。例如“c1-6烷基”是指烷基具有1至6個(gè)碳原子?！巴榛笔侵钢辨溁蛑辨湹臒N鏈基團(tuán)，其僅僅由碳和氫原子組成，其為飽和的，具有一至十二個(gè)碳原子(c1-c12烷基)，在一些實(shí)施方案中，一至八個(gè)碳原子(c1-c8烷基)，或者一至六個(gè)碳原子(c1-c6烷基)，并且其通過(guò)單鍵連接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基，等等?！碍h(huán)烷基”或“碳環(huán)”是指僅由碳和氫原子組成的穩(wěn)定的非芳族單環(huán)烴，其具有3至15個(gè)碳原子，在一些實(shí)施方案中具有具有3至10個(gè)碳原子，并且其是飽和的并通過(guò)單鍵連接到分子的其余部分，或在a'的情況下通過(guò)兩個(gè)單鍵與分子的其余部分連接。環(huán)烷基包括例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基?！俺砗稀笔侵副疚乃龅娜魏闻c本文公開(kāi)的化合物中的現(xiàn)有環(huán)結(jié)構(gòu)稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)?！胞u素”是指溴、氯、氟或碘?！胞u代烷基”是指如上定義的被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的鹵素基團(tuán)取代的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等?！半s環(huán)基”或“雜環(huán)”是指穩(wěn)定的飽和單環(huán)3至18元非芳香環(huán)，其由2至12個(gè)碳原子和1至6個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成，并通過(guò)單鍵連接至分子的其余部分，或者在a'的情況下，通過(guò)兩個(gè)單鍵與分子的其余部分連接?？梢匀芜x地將雜環(huán)基中的氮、碳或硫原子氧化；氮原子可以任選地季銨化。這些雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異惡唑烷基、嗎啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基和1,1-二氧代-硫代嗎啉基。本文公開(kāi)的實(shí)施方案也意欲包括所有這樣的藥學(xué)可接受的式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)和(39)的化合物，它們通過(guò)其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有不同原子量或質(zhì)量數(shù)的原子代替被同位素標(biāo)記?？梢约尤胨_(kāi)的化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、和碘的同位素，例如分別為2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、36cl、123i和125i。這些放射性標(biāo)記的化合物可用于幫助確定或測(cè)量化合物的有效性，例如通過(guò)表征作用的部位或作用模式或與藥理學(xué)上重要的作用位點(diǎn)的結(jié)合親和力。例如，式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)和(39)化合物的一些放射性標(biāo)記的化合物，即摻入放射性同位素的那些，可用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚(即3h)和碳-14(即14c)由于容易加入和檢測(cè)手段容易，因此是特別有用的。用較重的同位素如氘(即2h)進(jìn)行取代可能會(huì)由于更大的代謝穩(wěn)定性而產(chǎn)生某些治療優(yōu)點(diǎn)。例如，體內(nèi)半衰期可能增加或劑量要求可能降低。因此，在某些情況下，較重的同位素可能是優(yōu)選的。用正電子發(fā)射同位素(如11c,18f,15o和13n)進(jìn)行取代可用于正電子發(fā)射測(cè)量(pet)研究中用于檢查底物受體占據(jù)比率。式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)和(39)通?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或通過(guò)與下文所述的方法類(lèi)似的方法使用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記試劑代替先前使用的未標(biāo)記試劑。本文提供的方法、組合物、試劑盒和制品使用或包括化合物(例如(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)和(39))或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，其中連接至碳原子的1至n個(gè)氫原子可以被氘原子或d代替，其中n是分子中的氫原子數(shù)。如本領(lǐng)域已知的，氘原子是氫原子的非放射性同位素。當(dāng)向哺乳動(dòng)物施用時(shí)，這樣的化合物可增加對(duì)代謝的抗性，因此可用于增加化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥或溶劑合物的半衰期。參見(jiàn)例如foster,“deuteriumisotopeeffectsinstudiesofdrugmetabolism”,trendspharmacol.sci.,5(12):524-527(1984)。這些化合物通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法合成，例如通過(guò)使用其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氘代替的原料。本文公開(kāi)的實(shí)施方案也意在包括所公開(kāi)的化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。這些產(chǎn)物可以由例如所用化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等引起，主要是由于酶促過(guò)程。因此，本文公開(kāi)的實(shí)施方案包括通過(guò)包括將根據(jù)本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物給予哺乳動(dòng)物一段足夠其產(chǎn)生代謝產(chǎn)物的時(shí)間的方法制備的化合物。這樣的產(chǎn)品的鑒定通常如下進(jìn)行：對(duì)動(dòng)物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人的可檢測(cè)劑量施用根據(jù)本文公開(kāi)的實(shí)施方案的放射性標(biāo)記化合物，允許足夠的時(shí)間發(fā)生代謝，并將轉(zhuǎn)化產(chǎn)物從尿液、血液或其他生物樣品中分離?！胺€(wěn)定化合物”和“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”意在表示足夠穩(wěn)定的化合物，以便能夠以有用的純度從反應(yīng)混合物中分離并配制成有效的治療劑。“哺乳動(dòng)物”包括人類(lèi)，以及家畜如實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和家養(yǎng)寵物(例如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔)和非家畜如野生動(dòng)物等?！叭芜x”或“任選地”是指隨后描述的情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且該描述包括所述事件或情況發(fā)生的情況以及不發(fā)生的情況。例如，“任選取代的雜環(huán)基”是指雜環(huán)基可以被取代或可以不被取代，并且該描述包括取代的雜環(huán)基和沒(méi)有取代的雜環(huán)基。“藥學(xué)上可接受的賦形劑”包括但不限于任何經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的可用于人或家畜的佐劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風(fēng)味增強(qiáng)劑、表面活性劑、潤(rùn)濕劑、分散劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。本文公開(kāi)的化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”的實(shí)例包括衍生自適當(dāng)堿的鹽，例如堿金屬(例如鈉)、堿土金屬(例如鎂)、銨和nx4+(其中x是c1-c4烷基)。氮原子或氨基的藥學(xué)上可接受的鹽包括例如有機(jī)羧酸如乙酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、丙二酸、蘋(píng)果酸、羥乙磺酸、乳糖和琥珀酸的鹽；有機(jī)磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對(duì)甲苯磺酸；和無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羥基化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與合適的陽(yáng)離子如na+和nx4+(其中x獨(dú)立地選自h或c1-c4烷基)的組合。為了治療用途，本文公開(kāi)的化合物的活性成分的鹽通常是藥學(xué)上可接受的，即它們將是衍生自生理上可接受的酸或堿的鹽。然而，不是藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽也可用于例如式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)和(39)化合物或本文公開(kāi)的另一種實(shí)施方案的化合物的制備或純化。所有的鹽，無(wú)論是否衍生自生理上可接受的酸或堿的所有鹽都在本文公開(kāi)的實(shí)施方案的范圍內(nèi)。金屬鹽通常通過(guò)使金屬氫氧化物與根據(jù)本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物反應(yīng)來(lái)制備。以這種方式制備的金屬鹽的實(shí)例是含有l(wèi)i+、na+和k+的鹽。通過(guò)加入合適的金屬化合物可以從溶解性更高的鹽溶液中沉淀出較不溶的金屬鹽。此外，鹽可以通過(guò)將某些有機(jī)和無(wú)機(jī)酸例如hcl、hbr、h2so4、h3po4或有機(jī)磺酸加成到堿性中心，通常為胺形成。最后，應(yīng)理解，本文的組合物包括以其非離子化形式的本文公開(kāi)的化合物，同時(shí)也包括其兩性離子形式，以及水合物形式的與化學(xué)計(jì)量的水的組合。通常結(jié)晶產(chǎn)生本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物的溶劑合物。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”是指包含一個(gè)或多個(gè)分子的本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的聚集體。溶劑可以是水，在這種情況下，溶劑合物可以是水合物?；蛘?，溶劑可以是有機(jī)溶劑。因此，本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物可以以水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相應(yīng)的溶劑化形式。本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物可以是真正的溶劑化物，而在其它情況下，本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物可以?xún)H僅保留外來(lái)水或者是水的混合物加上一些外來(lái)溶劑?！八幬锝M合物”是指本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物和本領(lǐng)域普遍接受的用于將生物活性化合物遞送到哺乳動(dòng)物例如人的介質(zhì)的制劑。這種介質(zhì)包括所有藥學(xué)上可接受的賦形劑?！坝行Я俊被颉爸委熡行Я俊笔侵父鶕?jù)本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物的量，其在施用于有需要的患者時(shí)足以治療該化合物對(duì)其有效的疾病狀態(tài)、病癥或障礙。這樣的量足以引起由研究人員或臨床醫(yī)生尋求的組織系統(tǒng)或患者的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)。構(gòu)成治療有效量的根據(jù)本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物的量取決于諸如化合物及其生物活性、用于給藥的組合、施用時(shí)間、給藥途徑、化合物的排泄速率、治療的持續(xù)時(shí)間、待治療的疾病狀態(tài)或病癥的類(lèi)型及其嚴(yán)重程度、與本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物組合或同時(shí)使用的藥物、以及年齡、體重、整體健康狀況、性別和飲食來(lái)變化。這樣的治療有效量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮到他們自己的知識(shí)、現(xiàn)有技術(shù)和本公開(kāi)來(lái)常規(guī)確定。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”旨在表示給藥根據(jù)本文公開(kāi)的本發(fā)明實(shí)施方案的化合物或組合物的以減輕或消除hiv感染的癥狀和/或降低患者的病毒載量。術(shù)語(yǔ)“治療”還包括在個(gè)體暴露于病毒后但尚未出現(xiàn)疾病癥狀之前，和/或在血液中檢測(cè)到病毒之前給予根據(jù)本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物或組合物，以防止出現(xiàn)該疾病的癥狀和/或防止病毒在血液中達(dá)到可檢測(cè)的水平，并且根據(jù)本文公開(kāi)的本實(shí)施方案的化合物或組合物的施用可以防止圍產(chǎn)期hiv從母體傳播至孩子，這通過(guò)在生育前給藥至母親，以及在出生后的頭幾天給藥至孩子而進(jìn)行。本文所用的術(shù)語(yǔ)“抗病毒劑”旨在表示有效抑制人類(lèi)病毒形成和/或復(fù)制的試劑(化合物或生物)，包括但不限于干擾用于病毒在人中形成和/或復(fù)制所必需的宿主或病毒機(jī)制的試劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)“hiv復(fù)制抑制劑”旨在表示能夠降低或消除hiv在宿主細(xì)胞中復(fù)制的能力的試劑，無(wú)論是在體外、離體還是體內(nèi)。本文公開(kāi)的實(shí)施方案或其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，因此可產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)形式，其可以根據(jù)絕對(duì)立體化學(xué)定義為(r)-或(s)-，如氨基酸的(d)-或(l)-那樣。本公開(kāi)旨在包括所有這些可能的異構(gòu)體，以及它們的外消旋和光學(xué)純的形式。光學(xué)活性(+)和(-)、(r)-和(s)-或(d)-和(l)-異構(gòu)體可以使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)例如色譜法和分級(jí)結(jié)晶法來(lái)拆分。用于制備/分離單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的常規(guī)技術(shù)包括從合適的光學(xué)純前體進(jìn)行手性合成，或使用例如手性高壓液相色譜(hplc)拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋物)。當(dāng)本文所述的化合物含有烯屬雙鍵或其他幾何不對(duì)稱(chēng)中心時(shí)，除非另有說(shuō)明，否則化合物包括e和z幾何異構(gòu)體。同樣地，所有互變異構(gòu)形式也被包括在內(nèi)?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是指由相同原子鍵合但具有不同三維結(jié)構(gòu)的相同原子組成的化合物，它們不可互換。本公開(kāi)涉及各種立體異構(gòu)體及其混合物，并且包括“對(duì)映異構(gòu)體”，其指分子為彼此不重疊的鏡像的兩種立體異構(gòu)體?！盎プ儺悩?gòu)體”是指從分子的一個(gè)原子到同一分子的另一個(gè)原子的質(zhì)子位移。本公開(kāi)內(nèi)容包括任何所述化合物的互變異構(gòu)體?！岸嗵胬f”(dolutegravir)或dtg是：化合物如前所述，一個(gè)實(shí)施方案中提供了具有下式(ia)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：a’選自c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基；其中c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基各自任選地被1至5個(gè)r4基團(tuán)取代；各r4獨(dú)立地選自氧代、甲基和乙基；或者連接至相同或相鄰碳原子上的兩個(gè)r4連接在一起形成螺環(huán)或稠合的c3-6環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)基環(huán)；r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；r2選自氫、c1-3鹵代烷基和c1-3烷基；r3選自被至少三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；且各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，a’選自c5-6單環(huán)環(huán)烷基和5至6元單環(huán)雜環(huán)基；其中各c5-6單環(huán)環(huán)烷基和5至6元單環(huán)雜環(huán)基任選地被1至5個(gè)r4基團(tuán)取代；其中各r4獨(dú)立地選自氧代、甲基和乙基；或者連接至相同或相鄰的碳原子上的兩個(gè)r4形成螺環(huán)或稠合的c3-6環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，a’選自環(huán)己基、環(huán)戊基、四氫呋喃基和四氫吡喃基；各自任選地被一至兩個(gè)r4基團(tuán)取代，其中各r4基團(tuán)獨(dú)立地選自氧代和甲基；或者連接至相同或相鄰的碳原子上的兩個(gè)r4形成螺二氧雜環(huán)戊烷或稠合的環(huán)丙基環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，a’被兩個(gè)r4基團(tuán)取代，其中連接至相同或相鄰的碳原子上的兩個(gè)r4形成螺二氧雜環(huán)戊烷或稠合的環(huán)丙基環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，a’為四氫呋喃基(例如為)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，a’為四氫吡喃基(例如為)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r2選自氫、c1-2鹵代烷基、乙基和甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r2選自氫、chf2和甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r2為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r2為c1-3鹵代烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r2為chf2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，a’選自四氫呋喃基和四氫吡喃基，并且r2為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，a’選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，為在另一個(gè)實(shí)施方案中，為在另一個(gè)實(shí)施方案中，選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，選自在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1選自c1-3烷基、c1-2鹵代烷基和c3-4環(huán)烷基.。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、ch2cf3、ch2chf2和環(huán)丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1選自c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1選自ch2cf3、ch2chf2和環(huán)丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1為乙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r3為被三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基，其中各r5獨(dú)立地選自甲基、乙基和鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r3選自：在另一個(gè)實(shí)施方案中，r3選自：在另一個(gè)實(shí)施方案中，r3為被三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基，其中各r5獨(dú)立地選自氟和氯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r3為被兩個(gè)氟和一個(gè)氯取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r3為：在另一個(gè)實(shí)施方案中，a’選自四氫呋喃基和四氫吡喃基，r2為氫，r1為乙基，且r3為被三個(gè)獨(dú)立地選自氟和氯的鹵素取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，a’選自四氫呋喃基和四氫吡喃基，r2為氫，r1為乙基且r3為被兩個(gè)氟和一個(gè)氯取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，a’為四氫呋喃基，r2為氫，r1為乙基，且r3為：在另一個(gè)實(shí)施方案中，a’為四氫吡喃基，r2為氫，r1為乙基，且r3為：一個(gè)實(shí)施方案中公開(kāi)了式(ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：a’選自c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基；其中c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基各自被兩個(gè)r4基團(tuán)取代，其中連接至相同或相含的碳原子上兩個(gè)r4形成螺環(huán)或稠合的c3-6環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)基環(huán)；r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；r2選自氫、c1-3鹵代烷基和c1-3烷基；r3選自被一至三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；且各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。一個(gè)實(shí)施方案中公開(kāi)了式(ia)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：a’選自c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基；其中c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基各自任選地被1至5個(gè)r4基團(tuán)取代；各r4獨(dú)立地選自氧代、甲基和乙基；或者連接至相同或相鄰碳原子上的兩個(gè)r4連接在一起形成螺環(huán)或稠合的c3-6環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)基環(huán)；r1為c3-6環(huán)烷基；r2選自氫、c1-3鹵代烷基和c1-3烷基；r3選自被一至三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；且各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。一個(gè)實(shí)施方案中公開(kāi)了式(ia)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：a’選自c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基；其中c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基各自任選地被1至5個(gè)r4基團(tuán)取代；各r4獨(dú)立地選自氧代、甲基和乙基；或者連接至相同或相鄰碳原子上的兩個(gè)r4在一起形成螺環(huán)或稠合的c3-6環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)基環(huán)；r1為c1-4鹵代烷基；r2選自氫、c1-3鹵代烷基和c1-3烷基；r3選自被一至三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；且各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。一個(gè)實(shí)施方案中公開(kāi)了式(ia)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：a’選自c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基；其中c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基各自任選地被1至5個(gè)r4基團(tuán)取代；各r4獨(dú)立地選自氧代、甲基和乙基；或者連接至相同或相鄰碳原子上的兩個(gè)r4連接在一起形成螺環(huán)或稠合的c3-6環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)基環(huán)；r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；r2為c1-3鹵代烷基；r3選自被一至三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；且各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。一個(gè)實(shí)施方案中公開(kāi)了式(ia)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：a’選自c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基；其中c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基各自被兩個(gè)r4基團(tuán)取代，其中連接至相同或相鄰碳原子上的兩個(gè)r4形成螺環(huán)或稠合的c3-6環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)基環(huán)；r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；r2選自氫、c1-3鹵代烷基和c1-3烷基；r3選自被一至三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；且各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。一個(gè)實(shí)施方案中公開(kāi)了式(ia)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：a’選自c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基；其中c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基各自被兩個(gè)r4基團(tuán)取代，其中連接至相同或相鄰碳原子上的兩個(gè)r4形成螺環(huán)或稠合的c3-6環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)基環(huán)；r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；r2選自氫、c1-3鹵代烷基和c1-3烷基；r3選自被三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；且各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。一個(gè)實(shí)施方案中公開(kāi)了式(ia)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：a’選自c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基；其中c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基各自任選地被1至5個(gè)r4基團(tuán)取代；各r4獨(dú)立地選自氧代、甲基和乙基；或者連接至相同或相鄰碳原子上的兩個(gè)r4連接在一起形成螺環(huán)或稠合的c3-6環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)基環(huán)；r1為c3-6環(huán)烷基；r2選自氫、c1-3鹵代烷基和c1-3烷基；r3選自被三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；且各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。一個(gè)實(shí)施方案中公開(kāi)了式(ia)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：a’選自c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基；其中c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基各自任選地被1至5個(gè)r4基團(tuán)取代；各r4獨(dú)立地選自氧代、甲基和乙基；或者連接至相同或相鄰碳原子上的兩個(gè)r4連接在一起形成螺環(huán)或稠合的c3-6環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)基環(huán)；r1為c1-4鹵代烷基；r2選自氫、c1-3鹵代烷基和c1-3烷基；r3選自被三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；且各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。一個(gè)實(shí)施方案中公開(kāi)了式(ia)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：a’選自c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基；其中c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基各自任選地被1至5個(gè)r4基團(tuán)取代；各r4獨(dú)立地選自氧代、甲基和乙基；或者連接至相同或相鄰碳原子上的兩個(gè)r4連接在一起形成螺環(huán)或稠合的c3-6環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)基環(huán)；r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；r2為c1-3鹵代烷基；r3選自被3個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；且各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。一個(gè)實(shí)施方案中公開(kāi)了式(ia)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：a’選自c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基；其中c3-7單環(huán)環(huán)烷基和4至7元單環(huán)雜環(huán)基各自被兩個(gè)r4基團(tuán)取代，其中連接至相同或相鄰碳原子上的兩個(gè)r4形成螺環(huán)或稠合的c3-6環(huán)烷基，或者4至6元雜環(huán)基環(huán)；r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；r2選自氫、c1-3鹵代烷基和c1-3烷基；r3選自被三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；且各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。在一些實(shí)施方案中，式(ia)的化合物不是：另一個(gè)實(shí)施方案中提供了式(ib)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：x1、x2和x3各自獨(dú)立地選自chr4、o、c＝o和ch2chr4；前提是x1、x2和x3中不超過(guò)一個(gè)是o或c＝o；各r4獨(dú)立地選自h和ch3；r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；r2選自氫、c1-3鹵代烷基和c1-3烷基；r3選自被三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，x3為chr4；且x1和x2各自獨(dú)立地為o、chr4或c＝o。在另一個(gè)實(shí)施方案中，x3為chr4；且x1和x2各自獨(dú)立地為o或chr4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r4為h。在另一個(gè)實(shí)施方案中，–x1–x2–x3–選自–ch2–ch2–ch2–、–ch2–o–ch2–和–o–ch2–ch2–。在另一個(gè)實(shí)施方案中，–x1–x2–x3–為–o–ch2–ch2–。在另一個(gè)實(shí)施方案中，x1和x3之一為ch2chr4，x1和x3中另一個(gè)為chr4；且x2為o、chr4或c＝o。在另一個(gè)實(shí)施方案中，x1為ch2chr4，x3為chr4；且x2為o、chr4或c＝o。在另一個(gè)實(shí)施方案中，x3為ch2chr4，x1為chr4；且x2為o、chr4或c＝o。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r4為h。在另一個(gè)實(shí)施方案中，–x1–x2–x3–選自–ch2–ch2–ch2–ch2、–ch2–o–ch2–ch2–、–ch(ch3)–o–ch2–ch2、–ch2–ch2–o–ch2和–ch2–c(o)–ch2–ch2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，–x1–x2–x3–為–ch2–o–ch2–ch2–。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r2選自氫、c1-2鹵代烷基、甲基和乙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r2選自氫、甲基和chf2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r2為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r2為c1-3鹵代烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r2為chf2。在另一個(gè)實(shí)施方案中：選自：在另一個(gè)實(shí)施方案中，為在另一個(gè)實(shí)施方案中，選自：在另一個(gè)實(shí)施方案中，選自：在另一個(gè)實(shí)施方案中：選自：在另一個(gè)實(shí)施方案中，選自：在另一個(gè)實(shí)施方案中，選自：在另一個(gè)實(shí)施方案中，為在另一個(gè)實(shí)施方案中：為在另一個(gè)實(shí)施方案中：為在另一個(gè)實(shí)施方案中：為在另一個(gè)實(shí)施方案中：為在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1選自h、c1-3烷基、c1-2鹵代烷基、和c3-5環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、ch2cf3和ch2chf2，以及環(huán)丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1為乙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1選自c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1選自ch2cf3、ch2chf2和環(huán)丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中：為并且r1為乙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r3為被三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基，其中各r5獨(dú)立地選自甲基、乙基和鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r3為被三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基，其中各r5獨(dú)立地選自甲基、氟和氯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r3選自：在另一個(gè)實(shí)施方案中，r3選自：在另一個(gè)實(shí)施方案中，r3為被3個(gè)鹵素取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r3為被2個(gè)氟和一個(gè)氯取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r3為在另一個(gè)實(shí)施方案中：為r1為乙基，且r3為在另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了具有下式(ib)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：x1、x2和x3各自獨(dú)立地選自chr4、o、c＝o和ch2chr4；前提是x1、x2和x3中不超過(guò)一個(gè)是o或c＝o；各r4獨(dú)立地選自h和ch3；r1為c3-6環(huán)烷基；r2選自氫、c1-3鹵代烷基和c1-3烷基；r3選自被一至三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了具有下式(ib)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：x1、x2和x3各自獨(dú)立地選自chr4、o、c＝o和ch2chr4；前提是x1、x2和x3中不超過(guò)一個(gè)是o或c＝o；各r4獨(dú)立地選自h和ch3；r1為c1-4鹵代烷基；r2選自氫、c1-3鹵代烷基和c1-3烷基；r3選自被一至三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了具有下式(ib)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：x1、x2和x3各自獨(dú)立地選自chr4、o、c＝o和ch2chr4；前提是x1、x2和x3中不超過(guò)一個(gè)是o或c＝o；各r4獨(dú)立地選自h和ch3；r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；r2為c1-3鹵代烷基；r3選自被一至三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了具有下式(ib)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：x1、x2和x3各自獨(dú)立地選自chr4、o、c＝o和ch2chr4；前提是x1、x2和x3中不超過(guò)一個(gè)是o或c＝o；各r4獨(dú)立地選自h和ch3；r1為c3-6環(huán)烷基；r2選自氫、c1-3鹵代烷基和c1-3烷基；r3選自被3個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了具有下式(ib)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：x1、x2和x3各自獨(dú)立地選自chr4、o、c＝o和ch2chr4；前提是x1、x2和x3中不超過(guò)一個(gè)是o或c＝o；各r4獨(dú)立地選自h和ch3；r1為c1-4鹵代烷基；r2選自氫、c1-3鹵代烷基和c1-3烷基；r3選自被3個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了具有下式(ib)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：x1、x2和x3各自獨(dú)立地選自chr4、o、c＝o和ch2chr4；前提是x1、x2和x3中不超過(guò)一個(gè)是o或c＝o；各r4獨(dú)立地選自h和ch3；r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；r2為c1-3鹵代烷基；r3選自被3個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。在一些實(shí)施方案中，式(ib)化合物不是：在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(ic)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(id)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(ie)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(if)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1選自h、c1-3烷基、c1-2鹵代烷基和c3-5環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、ch2cf3、ch2chf2和環(huán)丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1為乙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1選自c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1選自ch2cf3、ch2chf2和環(huán)丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(ii)化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；r3選自被一至三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；且各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了具有下式(ii)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；r3選自被三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；且各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(ii)的化合物為式(iia)的化合物：在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了具有下式(iii)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；r3選自被一至三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；且各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了具有下式(iii)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1選自h、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基和c3-6環(huán)烷基；r3選自被三個(gè)r5基團(tuán)取代的苯基；且各r5獨(dú)立地選自c1-3烷基和鹵素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式iii化合物為式(iiia)化合物：在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(25-m)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(25b)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(39-m)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(39)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了藥物組合物，其包含具有式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物還包含一種或多種其他的治療劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物還包含一種或多種抗hiv劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物還包含一種或多種選自hiv蛋白酶抑制劑、非核苷類(lèi)hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、核苷類(lèi)或核苷酸類(lèi)hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及其組合的其他治療劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物還包含選自阿巴卡韋硫酸酯、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺和替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的第一種另外的治療劑，以及選自恩曲他濱和拉米夫定的第二種另外治療劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物還包含富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物還包含替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽和恩曲他濱。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種治療在具有或有感染風(fēng)險(xiǎn)的人的hiv感染的方法，通過(guò)給予人治療有效量的式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者通過(guò)給予式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述在具有或有感染風(fēng)險(xiǎn)的人中治療hiv感染的方法還包括向人施用治療有效量的一種或多種另外的治療劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述在具有或有感染風(fēng)險(xiǎn)的人中治療hiv感染的方法還包括向人施用治療有效量的一種或多種另外的抗-hiv試劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在具有或有感染風(fēng)險(xiǎn)的人中治療hiv感染的方法還包括向人施用治療有效量的一種或多種另外的選自hiv蛋白酶抑制劑、非核苷類(lèi)hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，核苷類(lèi)或核苷酸類(lèi)hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及其組合的治療劑。在具體實(shí)施方案中，治療患有或有感染風(fēng)險(xiǎn)的人的hiv感染的方法還包括給予人治療有效量的非核苷類(lèi)hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述在具有或有感染風(fēng)險(xiǎn)的人中治療hiv感染的方法還包括給予人治療有效量的選自阿巴卡韋硫酸酯、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺和替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的第一種另外的治療劑，以及選自恩曲他濱和拉米夫定的第二種另外治療劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述在具有或有感染風(fēng)險(xiǎn)的人中治療hiv感染的方法還包括給予人治療有效量的富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述在具有或有感染風(fēng)險(xiǎn)的人中治療hiv感染的方法還包括給予人治療有效量的富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述在具有或有感染風(fēng)險(xiǎn)的人中治療hiv感染的方法還包括給予人治療有效量的替諾福韋艾拉酚胺和恩曲他濱。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述在具有或有感染風(fēng)險(xiǎn)的人中治療hiv感染的方法還包括給予人治療有效量的替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽和恩曲他濱。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者化合物(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物用于治療具有或有感染風(fēng)險(xiǎn)的人中治療hiv感染的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物用于醫(yī)學(xué)療法的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于預(yù)防或治療性地治療hiv感染的式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在治療中使用具有式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)的化合物的方法。具體而言，提供了治療哺乳動(dòng)物(例如人)中hiv病毒增殖、治療aids或延遲aids或arc癥狀發(fā)作的方法，包括向哺乳動(dòng)物施用具有式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)，或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了本文描述的式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療具有或有感染風(fēng)險(xiǎn)的人的hiv感染的藥物中的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了本文描述的式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽作為研究工具的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了制造產(chǎn)品，其包含有效治療hiv感染的組合物，以及包含表示組合物可用于治療hiv感染的標(biāo)簽的包裝材料。示例性的組合物包含本文公開(kāi)的該實(shí)施方案的式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了抑制hiv復(fù)制的方法。該方法包含使病毒在hiv復(fù)制被抑制的條件下暴露于有效量的式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)化合物或其鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)化合物用于抑制hiv整合酶活性的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，公開(kāi)了式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)，或其鹽用于抑制hiv復(fù)制的用途。本發(fā)明還提供了用于本文定義的本發(fā)明的任何一種方法的本文中各個(gè)式的化合物，及其亞組和實(shí)施方案，包括選自式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)和(39)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物，或者本文實(shí)施例的具體化合物的一種，或者其鹽。應(yīng)理解，如前所述的式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)和(39)的化合物的任一種實(shí)施方案，以及本文所述的在式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)化合物中的任何具體的取代基a’、r1、r2、r3、r4、r5、x1、x2或x3基團(tuán)可以獨(dú)立地與式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)化合物中的任一種其他實(shí)施方案和/或取代基一起，形成上文中沒(méi)有具體寫(xiě)出的實(shí)施方案。此外，如果在特定的實(shí)施方案和/或權(quán)利要求中針對(duì)任何特定的a’、r1、r2、r3、r4、r5、x1、x2或x3列出一個(gè)列表的取代基，則應(yīng)理解，各個(gè)單獨(dú)的取代基可以從該特定的技術(shù)方案和/或權(quán)利要求中刪除，并且剩余的取代基列表應(yīng)被認(rèn)為是落入本文公開(kāi)的實(shí)施方案的范圍內(nèi)。藥物組合物為給藥的目的，在一些實(shí)施方案中，本文描述的化合物作為原始的化學(xué)品給予或被配制為藥物組合物給予。在本文公開(kāi)的實(shí)施方案范圍內(nèi)的藥物組合物包含式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)化合物，以及藥學(xué)可接受的賦形劑。式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)的化合物以有效治療特定的疾病或病癥的量存在于組合物中。式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)化合物的活性可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)例如在下文的實(shí)施例中描述的方法確定。合適的濃度和劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以純形式或合適的藥物組合物的形式施用可以通過(guò)任何所接受的給予類(lèi)似用途的藥劑的方式進(jìn)行。本文公開(kāi)的實(shí)施方案的藥物組合物可以通過(guò)將本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的賦形劑組合來(lái)制備，并且可以配制成固體、半固體、液體或氣體形式的制劑，例如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、軟膏劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球和氣溶膠。施用這種藥物組合物的典型途徑包括但不限于口服、局部、透皮、吸入、腸胃外、舌下、口腔、直腸、陰道和鼻內(nèi)。本文公開(kāi)的實(shí)施方案的藥物組合物可以配制成使得其中包含的活性成分在向組合物施用給患者時(shí)是生物可利用的。被施用于受試者或患者的組合物采取一種或多種劑量單位的形式，其中例如片劑可以是單一劑量單位，并且本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物的氣霧劑形式的容器可以保存多個(gè)劑量單位。制備這種劑型的實(shí)際方法是已知的，或者對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的；例如，參見(jiàn)remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第20版(philadelphiacollegeofpharmacyandscience，2000)。在任何情況下，待施用的組合物將包含治療有效量的本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于根據(jù)本文的教導(dǎo)治療感興趣的疾病或病癥。本文公開(kāi)的藥物組合物可以通過(guò)制藥領(lǐng)域公知的方法制備。例如，打算通過(guò)注射施用的藥物組合物可以通過(guò)將本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物與無(wú)菌蒸餾水組合以形成溶液來(lái)制備?？梢约尤氡砻婊钚詣┮源龠M(jìn)均勻溶液或懸浮液的形成。表面活性劑是與本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物非共價(jià)相互作用以促進(jìn)化合物在水性遞送系統(tǒng)中的溶解或均勻懸浮的化合物。本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以治療有效量施用，該量將根據(jù)多種因素而變化，包括所用具體化合物的活性；化合物的代謝穩(wěn)定性和作用長(zhǎng)度；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食習(xí)慣；給藥模式和時(shí)間；排泄率；藥物組合；特定疾病或病癥的嚴(yán)重程度；以及受試者正在接受的治療。組合療法在一些實(shí)施方案中，提供了用于治療或預(yù)防患有或有患感染風(fēng)險(xiǎn)的人的hbv感染的方法，包括向人施用治療有效量的本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與治療有效量的一種或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一種或兩種，或一至三種，或一至四種)另外的治療劑組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于治療患有或有患感染風(fēng)險(xiǎn)的人的hbv感染的方法，包括向人施用治療有效量的本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與治療有效量的一種或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一種或兩種、或一至三種、或一至四種)另外的治療劑的組合。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了用于治療hbv感染的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與治療有效量的一種或多種適于治療hbv感染的其他治療劑。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物(例如，任何式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)化合物)可以與一種或多種另外的治療劑以式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)化合物的任何劑量組合(例如，50mg至1000mg化合物)。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了藥物組合物，其包含本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種(例如一種、兩種、三種、一種或兩種、或一至三種)另外的治療劑，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種(例如一、二、三、一種或兩種，或一至三種)另外的治療劑組合的試劑盒。在上述實(shí)施方案中，其他治療劑可以是抗-hiv劑。例如，在一些實(shí)施方案中，其他治療劑選自hiv蛋白酶抑制劑、非核苷類(lèi)或非核苷酸類(lèi)hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、核苷類(lèi)或核苷酸類(lèi)hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、hiv整合酶抑制劑、非催化位點(diǎn)(變構(gòu))整合酶抑制劑、hiv進(jìn)入抑制劑(例如ccr5抑制劑、gp41抑制劑(即融合抑制劑)和cd4連接抑制劑)、cxcr4抑制劑、gp120抑制劑、g6pd和nadh-氧化酶抑制劑、hiv疫苗、hiv成熟抑制劑，潛伏期逆轉(zhuǎn)劑(例如，組蛋白脫乙酰酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、蛋白激酶c(pkc)激活劑和brd4抑制劑)，靶向hiv衣殼的化合物(“衣殼抑制劑”，例如衣殼聚合抑制劑或衣殼破壞化合物、hiv核衣殼p7(ncp7)抑制劑、hivp24衣殼蛋白抑制劑)，藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑，基于免疫的療法(例如pd-1調(diào)節(jié)劑、pd-l1調(diào)節(jié)劑、toll樣受體調(diào)節(jié)劑、il-15激動(dòng)劑)、hiv抗體、雙特異性抗體和“抗體樣”治療性蛋白質(zhì)(例如fab衍生物)，包括那些靶向hivgp120或gp41的那些、用于hiv的組合藥物，hivp17基質(zhì)蛋白抑制劑、il-13拮抗劑、肽基脯氨酰順?lè)串悩?gòu)酶a調(diào)節(jié)劑、蛋白二硫鍵異構(gòu)酶抑制劑、補(bǔ)體c5a受體拮抗劑、dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、hivvif基因調(diào)節(jié)劑、hiv-1病毒感染因子抑制劑、tat蛋白抑制劑、hiv-1nef調(diào)節(jié)劑、hck酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑、混合性譜系激酶-3(mlk-3)抑制劑、hiv-1剪接抑制劑、rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調(diào)節(jié)劑、含有comm結(jié)構(gòu)域的蛋白1調(diào)節(jié)劑、hiv核糖核酸酶h抑制劑，逆轉(zhuǎn)錄酶調(diào)節(jié)劑，cdk-9抑制劑、dendriticicam-3捕獲非整合素1抑制劑、hivgag蛋白抑制劑、hivpol蛋白抑制劑、補(bǔ)體因子h調(diào)節(jié)劑、泛素連接酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑、前蛋白轉(zhuǎn)化酶pc9刺激劑、atp依賴(lài)性rna解旋酶ddx3x抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶引發(fā)復(fù)合物抑制劑、pi3k抑制劑、公開(kāi)于如下文獻(xiàn)中的化合物：wo2013/006738(gileadsciences)、us2013/0165489(universityofpennsylvania)、wo2013/091096a1(boehringeringelheim)、wo2009/062285(boehringeringelheim)、us20140221380(japantobacco)、us20140221378(japantobacco)、wo2010/130034(boehringeringelheim)、wo2013/159064(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2012/003497(gileadsciences)、wo2014/100323(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2013/159064(gileadsciences)和wo2012/003498(gileadsciences)，以及wo2013/006792(pharmaresources)和其他治療hiv的藥物，以及其組合。在一些實(shí)施方案中，其他治療劑選自hiv蛋白酶抑制劑，非核苷或非核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶hiv抑制劑、核苷或核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶hiv抑制劑、hiv整合酶抑制劑、hiv非催化位點(diǎn)(或變構(gòu))整合酶抑制劑、藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑，及其組合。在一些實(shí)施方案中，將式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)化合物配制為片劑，其可任選地含有一種或多種可用于治療hiv的其他化合物。在一些實(shí)施方案中，片劑可以含有用于治療hiv的另一種活性成分，例如hiv蛋白酶抑制劑、非核苷或非核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶hiv抑制劑、核苷或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶hiv抑制劑、hiv整合酶抑制劑、hiv非催化位點(diǎn)(或變構(gòu))整合酶抑制劑，藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑，及其組合。在一些實(shí)施方案中，這樣的片劑適合每日一次給藥。在一些實(shí)施方案中，其他治療劑選自以下的一種或多種：(1)組合藥物，其選自：(依發(fā)韋侖+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)、(利匹韋林+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)、(艾維雷韋+考西司他+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)、多替拉韋+硫酸阿巴卡韋+拉米夫定、(多替拉韋+阿巴卡韋+拉米夫定)、拉米夫定+奈韋拉平+齊多夫定、多替拉韋+利匹韋林、硫酸阿扎那韋+考西司他、達(dá)蘆那韋+考西司他、依發(fā)韋侖+拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽+恩曲他濱+考西司他+艾維雷韋、vacc-4x+羅米地新、達(dá)蘆那韋+替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽+恩曲他濱+考西司他、aph-0812、拉替拉韋+拉米夫定、(洛匹那韋+利托那韋)、硫酸阿扎那韋+利托那韋、(齊多夫定+拉米夫定、azt+3tc)、(硫酸阿巴卡韋+拉米夫定、abc+3tc)、(硫酸阿巴卡韋+齊多夫定+拉米夫定、abc+azt+3tc)、(富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱、tdf+ftc)、替諾福韋+拉米夫定和拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯；(2)hiv蛋白酶抑制劑，選自：氨普那韋、阿扎那韋、呋山那韋、呋山那韋鈣、茚地那韋、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、利托那韋、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋、布瑞那韋、達(dá)蘆那韋、dg-17、tmb-657(ppl-100)和tmc-310911；(3)非核苷或非核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶hiv抑制劑，選自地拉韋啶、甲磺酸地拉韋啶、奈韋拉平、依曲韋林、達(dá)匹韋林、多拉韋林、利匹韋林、依發(fā)韋侖、km-023、vm-1500、香菇多糖(lentinan)和aic-292；(4)核苷或核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶hiv抑制劑，選自和ec(去羥肌苷、ddl)、齊多夫定、恩曲他濱、去羥肌苷、司他夫定、扎西他濱、拉米夫定、辛沙夫定、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、amdoxovir、艾夫他濱、阿洛夫定、phosphazid、福齊夫定替酯(fozivudinetidoxil)、阿立他濱、amdoxovir、kp-1461、福沙夫定替酯(fosalvudinetidoxil)、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、阿德福韋、阿德福韋二新戊酰氧甲酯和festinavir；(5)hiv整合酶抑制劑，選自姜黃素、姜黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡?？崴嵫苌?、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制劑、酪氨酸磷酸化：抑制劑的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、拉替拉韋、艾維雷韋、多替拉韋和卡替拉韋；(6)hiv非催化位點(diǎn)，或變構(gòu)整合酶抑制劑(ncini)，選自cx-05168、cx-05045和cx-14442；(7)hivgp41抑制劑，選自恩夫韋肽、西夫韋肽(sifuvirtide)和albuvirtide；(8)hiv進(jìn)入抑制劑，選自塞尼韋羅(cenicriviroc)；(9)hivgp120抑制劑，選自radha-108(receptol)和bms-663068；(10)ccr5抑制劑，選自阿拉韋羅、維立韋羅、馬拉韋羅、塞尼韋羅、pro-140、adaptavir(rap-101)、tbr-220(tak-220)、尼非韋羅(td-0232)、td-0680和vmip(haimipu)；(11)cd4連接抑制劑，選自伊巴珠單抗；(12)cxcr4抑制劑，選自普樂(lè)沙福、alt-1188、vmip和haimipu；(13)藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑，選自考西司他和利托那韋；(14)基于免疫的治療，選自dermavir、白細(xì)胞介素-7、plaquenil(羥氯喹)、proleukin(阿地白介素，il-2)、干擾素α、干擾素α-2b、干擾素α-n3、聚乙二醇化干擾素α、干擾素γ、羥基脲、麥考酚酸(mpa)及其酯衍生物麥考酚酸莫酯(mmf)、wf-10、利巴韋林、il-2、il-12、聚合物聚乙烯亞胺(pei)、gepon、vgv-1、mor-22、bms-936559、toll-樣受體調(diào)節(jié)劑(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13的調(diào)節(jié)劑)、林托莫德和ir-103；(15)hiv疫苗，選自肽疫苗、重組亞基蛋白疫苗、活載體疫苗、dna疫苗、病毒樣顆粒疫苗(假病毒疫苗)、cd4源性肽疫苗、疫苗組合、rgp120(aidsvax)、alvachiv(vcp1521)/aidsvaxb/e(gp120)(rv144)、remune、itv-1、contrevir、ad5-enva-48、dcvax-001(cdx-2401)、pep-6409,vacc-4x、vacc-c5、vac-3s、multicladedna重組腺病毒-5(rad5)、pennvax-g、vrc-hivmab060-00-ab、avx-101、tatoyi疫苗、avx-201、hiv-lamp-vax、ad35、ad35-grin、nacgm3/vsspisa-51、多價(jià)-iclc佐劑疫苗、tatimmune、gtu-multihiv(fit-06)、ags-004、gp140[δ]v2.tv1+mf-59、rvsvinhiv-1gag疫苗、sev-gag疫苗、at-20、dnk-4、ad35-grin/env、tbc-m4、hivax、hivax-2、nyvac-hiv-pt1、nyvac-hiv-pt4、dna-hiv-pt123、raav1-pg9dp、govx-b11、govx-b21、thv-01、tuti-16、vgx-3300、tvi-hiv-1、ad-4(ad4-envcladec+ad4-mgag)、en41-ugr7c、en41-fpa2、prevaxtat、tl-01、sav-001、ae-h、mym-v101、combihivvac、advax、mym-v201、mva-cmdr、etv-01和dna-ad5gag/pol/nef/nev(hvtn505)；(16)hiv抗體，雙特異性抗體和“抗體樣”治療蛋白(例如fab衍生物)，包括bms-936559、tmb-360和靶向hivgp120或gp41的那些，選自巴維昔單抗(bavituximab)、ub-421、c2f5、c2g12、c4e10、c2f5+c2g12+c4e10、3-bnc-117、pgt145、pgt121、mdx010(伊匹單抗(ipilimumab))、vrc01、a32、7b2、10e8和vrc07；(17)潛伏期反轉(zhuǎn)劑，選自組蛋白去乙酰抑制劑，如羅米地新、伏林司他(vorinostat)、帕比司他(panobinostat)；蛋白酶體抑制劑如velcade；蛋白激酶c(pkc)激活劑例如indolactam、prostratin、ingenolb和dag-內(nèi)酯，離子霉素(ionomycin)、gsk-343、pma、saha、brd4抑制劑、il-15、jq1、disulfram和兩性霉素b；(18)hiv核衣殼p7(ncp7)抑制劑，選自偶氮甲酰胺；(19)hiv成熟抑制劑，選自bms-955176和gsk-2838232；(20)pi3k抑制劑，選自伊德利塞、azd-8186、布帕利塞、clr-457、匹替利司、奈拉替尼、利戈舍替、利戈舍替鈉、en-3342、tgr-1202、阿吡利塞、度維利塞、ucb-5857、他司利塞、xl-765、吉達(dá)利塞、vs-5584、可泮利塞、cai乳清酸鹽、哌立福新、rg-7666、gsk-2636771、ds-7423、帕奴利塞、gsk-2269557、gsk-2126458、cudc-907、pqr-309、incb-040093、匹拉利塞、bay-1082439、甲磺酸普喹替尼、sar-245409、amg-319、rp-6530、zstk-474、mln-1117、sf-1126、rv-1729、索諾利塞、ly-3023414、sar-260301和clr-1401；(21)如下文件中公開(kāi)的化合物：wo2004/096286(gileadsciences)、wo2006/110157(gileadsciences)、wo2006/015261(gileadsciences)、wo2013/006738(gileadsciences)、us2013/0165489(universityofpennsylvania)、us20140221380(japantobacco)、us20140221378(japantobacco)、wo2013/006792(pharmaresources)、wo2009/062285(boehringeringelheim)、wo2010/130034(boehringeringelheim)、wo2013/091096a1(boehringeringelheim)、wo2013/159064(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2012/003497(gileadsciences)、wo2014/100323(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2013/159064(gileadsciences)和wo2012/003498(gileadsciences)；以及(22)用于治療hiv的其他藥物，選自banlec、mk-8507、ag-1105、tr-452、mk-8591、rep9、cyt-107、阿拉泊韋、nov-205、ind-02、美騰法林、pgn-007、acemannan、gamimune、prolastin、1,5-二咖啡?？鼘幩?、bit-225、rpi-mn、vssp、hlviral、imo-3100、sb-728-t、rpi-mn、vir-576、hgtv-43、mk-1376、rhiv7-shl-tar-ccr5rz、mazf基因療法、blockaide、abx-464、scy-635、納曲酮和pa-1050040(pa-040)。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種其他治療劑組合。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與兩種其他治療劑組合。在其他實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與三種其他治療劑組合。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與四種其他治療劑組合。所述一種、兩種、三種、四種或更多種其他治療劑可以是選自相同類(lèi)別的治療劑的不同治療劑，和/或它們可以選自不同類(lèi)別的治療劑。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶hiv抑制劑以及非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶hiv抑制劑組合。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與核苷或核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶hiv抑制劑以及非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶hiv抑制劑組合。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與核苷或核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶hiv抑制劑以及hiv蛋白酶抑制化合物組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與核苷或核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶hiv抑制劑，非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶hiv抑制劑，以及hiv蛋白酶抑制化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與核苷或核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶hiv抑制劑、非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶hiv抑制劑以及藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑組合。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與至少一種核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶hiv抑制劑、整合酶抑制劑和藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與兩種核苷或核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶hiv抑制劑組合。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與一種、兩種、三種或四種或更多種其他治療劑組合，所述治療劑選自：(多替拉韋+阿巴卡韋+拉米夫定)、多替拉韋+硫酸阿巴卡韋+拉米夫定、拉替拉韋、(富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱、tdf+ftc)、馬拉韋羅、恩夫韋肽、(硫酸阿巴卡韋+拉米夫定、abc+3tc)、(硫酸阿巴卡韋+齊多夫定+拉米夫定、abc+azt+3tc)、阿德福韋、阿德福韋二新戊酰氧甲酯、(艾維雷韋+考西司他+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)、利匹韋林、鹽酸利匹韋林、(利匹韋林+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)、考西司他、(依發(fā)韋侖+富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱)、阿扎那韋、硫酸阿扎那韋、多替拉韋、艾維雷韋、(洛匹那韋+利托那韋)、利托那韋、恩曲他濱、硫酸阿扎那韋+利托那韋、達(dá)蘆那韋、拉米夫定、prolastin、呋山那韋、呋山那韋鈣、依發(fā)韋侖、(齊多夫定+拉米夫定、azt+3tc)、依曲韋林、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、干擾素、去羥肌苷、司他夫定、茚地那韋、硫酸茚地那韋、替諾福韋+拉米夫定、齊多夫定、奈韋拉平、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、阿地白介素、扎西他濱、替拉那韋、氨普那韋、地拉韋啶、甲磺酸地拉韋啶、radha-108(receptol)、hlviral、拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯、依發(fā)韋侖+拉米夫定+富馬酸替諾福韋二吡呋酯、phosphazid、拉米夫定+奈韋拉平+齊多夫定、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺和替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽組合。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽組合。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與選自硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺和替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的第一其他治療劑，以及選自恩曲他濱和拉米夫定的第二其他治療劑組合。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與選自替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺和替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的第一其他治療劑，以及第二其他治療劑組合，其中所述第二其他治療劑為恩曲他濱.在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與5-30mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺，以及200mg恩曲他濱組合。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與5-10；5-15；5-20；5-25；25-30；20-30；15-30或10-30mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺，以及200mg恩曲他濱組合。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與10mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺，以及200mg恩曲他濱組合。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與25mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺，以及200mg恩曲他濱組合。本文公開(kāi)的化合物(例如式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)化合物)可以以任何化合物給藥量(例如，50mg至500mg的化合物)與本文給出的試劑組合，正如各給藥組合具體和單獨(dú)列出的那樣。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與200-400mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋酯，以及200mg恩曲他濱組合。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與200-250；200-300；200-350；250-350；250-400；350-400；300-400或250-400mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋酯，以及200mg恩曲他濱組合。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、半富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋酯以及200mg恩曲他濱組合。本文公開(kāi)的化合物(例如式(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ii)、(iia)、(iii)、(iiia)、(25-m)、(25b)、(39-m)或(39)化合物)可以以任何化合物給藥量(例如，50mg至500mg的化合物)與本文給出的試劑組合，正如各給藥組合具體和單獨(dú)列出的那樣。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)本文公開(kāi)的化合物與一種或多種如上所述的其他治療劑組合時(shí)，組合物的組分以同時(shí)或順序方案施用。當(dāng)順序給藥時(shí)，該組合可以?xún)纱位蚋啻谓o藥。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物與一種或多種其他治療劑以單一劑型組合，用于同時(shí)給予患者，例如以固體劑型用于口服給藥。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物與一種或多種另外的治療劑一起施用。本文公開(kāi)的化合物與一種或多種另外的治療劑的共同給藥通常是指同時(shí)或順序施用本文公開(kāi)的化合物和一種或多種其他治療劑，使得治療有效量的本文公開(kāi)的化合物和一種或多種其他治療劑都存在于患者體內(nèi)。聯(lián)合施用包括在施用單位劑量的一種或多種其他治療劑之前或之后施用單位劑量的本文所公開(kāi)的化合物，例如在施用一種或多種其他治療劑的幾秒、幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)施用本文公開(kāi)的化合物。例如，在一些實(shí)施方案中，首先施用單位劑量的本文公開(kāi)的化合物，然后在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)施用單位劑量的一種或多種另外的治療劑。或者，在其他實(shí)施方案中，首先施用單位劑量的一種或多種其他治療劑，隨后在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)施用單位劑量的本文公開(kāi)的化合物。在一些實(shí)施方案中，首先施用單位劑量的本文公開(kāi)的化合物，然后在一段時(shí)間(例如1-12小時(shí))后施用單位劑量的一種或多種其他治療劑。在其他實(shí)施方案中，首先施用單位劑量的一種或多種其他治療劑，然后在一段時(shí)間(例如1-12小時(shí))后施用單位劑量的本文公開(kāi)的化合物?？傮w合成步驟一些實(shí)施方案也涉及可用于制備本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法和中間體。現(xiàn)在通過(guò)參考用于本文的一般制備的示例性合成方案和隨后的具體實(shí)施例來(lái)描述在實(shí)施方案的方法中有用的示例性化學(xué)實(shí)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，為了獲得本文中的多種化合物，可以適當(dāng)?shù)剡x擇起始材料，使得最終所需的取代基將通過(guò)適當(dāng)?shù)幕虿痪哂斜Ｗo(hù)的方式進(jìn)行反應(yīng)方案以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物?；蛘?，可能需要或期望地是采用合適的基團(tuán)來(lái)代替最終期望的取代基，該基團(tuán)在反應(yīng)方案中攜帶并在需要時(shí)采用期望的取代基替換。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，以下方案中所示的轉(zhuǎn)化可以以與特定側(cè)基的官能團(tuán)相容的任何順序來(lái)執(zhí)行。本公開(kāi)的化合物的代表性合成在下面的方案和下面的具體實(shí)施例中進(jìn)行了描述。提供方案1和2作為本發(fā)明的另外的實(shí)施方案，并且說(shuō)明了用于制備具有式(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)和(iiia)的化合物的一般方法，并且其可用于制備具有式(ia)、(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)和(iiia)的其它化合物。該方法適用于寬范圍的官能團(tuán)。路線(xiàn)1受保護(hù)的二胺a1可以在弱堿(例如碳酸氫鈉)存在下在水和醇溶劑的混合物中與取代的吡喃酮b1合并。用強(qiáng)酸或氫化除去保護(hù)基團(tuán)rd后，用較強(qiáng)堿如dbu加熱，形成三環(huán)c1。c1可以在堿的存在下用烷基化劑(例如mei或eti)處理，然后水解酯以產(chǎn)生化合物d1。d1可以在諸如hatu或edci的偶聯(lián)試劑存在下用胺如取代的芐基胺處理以產(chǎn)生e1。e1可以在合適的試劑如溴化鎂或溴化鋰或鈀碳上在氫氣氛下進(jìn)行脫保護(hù)，得到f1。路線(xiàn)2受保護(hù)的氨基-內(nèi)半縮醛a2可以在弱堿(如碳酸氫鈉)存在下在水和醇溶劑的混合物中與取代的吡喃酮b2合并，得到中間體c2。由-o-rb表示的酯的水解可以用1當(dāng)量的適當(dāng)氫氧化物試劑如氫氧化鋰或氫氧化鈉來(lái)完成。此時(shí)，由-o-rc表示的酯的酯交換可以使用合適的醇鹽試劑如異丙醇鋰來(lái)實(shí)現(xiàn)，之后使用試劑如hatu或edci與適當(dāng)?shù)钠S基胺的酰胺偶聯(lián)產(chǎn)生中間體d2。使用強(qiáng)酸如甲磺酸進(jìn)行內(nèi)半縮醛脫保護(hù)，然后用伯胺(r1nh2)如乙胺或甲胺加熱，得到三環(huán)e2。e2可以在合適的試劑如溴化鎂或溴化鋰或鈀碳的存在下在氫氣氛下脫保護(hù)，得到f2。如下的實(shí)施例示出了多種制備本公開(kāi)的化合物的方法，即式(ia)的化合物：其中a’、r1、r2和r3如上文定義。應(yīng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過(guò)類(lèi)似的方法或者通過(guò)結(jié)合其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備這些化合物。還應(yīng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠以下文描述的類(lèi)似的方式使用合適的原料并按需調(diào)整合成方法的參數(shù)制備下文未具體示出的式(ia)、(ib)、(ii)、(iia)、(iii)和(iiia)人其他化合物。一般而言，原料組分可通過(guò)例如sigmaaldrich、lancastersynthesis,inc.、maybridge、matrixscientific、tci和fluorochemusa等獲得，或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的來(lái)源合成(參見(jiàn)例如高等有機(jī)化學(xué)：反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu)，第5版(wiley,2000年12月))，或如本文描述的制備。以下實(shí)施例僅出于示例的目的提供，而非限制性的。實(shí)施例實(shí)施例1化合物1的制備步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入在乙醇(10ml)和水(10ml)中的反應(yīng)物1-a(0.165g，1.45mmol)、1-b(0.50g，1.45mmol)和nahco3(0.25g,2.9mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用水洗滌兩次并用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到1-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:397。步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入在thf(5ml)中的反應(yīng)物1-c(0.11g，0.27mmol)。將nah(0.033g，60％，在礦物油中，0.81mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。將mei(0.04g，0.27mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。將水(0.5ml)滴加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘以水解酯并形成酸。用1nhcl酸化后，將溶液濃縮以完全除去溶劑，粗品1-d不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:383.步驟3向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物1-d(步驟2的粗產(chǎn)物，0.27mmol)，2,4,6-三氟苯基甲胺(0.084g，0.52mmol)、dipea(0.169g，1.3mmol)和hatu(0.20g，0.52mmol)的dcm(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3兩次，飽和nh4cl洗滌并用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到1-e。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:526。步驟4向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入tfa(2ml)中的反應(yīng)物1-e(0.03g，0.06mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液濃縮，剩余物通過(guò)combiflash(12g柱，用過(guò)的柱)純化，使用0至20％meoh的etoac溶液作為洗脫液，得到化合物1。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.40(d,j＝6.1hz,1h),8.47(s,1h),6.58(dd,j＝8.7,7.5hz,2h),4.58(d,j＝5.7hz,2h),3.73(td,j＝10.6,4.0hz,1h),3.54-3.25(m,1h),3.03(s,3h),2.83-2.56(m,1h),2.56-2.30(m,1h),2.23-1.78(m,4h),1.76-1.21(m,3h)。19fnmr(377mhz,氯仿-d)δ-109.17(t,j＝8.3hz,1f),-112.03(t,j＝7.0hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:436。實(shí)施例2制備化合物2步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入在乙醇(10ml)和水(10ml)中的反應(yīng)物2-a(0.33g，2.9mmol)，1-b(1.0g，2.9mmol)和nahco3(0.5g，5.8mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用水洗滌兩次并用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到2-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:397.步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物2-c(0.22g，0.54mmol)的dmf(5ml)溶液。將nah(0.066g，60％，在礦物油中，1.62mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。將mei(0.08g，0.54mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌5分鐘。將水(0.5ml)滴加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘以水解酯并形成酸。用1nhcl酸化后，將溶液濃縮以完全除去溶劑，粗品2-d不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:383.步驟3向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物2-d(步驟2的粗產(chǎn)物，0.54mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.168g，1.04mmol)，dipea(0.34g，2.6mmol)和hatu(0.40g，1.04mmol)在dcm(20ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，飽和nh4cl洗滌并用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到2-e。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:526.步驟4向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物2-e(0.03g，0.06mmol)的tfa(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液濃縮，剩余物通過(guò)combiflash(12g柱，用過(guò)濾柱)純化，使用etoac-20％meoh的etoac溶液作為洗脫劑，得到化合物2。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.48(t,j＝5.1hz,1h),8.55(s,1h),7.26(s,1h),6.65(dd,j＝8.8,7.5hz,2h),4.66(d,j＝5.7hz,2h),3.83(td,j＝10.9,4.1hz,1h),3.65-3.42(m,1h),3.13(s,3h),2.90-2.61(m,1h),2.57-2.40(m,1h),2.07(dd,j＝43.2,12.6hz,2h),1.85-1.26(m,4h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-109.35(m,1f),-112.49(m,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:436。實(shí)施例3制備化合物3步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入在乙醇(30ml)和水(30ml)中的反應(yīng)物3-a(0.66g，5.8mmol)、1-b(2.0g，5.8mmol)和nahco3(0.97g，11.6mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(100ml)中，用水洗滌兩次并用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗滌，得到3-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值：397。步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物3-c(0.11g，0.27mmol)的dmf(5ml)溶液。將nah(0.033g，60％，在礦物油中，0.81mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。將mei(0.04g，0.27mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌5分鐘。將水(0.5ml)滴加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘以水解酯并形成酸。用1nhcl酸化后，將溶液濃縮以完全除去溶劑，粗品3-d不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:383.步驟3向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物3-d(步驟2的粗產(chǎn)物，0.27mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.084g，0.52mmol)、dipea(0.169g，1.3mmol)和hatu(0.20g，0.52mmol)的dcm(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，飽和nh4cl洗滌并用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到3-e。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:526.步驟4向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物3-e(0.10g，0.19mmol)的tfa(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液濃縮，剩余物通過(guò)combiflash(12g柱，用過(guò)的濾柱)純化，使用etoac-20％meoh的etoac溶液作為洗脫劑，得到化合物3，為順式對(duì)映異構(gòu)體的混合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.82(s,1h),10.42(t,j＝5.8hz,1h),8.37(s,1h),7.19(t,j＝8.6hz,2h),4.80-4.31(m,3h),3.99(d,j＝5.6hz,1h),3.13(s,3h),1.97(s,1h),1.87-1.62(m,3h),1.43(d,j＝37.9hz,4h).19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-74.89,-108.61--110.08(m,1f),-112.47(t,j＝7.2hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:436.實(shí)施例4制備化合物4步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入在乙醇(30ml)和水(30ml)中的反應(yīng)物4-a(1.86g，8.7mmol)、1-b(3.0g，8.7mmol)和nahco3(1.45g，17.3mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(100ml)中，用水洗滌兩次并用na2so4干燥。濃縮后，將粗品溶于4nhcl/二噁烷(40ml)中，并在室溫下攪拌3小時(shí)除去boc保護(hù)基。將反應(yīng)混合物再次濃縮。將剩余物和dbu(6.5g，43.5mmol)溶于etoh中并加熱至50℃20分鐘。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到4-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:397.步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入在thf(10ml)中的反應(yīng)物4-c(0.4g，1.0mmol)。將nah(0.08g，60％，在礦物油中，2.0mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。將mei(0.142g，1.0mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌5分鐘。將水(1ml)滴加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘以水解酯并形成酸。用1nhcl酸化后，將溶液濃縮以完全除去溶劑，粗產(chǎn)物4-d不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:383。步驟3向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物4-d(步驟2的粗產(chǎn)物，1.0mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.34g，2.1mmol)、dipea(0.68g，5.2mmol)和hatu(0.80g，2.1mmol)的dcm(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，飽和nh4cl洗滌，并用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到4-e。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:526。步驟4向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物4-e(0.10g，0.19mmol)的tfa(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液濃縮，剩余物通過(guò)combiflash(12g柱，用過(guò)的濾柱)純化，使用etoac-20％meoh的etoac溶液作為洗脫劑，得到化合物4。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.82(s,1h),10.42(t,j＝5.8hz,1h),8.37(s,1h),7.19(t,j＝8.6hz,2h),4.80-4.31(m,3h),3.99(d,j＝5.6hz,1h),3.11(s,3h),1.97(s,1h),1.87-1.62(m,3h),1.43(d,j＝37.9hz,4h).19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-108.61--110.08(m,1f),-112.47(t,j＝7.2hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:436。實(shí)施例5制備化合物5步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物4-c(0.4g，1.0mmol)的thf(10ml)溶液。將nah(0.2g，60％，在礦物油中，5.0mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。向反應(yīng)混合物中加入乙基碘(0.32g，2.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌5分鐘。將水(1ml)滴加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘以水解酯并形成酸。用1nhcl酸化后，濃縮溶液以完全除去溶劑，粗產(chǎn)物5-b不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:397。步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物5-b(步驟2的粗產(chǎn)物，1.0mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.33g，2.0mmol)、dipea(0.65g，5.0mmol)和hatu(0.77g，2.0mmol)的dcm(10ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，飽和nh4cl洗滌并用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到5-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:540。步驟3向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物5-c(0.10g，0.19mmol)的tfa(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液濃縮，剩余物通過(guò)combiflash(12g柱，用過(guò)的濾柱)純化，使用etoac-20％meoh的etoac作為洗脫劑，得到化合物5。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.88(s,1h),10.42(t,j＝5.8hz,1h),8.35(s,1h),7.18(dd,j＝9.3,7.9hz,2h),4.69-4.43(m,2h),4.29(m,1h),4.06-3.79(m,2h),3.31-3.01(m,1h),2.18(s,1h),1.98-1.58(m,3h),1.61-1.34(m,4h),1.14(t,j＝7.1hz,3h).19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-109.37(m,1f),-111.01--114.55(m,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:450。實(shí)施例6制備化合物6步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物6-a(0.70g，4.1mmol)、6-b(1.0g，4.1mmol)和nahco3(0.69g，8.3mmol)在甲醇(10ml)和水(10ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(100ml)中，用水洗滌兩次并用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到6-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:293。步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物6-c(0.1g，0.34mmol)的dmf(10ml)溶液。將nah(0.041g，60％，在礦物油中，1.0mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。向反應(yīng)混合物中加入mei(0.1g，0.68mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌5分鐘。將水(0.5ml)滴加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘以水解酯并形成酸。用1nhcl酸化后，濃縮溶液以完全除去溶劑，粗產(chǎn)物6-d不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:293。步驟3向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物6-d(步驟2的粗產(chǎn)物，0.27mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.088g，0.55mmol)，dipea(0.177g，1.4mmol)和hatu(0.21g，0.55mmol)的dcm(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，飽和nh4cl洗滌并用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到6-e。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:436。步驟4向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物6-e(0.05g，0.11mmol)和溴化鎂(0.05g，0.3mmol)的乙腈(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50℃。10分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1n鹽酸(4ml)。加入一些水(約5ml)，過(guò)濾形成的固體并用水洗滌。將固體轉(zhuǎn)移到小瓶中并凍干過(guò)夜，得到化合物6。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.47(s,1h),8.26(s,1h),6.79-6.54(m,2h),4.66(d,j＝5.7hz,2h),4.01(td,j＝10.5,7.0hz,1h),3.72(td,j＝11.4,7.0hz,1h),3.12(s,3h),2.68-2.41(m,1h),2.31(d,j＝10.3hz,1h),2.22-1.95(m,3h),2.02-1.73(m,1h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-109.17(m,1f),-112.02(t,j＝7.0hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:422.實(shí)施例7制備化合物7步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物7-a(0.1g，0.33mmol；7-a以類(lèi)似于1-c的方式，使用6-b代替1-b制備)的dmf(5ml)溶液。將nah(0.06g，60％，在礦物油中，1.5mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。將2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.23g，1.0mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌5分鐘。滴加水(1ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘以水解酯并形成酸。用1nhcl酸化后，將溶液濃縮以完全除去溶劑，粗產(chǎn)物7-b不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:375。步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物7-b(步驟1的粗產(chǎn)物，0.33mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.13g，0.82mmol)、dipea(0.53g，4.0mmol)和hatu(0.37g，0.98mmol)在dcm(5ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，飽和nh4cl洗滌并用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到7-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:518。步驟3向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物7-c(0.02g，0.04mmol)和溴化鎂(0.02g，0.1mmol)在乙腈(5ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50℃。10分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1n鹽酸(4ml)。加入另外的水(約5ml)，并將形成的固體過(guò)濾，用水洗滌。將固體轉(zhuǎn)移到小瓶中并凍干過(guò)夜以得到化合物7。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.32(s,1h),8.52(s,1h),6.58(dd,j＝8.7,7.5hz,2h),4.79(dd,j＝15.9,8.8hz,1h),4.58(d,j＝5.6hz,2h),3.78(ddd,j＝15.0,11.7,6.1hz,2h),3.59(td,j＝10.5,4.4hz,1h),2.69(d,j＝12.2hz,1h),2.41(s,1h),2.03(dd,j＝37.1,9.3hz,2h),1.64(q,j＝10.4,8.3hz,1h),1.39(q,j＝9.9,7.5hz,3h).19fnmr(377mhz,氯仿-d)δ-69.01(t,j＝8.5hz,3f),-109.05(t,j＝7.7hz,1f),-112.05(t,j＝7.0hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:504。實(shí)施例8制備化合物8步驟1向250ml1頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物8-a(2.0g，17.1mmol)和三乙胺(2.1g，20.7mmol)的thf(40ml)溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。將氯甲酸芐酯(3.2g，19.0mmol)滴加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(100ml)中，用水洗滌兩次并用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到8-b。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:252.步驟2向250ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物8-b(1.6g，6.4mmol)、苯甲酸(1.24g，10.2mmol)和三苯基膦(3.67g，14.0mmol)的thf(40ml)溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。將diad(3.0g，14.6mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮；粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到8-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:356。步驟3向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物8-c(0.36g，1.0mmol)在thf(10ml)和meoh(5ml)中的溶液。向反應(yīng)混合物中加入1nkoh(2ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。用1nhcl酸化后，濃縮溶液以完全除去溶劑，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到8-d。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:252。步驟4向250ml1頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物8-d(1.0g，4.0mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(0.94g，6.0mmol)和三苯基膦(2.3g，9.0mmol)的thf(30ml)溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。將diad(1.77g，9.0mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到8-e。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:381。步驟5向100ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物8-e(1.2g，3.0mmol)的乙醇(20ml)溶液。向反應(yīng)混合物中加入水合肼(0.79g，16.0mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過(guò)濾除去固體后，將濾液濃縮并在高真空下濃縮1小時(shí)。將粗制的8-f用于下一步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化和表征。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:251。步驟6向250ml1頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物8-f(0.7g，2.8mmol)、dipea(1.3g，10mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.2g，5.6mmol)在dcm(20毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(100ml)中，用水洗滌兩次并用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到8-g。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:351。步驟7向100ml的1頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物8-g(0.23g，0.65mmol)的乙醇(20ml)溶液。中的pd(oh)2/c(0.05g)被加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在h2下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾除去固體后，將濾液濃縮并在高真空下濃縮1小時(shí)。將粗制的8-h用于下一步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化和表征。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:217。步驟8向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物8-h(0.13g，0.6mmol)、6-b(0.14g，0.6mmol)和nahco3(0.11g，1.3mmol)的乙醇(10ml)和水(10ml)的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(100ml)中，用水洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，將粗產(chǎn)物溶于4nhcl/二噁烷(3.3ml)中，并在室溫下攪拌3小時(shí)除去boc保護(hù)基。將反應(yīng)混合物再次濃縮。將剩余物和dbu(0.49g，3.0mmol)溶于meoh(10ml)中并加熱至50℃20分鐘。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到8-j。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:309。步驟9向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物8-j(0.01g，0.16mmol)的dmf(5ml)溶液。將nah(0.032g，60％，在礦物油中，0.8mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.075g，0.32mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌5分鐘。將水(1ml)滴加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘以水解酯并形成酸。用1nhcl酸化后，濃縮溶液以完全除去溶劑，粗產(chǎn)物8-k不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:377.步驟10向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物8-k(步驟1的粗產(chǎn)物，0.16mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.064g，0.4mmol)、dipea(0.26g，2.0mmol)和hatu(0.18g，0.48mmol)的dcm(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌(兩次)，用飽和nh4cl洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到8-l。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:520。步驟11向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物8-l(0.02g，0.04mmol)和溴化鎂(0.02g，0.1mmol)的乙腈(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50℃。10分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1n鹽酸(4ml)。加入另外的水(約5ml)，將形成的固體過(guò)濾并用水洗滌。將固體轉(zhuǎn)移到小瓶中并凍干過(guò)夜，得到化合物8。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.25(s,1h),8.19(s,1h),6.66(t,j＝8.2hz,2h),4.82(d,j＝10.7hz,2h),4.65(d,j＝5.6hz,2h),4.41-4.12(m,1h),3.90(d,j＝63.1hz,1h),3.77-3.48(m,2h),2.53-2.20(m,2h),1.94(d,j＝52.4hz,1h),1.63(s,1h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-69.01(t,j＝8.3hz,3f),-109.04(d,j＝8.7hz,1f),-112.07(d,j＝7.1hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:506。實(shí)施例9制備化合物9步驟1向250ml1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物9-a(2.0g，17.1mmol)和三乙胺(2.1g，20.7mmol)的thf(40ml)溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。將氯甲酸芐酯(3.2g，19.0mmol)滴加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(100ml)中，用水洗滌兩次并用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到9-b。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:252.步驟2向250ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物9-b(2.0g，8.0mmol)的dcm(34ml)溶液。將戴斯馬丁高碘烷(4.1g，9.6mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮；粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到9-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:250。步驟3向100ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物9-c(1.0g，4.0mmol)和叔丁基亞磺酰胺(0.58g，4.8mmol)的thf(20ml)溶液。將乙醇鈦(1.8g，8.0mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用etoac(100ml)稀釋。向反應(yīng)混合物中加入飽和nahco3水溶液(2ml)。將混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。將濾液濃縮以完全除去溶劑，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到9-d。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:353。步驟4向250ml1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物9-d(0.5g，1.4mmol)和二氟甲基苯磺酸酯(0.28g，0.14mmol)在thf(10ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。將lihmds(3ml，1n于thf中，3mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用etoac(50ml)稀釋并用水(5ml)淬滅。層分離后，將有機(jī)層用na2so4干燥并濃縮，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到9-e。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:545。步驟5向100ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物9-e(1.7g，3.1mmol)和na2hpo3(4.4g，31.0mmol)的甲醇(20ml)溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃。將na/hg(4.2g，19.0mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)溶液倒入另一燒瓶中。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到9-f。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:405。步驟6向100ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物9-f(0.62g，1.5mmol)的乙醇(20ml)溶液。向反應(yīng)混合物中加入pd(oh)2/c(0.12g)。將反應(yīng)混合物在h2下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾除去固體后，將濾液濃縮并在高真空下濃縮1小時(shí)。將粗制9-g用于下一步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化和表征。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:271。步驟7向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入在乙醇(10ml)和水(10ml)中的反應(yīng)物9-g(0.39g，1.44mmol)、1-b(0.5g，1.44mmol)和nahco3(0.24g，2.8mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(100ml)中，用水洗滌兩次并用na2so4干燥。濃縮后，粗品溶于4nhcl/二噁烷(2ml)中，室溫下攪拌3小時(shí)除去boc保護(hù)基。將反應(yīng)混合物再次濃縮。將剩余物和dbu(1.1g，7.0mmol)溶于meoh(10ml)中，加熱至50℃20分鐘。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到9-i。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:449。步驟8向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物9-i(0.08g，0.18mmol)的dmf(10ml)溶液。將nah(0.022g，60％，在礦物油中，0.54mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。加入mei(0.05g，0.36mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌5分鐘。滴加水(0.5ml)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘以水解酯并形成酸。用1nhcl酸化后，將溶液濃縮以完全除去溶劑，粗產(chǎn)物9-j不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:435。步驟9向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物9-j(步驟1的粗產(chǎn)物，0.18mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.033g，0.2mmol)、dipea(0.25g，1.9mmol)和hatu(0.18g，0.48mmol)的dcm(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，用飽和nh4cl洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到9-k。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:578。步驟10向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物9-k(0.02g，0.04mmol)的tfa(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液濃縮，剩余物通過(guò)combiflash(12g柱，用過(guò)的濾柱)純化，使用etoac-20％meoh的etoac溶液作為洗脫劑，得到化合物9。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.48(s,1h),6.98-6.82(m,2h),6.13(t,j＝54.3hz,1h),5.05-4.85(m,1h),4.72-4.55(m,2h),4.15-3.86(m,2h),3.74-3.47(m,2h),3.25(s,3h),2.51(d,j＝15.8hz,1h),2.19-1.97(m,1h).19fnmr(376mhz,甲醇-d4)δ-110.68(m,1f),-114.27(t,j＝7.3hz,2f),-128.99(dd,j＝288.0,54.2hz,1f),-132.26(dd,j＝288.0,54.5hz,1f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:488。實(shí)施例10制備化合物10步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物10-a(0.15g，0.49mmol，實(shí)施例35中說(shuō)明的10-a的合成)在dmf(3ml)中的溶液。將nah(0.082g，60％，在礦物油中，2.0mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。加入mei(0.1g，0.68mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌5分鐘。滴加水(0.5ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘以水解酯并形成酸。用1nhcl酸化后，濃縮溶液以完全除去溶劑，粗產(chǎn)物10-b不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:309。步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物10-b(步驟1的粗產(chǎn)物，0.27mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.043g，0.27mmol)、dipea(0.33g，2.5mmol)和hatu(0.18g，0.49mmol)的dcm(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，用飽和nh4cl洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到10-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:452。步驟3向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物10-c(0.01g，0.022mmol)和溴化鎂(0.01g，0.058mmol)的乙腈(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50℃。10分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1n鹽酸(4ml)。加入另外的水(約5ml)，所形成的固體被過(guò)濾并用水洗滌。將固體轉(zhuǎn)移到小瓶中并凍干過(guò)夜，得到化合物10。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.43(s,1h),7.05-6.79(m,2h),4.66(s,2h),4.63-4.42(m,1h),4.25(td,j＝12.1,5.8hz,2h),4.10(q,j＝7.1hz,1h),3.76(td,j＝10.6,4.6hz,1h),3.67-3.53(m,1h),3.51(t,j＝10.8hz,1h),3.07(s,3h),2.59(d,j＝12.4hz,1h).19fnmr(376mhz,甲醇-d4)δ-110.71(ddd,j＝8.9,6.2,2.7hz,1f),-114.26(t,j＝7.1hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:438。實(shí)施例11制備化合物11步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物10-b(0.075g，0.24mmol)、(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺(0.047g，0.27mmol)、dipea(0.33g，2.5mmol)和hatu(0.18g，0.49mmol)的dcm(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，飽和nh4cl洗滌并用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到11-b。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:468。步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入11-b(0.03g，0.064mmol)和溴化鎂(0.03g，0.167mmol)的乙腈(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50℃。10分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1n鹽酸(4ml)。加入另外的水(約5ml)，將所形成的固體過(guò)濾并用水洗滌。將固體轉(zhuǎn)移到小瓶中并凍干過(guò)夜以得到化合物11。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.43(s,1h),7.38(td,j＝8.4,6.0hz,1h),7.09(td,j＝8.7,1.8hz,1h),4.65(s,2h),4.51(dd,j＝10.9,4.6hz,1h),4.35-4.07(m,2h),3.78(td,j＝10.7,4.6hz,1h),3.60(td,j＝12.1,2.2hz,1h),3.50(d,j＝10.8hz,1h),3.08(s,3h),2.58(ddt,j＝14.4,4.2,2.0hz,1h),2.03(qd,j＝12.0,5.0hz,1h).19fnmr(376mhz,甲醇-d4)δ-117.31(s,1f),-119.84(d,j＝7.8hz,1f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:454。實(shí)施例12制備化合物12步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物10-a(0.1g，0.32mmol)的dmf(3ml)溶液。將nah(0.064g，60％，在礦物油中，1.6mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。向反應(yīng)混合物中加入eti(0.1g，0.64mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌5分鐘。將水(0.5ml)滴加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘以水解酯并形成酸。用1nhcl酸化后，濃縮溶液以完全除去溶劑，粗產(chǎn)物12-b不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:323。步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物12-b(0.075g，0.23mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.041g，0.26mmol)、dipea(0.33g，2.5mmol)和hatu(0.18g，0.49mmol)的dcm(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，飽和nh4cl并用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到12-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:466。步驟3向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物12-c(0.03g，0.066mmol)和溴化鎂(0.03g，0.174mmol)的乙腈(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50℃。10分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1n鹽酸(4ml)。加入另外的水(約5ml)，將所形成的固體過(guò)濾并用水洗滌。然后將固體轉(zhuǎn)移到小瓶中并凍干過(guò)夜，得到化合物12。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.42(s,1h),6.89(dd,j＝9.0,7.9hz,2h),4.66(s,2h),4.49(dd,j＝11.1,4.5hz,1h),4.29-4.17(m,2h),4.09(q,j＝7.1hz,1h),3.97-3.80(m,2h),3.67-3.43(m,2h),2.69-2.53(m,1h),2.18-1.99(m,2h),1.21(dt,j＝17.1,7.2hz,3h).19fnmr(377mhz,甲醇-d4)δ-109.27--111.99(m,1f),-114.23(t,j＝7.1hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:452。實(shí)施例13制備化合物13步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物12-b(0.04g，0.12mmol)、(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺(0.024g，0.14mmol)、dipea(0.17g，1.28mmol)和hatu(0.094g，0.25mmol)的dcm(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，飽和nh4cl洗滌并用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到13-b。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:483。步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物13-b(0.015g，0.031mmol)和溴化鎂(0.015g，0.081mmol)的乙腈(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50℃。10分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1n鹽酸(4ml)。加入另外的水(約5ml)，將所形成的固體過(guò)濾并用水洗滌。然后將固體轉(zhuǎn)移到小瓶中并凍干過(guò)夜，得到化合物13。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.44(s,1h),7.38(td,j＝8.4,6.1hz,1h),7.08(td,j＝8.7,1.8hz,1h),4.66(s,2h),4.50(dd,j＝11.0,4.8hz,1h),4.27(qd,j＝11.5,4.6hz,2h),4.08(d,j＝7.1hz,1h),4.02-3.79(m,3h),3.65-3.48(m,2h),2.60(d,j＝14.0hz,1h),1.21(q,j＝7.0hz,3h).19fnmr(376mhz,甲醇-d4)δ-117.31(s,1f),-119.84(d,j＝7.8hz,1f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:469.實(shí)施例14制備化合物14步驟1向250ml1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物9-d(0.6g，1.7mmol)的thf(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。將甲基鋰(3.86ml，1.14m，在乙醚中，4.4mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用etoac(50ml)稀釋并用水(5ml)淬滅。層分離后，將有機(jī)層用na2so4干燥并濃縮，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到14-b。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:369.步驟2向100ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物14-b(0.13g，0.35mmol)的乙醇(10ml)溶液。向反應(yīng)混合物中加入pd(oh)2/c(0.03g)。將反應(yīng)混合物在h2下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾除去固體后，將濾液濃縮并在高真空下濃縮1小時(shí)。將粗產(chǎn)物14-c用于下一步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化和表征。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:235.步驟3向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物14-c(0.08g，0.38mmol)、14-d(0.13g，0.38mmol)和nahco3(0.064g，0.75mmol)在乙醇(5ml)和水(5ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用水洗滌兩次并用na2so4干燥。濃縮后，將粗品溶于4nhcl/二噁烷中并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物再次濃縮。將剩余物和dbu(0.15g，1.0mmol)溶于etoh(5ml)中并加熱至50℃20分鐘。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到14-e。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:413.步驟4向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物14-e(0.05g，0.12mmol)的dmf(5ml)溶液。將nah(0.014g，60％，在礦物油中，0.36mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。向反應(yīng)混合物中加入mei(0.034g，0.24mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌5分鐘。將水(0.5ml)滴加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘以水解酯并形成酸。用1nhcl酸化后，濃縮溶液以完全除去溶劑，粗產(chǎn)物14-f不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:399。步驟5向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物14-f(0.048,0.112mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.033g，0.2mmol)、dipea(0.25g，1.9mmol)和hatu(0.18g，0.48mmol)的dcm(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，用飽和nh4cl洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到14-g。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:542。步驟6向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物14-g(0.07g，0.13mmol)的tfa(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液濃縮，剩余物通過(guò)combiflash(12g柱，用過(guò)的濾柱)純化，使用etoac-20％meoh的etoac溶液作為洗脫劑，得到化合物14。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.47(s,1h),6.89(dd,j＝9.0,7.9hz,2h),4.66(s,2h),4.55(dd,j＝11.1,5.1hz,1h),3.86(dd,j＝11.4,5.4hz,2h),3.51(dt,j＝29.8,11.8hz,2h),3.11(s,3h),2.40(d,j＝15.7hz,1h),2.05-1.79(m,1h),1.33(s,3h).19fnmr(376mhz,甲醇-d4)δ-109.24--112.06(m,1f),-114.26(t,j＝7.2hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:452。實(shí)施例15制備化合物15步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物15-a(0.015g，0.047mmol，15-a的合成描述于實(shí)施例41中)、(5-氯-2,4-二氟苯基)甲胺(0.009g，0.05mmol)、dipea(0.06g，0.47mmol)和hatu(0.035g，0.09mmol)的dcm(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，用飽和nh4cl洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到15-b。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:483。步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物15-b(0.015g，0.031mmol)和溴化鎂(0.015g，0.081mmol)的乙腈(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50℃。10分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1n鹽酸(4ml)。加入另外的水(約5ml)，將所形成的固體過(guò)濾并用水洗滌。然后將固體轉(zhuǎn)移到小瓶中并凍干過(guò)夜，得到化合物15。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.48(s,1h),7.50(t,j＝7.9hz,1h),7.15(t,j＝9.4hz,1h),4.61(s,2h),4.34(d,j＝13.6hz,1h),4.07(dd,j＝14.4,7.4hz,2h),3.94(d,j＝4.0hz,1h),3.83-3.63(m,2h),3.50(dt,j＝14.2,7.0hz,1h),2.35-2.04(m,1h),2.00-1.84(m,1h),1.25(t,j＝7.2hz,3h).19fnmr(376mhz,甲醇-d4)δ-115.23(q,j＝8.2hz,1f),-117.95(d,j＝8.6hz,1f)。lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:469。實(shí)施例16制備化合物16步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物15-a(0.015g，0.047mmol)、(3-氯-2-氟苯基)甲胺(0.008g，0.05mmol)、dipea(0.06g，0.47mmol)和hatu(0.035g，0.09mmol)的dcm(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，用飽和nh4cl洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到16-b。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:465。步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物16-b(0.015g，0.032mmol)和溴化鎂(0.015g，0.081mmol)的乙腈(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50℃。10分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1n鹽酸(4ml)。加入另外的水(約5ml)，過(guò)濾形成的固體并用水洗滌。然后將固體轉(zhuǎn)移到小瓶中并凍干過(guò)夜，得到化合物16。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.49(s,1h),7.46-7.27(m,2h),7.19-7.05(m,1h),4.78(dt,j＝11.1,4.2hz,1h),4.68(s,2h),4.34(d,j＝13.7hz,1h),4.15-3.98(m,2h),4.00-3.86(m,1h),3.78-3.59(m,2h),3.58-3.41(m,1h),2.31-2.05(m,1h),2.00-1.80(m,1h),1.25(t,j＝7.2hz,3h).19fnmr(376mhz,甲醇-d4)δ-123.45(s,1f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:451。實(shí)施例17制備化合物17步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物15-a(0.015g，0.047mmol)、(2,4,5-三氟苯基)甲胺(0.008g，0.05mmol)、dipea(0.06g，0.47mmol)和hatu(0.035g，0.09mmol)的dcm(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，用飽和nh4cl洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到17-b。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:466。步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物17-b(0.015g，0.032mmol)和溴化鎂(0.015g，0.081mmol)的乙腈(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50℃。10分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1n鹽酸(4ml)。加入另外的水(約5ml)，過(guò)濾形成的固體并用水洗滌。然后將固體轉(zhuǎn)移到小瓶中并凍干過(guò)夜，得到化合物17。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.58(s,1h),8.47(s,1h),7.25-7.09(m,1h),6.92(td,j＝9.6,6.4hz,1h),4.68-4.52(m,2h),4.49-4.33(m,1h),4.24(t,j＝14.9hz,1h),4.15(dt,j＝14.6,7.3hz,1h),4.11-3.89(m,2h),3.77-3.58(m,2h),3.42(dq,j＝14.2,6.9hz,1h),2.29(d,j＝10.7hz,1h),2.11-1.85(m,1h),1.27(t,j＝7.2hz,3h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-120.46(dd,j＝10.1,6.3hz,1f),-134.38--136.34(m,1f),-140.61--145.04(m,1f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:452。實(shí)施例18制備化合物18步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物15-a(0.015g，0.047mmol)、(2,3-二氟苯基)甲胺(0.007g，0.05mmol)、dipea(0.06g，0.47mmol)和hatu(0.035g，0.09mmol)的dcm(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，用飽和nh4cl洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到18-b。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:448。步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物18-b(0.02g，0.045mmol)和溴化鎂(0.015g，0.081mmol)的乙腈(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50℃。10分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1n鹽酸(4ml)。加入另外的水(約5ml)，過(guò)濾形成的固體并用水洗滌。然后將固體轉(zhuǎn)移到小瓶中并凍干過(guò)夜，得到化合物18。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.62(d,j＝6.5hz,1h),8.52(s,1h),7.20-6.97(m,3h),4.86-4.59(m,2h),4.43(dt,j＝10.8,4.0hz,1h),4.34-4.06(m,2h),4.00(d,j＝17.8hz,2h),3.78-3.53(m,2h),3.43(dq,j＝14.2,6.8hz,1h),2.39-2.16(m,1h),1.95(d,j＝13.8hz,1h),1.26(t,j＝7.2hz,3h).19fnmr(377mhz,氯仿-d)δ-138.97(ddd,j＝20.8,9.7,5.1hz,1f),-143.93(dt,j＝20.7,6.5hz,1f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:434。實(shí)施例19制備化合物19步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物15-a(0.015g，0.047mmol)、(2,3,4-三氟苯基)甲胺(0.008g，0.05mmol)、dipea(0.06g，0.47mmol)和hatu(0.035g，0.09mmol)的dcm(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，用飽和nh4cl洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到19-b。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:466。步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物19-b(0.015g，0.032mmol)和溴化鎂(0.015g，0.081mmol)的乙腈(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50℃。10分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1n鹽酸(4ml)。加入另外的水(約5ml)，過(guò)濾形成的固體并用水洗滌。然后將固體轉(zhuǎn)移到小瓶中并凍干過(guò)夜，得到化合物19。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.59(t,j＝5.9hz,1h),8.48(s,1h),7.08(t,j＝6.8hz,1h),6.91(tdd,j＝9.1,6.9,2.1hz,1h),4.81-4.53(m,2h),4.43(dt,j＝10.7,4.1hz,1h),4.36-4.22(m,1h),4.15(dq,j＝14.6,7.3hz,1h),4.00(d,j＝12.3hz,2h),3.77-3.59(m,2h),3.43(dq,j＝14.1,6.8hz,1h),2.40-2.13(m,1h),1.95(d,j＝13.9hz,1h),1.27(t,j＝7.1hz,3h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-134.81--137.16(m,1f),-139.27(dt,j＝20.1,7.0hz,1f),-158.56--162.98(m,1f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:452。實(shí)施例20制備化合物20步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物15-a(0.015g，0.047mmol)、(3,4-二氟苯基)甲胺(0.007g，0.05mmol)、dipea(0.06g，0.47mmol)和hatu(0.035g，0.09mmol)的dcm(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3洗滌兩次，用飽和nh4cl洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到20-b。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:448。步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物20-b(0.02g，0.045mmol)和溴化鎂(0.015g，0.081mmol)的乙腈(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至50℃。10分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入1n鹽酸(4ml)。加入另外的水(約5ml)，過(guò)濾形成的固體并用水洗滌。然后將固體轉(zhuǎn)移到小瓶中并凍干過(guò)夜，得到化合物20。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.79-10.57(m,1h),8.57(s,1h),7.22-6.96(m,3h),4.58(qd,j＝15.2,5.9hz,2h),4.46(dt,j＝10.8,4.1hz,1h),4.28(d,j＝13.8hz,1h),4.15(dt,j＝14.6,7.3hz,1h),4.07-3.91(m,2h),3.80-3.58(m,2h),3.43(dq,j＝14.1,7.0hz,1h),2.26(dd,j＝12.6,8.4hz,1h),1.97(t,j＝13.6hz,1h),1.27(t,j＝7.2hz,3h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-137.90(ddd,j＝21.2,11.0,7.5hz,1f),-139.18--141.35(m,1f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:434。實(shí)施例21制備化合物21步驟1(r)-(2-氧代四氫呋喃-3-基)氨基甲酸芐酯(3.29g，14.0mmol)通過(guò)從甲苯中蒸發(fā)而共沸干燥，并溶于二氯甲烷(25ml)中。將溶液在-78℃浴中冷卻，導(dǎo)致沉淀。使混合物溫?zé)嶂链蟛糠志鶆?，加入dibal-h(29.4ml，1.0m，在甲苯中，29.4mmol)，同時(shí)將反應(yīng)混合物再冷卻至-78℃。加入另外的二氯甲烷(10ml)以保持均勻性。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)，然后加入乙酸乙酯(2-3ml)淬滅。隨后，加入羅謝爾鹽(rochelle'ssalt)(20ml飽和水溶液)，將混合物溫?zé)嶂潦覝?。在乙酸乙酯和水之間分配后，加入另外的羅謝爾鹽溶液以提供均勻的雙相層。分離各層，再次用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉(無(wú)水)干燥，過(guò)濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物內(nèi)半縮醛21-a，為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。步驟2將內(nèi)半縮醛21-a(3.18g，13.4mmol)溶于甲醇(65ml)中，用甲磺酸(0.044ml，0.67mmol)處理。將反應(yīng)混合物蓋上并在室溫下攪拌。16小時(shí)后，真空除去約一半的溶劑，將剩余的溶液在乙酸乙酯和碳酸氫鈉(飽和水溶液)之間分配。分離各層，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，真空除去溶劑，剩余物通過(guò)硅膠快速色譜法(20-60％乙酸乙酯：己烷)純化，得到所需的縮酮21-b。步驟3將ketal21-b(2.14g，8.52mmol)和10％鈀碳合并在圓底燒瓶中，用氮?dú)獯祾卟腋∮谝掖?35ml)中。將反應(yīng)混合物用氫氣(通過(guò)氣球)真空吹掃三次，并在室溫下攪拌13/4小時(shí)。用氮?dú)庹婵沾祾邘状魏螅瑢⒒旌衔锿ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾餅用甲醇洗滌數(shù)次，將所得溶液小心濃縮至約20ml的體積。將粗氨基縮酮21-c的該溶液粗品進(jìn)行下一步。步驟4用水(20ml)稀釋氨基縮酮21-c(8.5mmol)的乙醇(約20ml)溶液，并用3-甲氧基-4-氧代-4h-吡喃-2,5-二羧酸二甲酯6-b(2.06g，8.5mmol)和碳酸氫鈉(1.43g，17.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并濃縮成橙色固體。將剩余物重懸于甲醇中并在50℃下攪拌16小時(shí)。冷卻后，真空除去大部分溶劑，剩余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層，再次用乙酸乙酯萃取水層。水溶液用氯化鈉(固體)處理，再次用乙酸乙酯和2-丁醇萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到粗二酯21-e。步驟5將粗二酯21-e(2.15g，6.30mmol)溶于thf(8ml)和甲醇(4ml)中并用氫氧化鋰(2.36ml，2m水溶液，4.72mmol)處理約2分鐘。攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(40ml)稀釋?zhuān)⒂胔cl(12.6ml，0.5m水溶液)小心淬滅。分層后，水層用鹽水處理，再次用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物羧酸：lcms-esi+(m/z):[m+h]+對(duì)于c19h18f3n3o5計(jì)算值：328.10；實(shí)測(cè)值:328.0。將粗羧酸中間體(2.1g，6.41mmol)和2,4,6-三氟芐胺(1.14g，7.06mmol)溶于乙腈(15ml)中，用n-乙基-n-異丙基丙-2-胺(1.24g，9.6mmol)和hatu(2.68g，7.05mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋并用0.5mhcl和水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥后，將溶液過(guò)濾并濃縮?？焖偕V(0-40％乙酸乙酯：二氯甲烷)，得到所需的酰胺21-f：lcms-esi+(m/z):[m+h]+c21h22f3n2o7:計(jì)算值471.14；實(shí)測(cè)值:471.1。步驟6用甲磺酸(0.020ml，0.30mmol)處理酰胺21-f(0.476g，1.01mmol)在乙腈(3.6ml)和乙酸(0.4ml)的混合物中的溶液。將反應(yīng)混合物加蓋，并在75℃浴中攪拌。18小時(shí)后，加入水(0.040ml)，將混合物在75℃再攪拌16小時(shí)，得到粗制品內(nèi)半縮醛21-g：lcms-esi+(m/z):[m+h]+c20h20f3n2o7:計(jì)算值457.12；實(shí)測(cè)值:457.1.步驟7將一部分步驟6的粗產(chǎn)品內(nèi)半縮醛溶液(1ml溶液，0.25mmol)用乙腈(1ml)稀釋?zhuān)铆h(huán)丙胺(0.069ml，1.00mmol)處理，加蓋并在75℃下攪拌。30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻，用乙腈(1ml)稀釋并用溴化鎂(0.129g，0.7mmol)處理。將混合物蓋上并在50℃下攪拌15分鐘，冷卻并在二氯甲烷和0.5mhcl之間分配。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。過(guò)濾并真空濃縮后，剩余物通過(guò)制備型hplc(含有0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化，得到所需化合物21，為對(duì)映異構(gòu)體的混合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.59(s,1h),10.34(t,j＝5.9hz,1h),8.50(s,1h),7.35–7.04(m,2h),5.45(d,j＝5.2hz,1h),5.09(dt,j＝7.6,5.6hz,1h),4.64–4.54(m,1h),4.49(dd,j＝14.6,5.7hz,1h),3.95–3.83(m,2h),2.78–2.70(m,1h),2.64–2.55(m,1h),2.28–2.16(m,1h),1.01–0.88(m,1h),0.87–0.73(m,3h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c21h19f3n3o5:計(jì)算值450.13；實(shí)測(cè)值:450.2.實(shí)施例22制備化合物22步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入在乙醇(10ml)和水(10ml)中的反應(yīng)物22-a(0.50g，2.31mmol)、6-b(0.80g，2.31mmol)和nahco3(0.39g，4.6mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(100ml)中，用水(2x)洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，將粗產(chǎn)物溶于4nhcl/二噁烷(11ml)中，并在室溫下攪拌3小時(shí)以脫boc。將反應(yīng)混合物再次濃縮。將剩余物和dbu(1.58g，10.4mmol)溶于etoh(10ml)中。加熱至50℃20分鐘。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到22-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:399。步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入在thf(5ml)和meoh(5ml)中的反應(yīng)物22-c(0.10g，0.25mmol)。向反應(yīng)溶液中加入1nkoh的水溶液(1.0ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用1nhcl酸化后，將溶液濃縮以完全除去溶劑，粗品酸不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。將在dcm(10ml)中的粗品酸(0.25mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.08g，0.5mmol)、dipea(0.169g，1.3mmol)和hatu(0.20g，0.52mmol)在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解在etoac(50ml)中，用飽和nahco3(2x)，飽和nh4cl洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到22-d。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:514。步驟3向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物22-d(0.10g，0.19mmol)的tfa(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液濃縮，剩余物通過(guò)combiflash(12g柱，用過(guò)的柱)純化，使用etoac-20％meoh的etoac溶液作為洗脫劑，得到化合物22。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ11.70(s,1h),10.65-10.18(m,1h),8.27(s,1h),7.26(m,1h),6.90(td,j＝9.7,6.4hz,1h),4.89(s,1h),4.60(d,j＝6.0hz,2h),4.09(dd,j＝11.4,2.6hz,1h),3.96-3.66(m,2h),2.68(s,1h),2.15-1.43(m,6h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ120.53--120.85(m,1f),-134.68--136.79(m,1f),-142.26--144.11(m,1f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:424。實(shí)施例23制備化合物23步驟1在室溫下，用異丙醇鋰的thf溶液(0.119ml，2m溶液，0.239mmol)處理酰胺21-f(0.102g，0.217mmol)在2-甲基-thf(1ml)中的溶液。幾分鐘后，加入另外的異丙醇鋰的thf溶液(0.109ml，2m溶液，0.217mmol)。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和0.5mhcl之間分配。分離各層，再次用二氯甲烷萃取水層。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到異丙酯23-a，將其粗產(chǎn)物用于下一步驟：lcms-esi+(m/z):[m+h]+c23h26f3n2o7:計(jì)算值499.17；實(shí)測(cè)值:499.1.步驟2將異丙酯23-a(0.102g，0.205mmol)溶于乙腈(1ml)中，用甲磺酸(0.004ml，0.06mmol)、乙酸(0.1ml)和水(0.009ml，0.51mmol)處理。將反應(yīng)混合物蓋上并在75℃下攪拌16小時(shí)，得到內(nèi)半縮醛23-b的粗溶液：lcms-esi+(m/z):[m+h]+c22h24f3n2o7:計(jì)算值485.15；實(shí)測(cè)值:485.1。步驟3將步驟2內(nèi)半縮醛粗溶液的一部分(0.5mlsolution,0.1mmol)用乙腈(0.3ml)稀釋?zhuān)眉装?0.200ml，2m，在thf中，0.40mmol)處理，加蓋并在50℃下攪拌。2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻，并用溴化鎂(0.074g，0.4mmol)處理。將混合物蓋上并在50℃下攪拌15分鐘，冷卻并在二氯甲烷和0.5mhcl之間分配。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。過(guò)濾并真空濃縮后，剩余物通過(guò)制備型hplc(含有0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化，得到所需化合物23，為對(duì)映異構(gòu)體的混合物：1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.34(s,1h),8.40(s,1h),6.66(t,j＝8.3hz,2h),5.39(d,j＝5.4hz,1h),4.80–4.58(m,3h),4.22–3.97(m,2h),3.13(s,3h),2.74–2.57(m,1h),2.22–2.04(m,1h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c19h17f3n3o5:計(jì)算值424.11；實(shí)測(cè)值:424.1。實(shí)施例24制備化合物24化合物24以類(lèi)似于化合物23的方法制備，只是在最終步驟中，使用丙基胺在75℃代替甲胺，得到24，其對(duì)映異構(gòu)體的混合物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.41(s,1h),8.44(s,1h),6.66(t,j＝8.2hz,2h),5.44(d,j＝5.2hz,1h),4.82–4.52(m,3h),4.23–3.99(m,2h),3.76–3.58(m,1h),3.58–3.40(m,1h),2.77–2.57(m,1h),2.31–2.12(m,1h),1.87–1.56(m,2h),1.49–1.35(m,1h),0.98(t,j＝7.4hz,3h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c20h19f3n3o5:計(jì)算值452.14；實(shí)測(cè)值:452.1.實(shí)施例25制備化合物25a和25b步驟1和2將二酯21-e(3.80g，11.1mmol)在thf(14ml)和甲醇(11ml)中攪拌直到幾乎溶解。在約2小時(shí)內(nèi)分批加入氫氧化鋰(6.97ml，2m水溶液，13.9mmol)。再攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用0.5mhcl(35ml)和乙酸乙酯(200ml)處理。分離有機(jī)層。水相用鹽水處理，再次用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到粗酸，其用于進(jìn)一步反應(yīng)：lcms-esi+(m/z):[m+h]+c14h18no8:計(jì)算值328.10；實(shí)測(cè)值:328.1。將在甲基-thf(6ml)中的粗酸(0.500g，1.53mmol)加入到異丙醇鋰，其通過(guò)在0℃下在甲基thf中用n-buli(1.528ml，2.5m的己烷溶液)處理異丙醇(0.351ml)獲得。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀?6小時(shí)后，將混合物在0.5mhcl和乙酸乙酯之間分配，分離各層，再次用乙酸乙酯萃取水層，將合并的有機(jī)物在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并濃縮成所需的異丙酯25-j：lcms-esi+(m/z):[m+h]+c16h22no8:計(jì)算值356.13；實(shí)測(cè)值:356.1。步驟3將異丙酯25-j(0.543g，1.53mmol)和(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺(0.326g，1.83mmol)懸浮于乙腈中并用diea(0.546ml，3.06mmol)和hatu0.697g，1.834mmol)處理。將反應(yīng)混合物蓋上并在室溫下攪拌。16小時(shí)后，將混合物濃縮并在乙酸乙酯和0.5mhcl之間分配。分離各層，再次用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠快速色譜法(10-60％乙酸乙酯：己烷)純化，得到所需的酰胺25-k：lcms-esi+(m/z):[m+h]+c23h26clf2n2o7:計(jì)算值515.14；實(shí)測(cè)值:515.2。步驟4和5步驟4和5以類(lèi)似于化合物23的步驟2和3的方式完成，只是在最終步驟中使用乙胺代替甲胺，提供了對(duì)映異構(gòu)體的混合物，其通過(guò)手性hplc在chiralpakad-h(etoh)柱上分離，獲得單一的對(duì)映異構(gòu)體25a和25b。對(duì)于25a:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.81(s,1h),10.40(t,j＝6.2hz,1h),8.54(s,1h),7.38(td,j＝8.3,6.2hz,1h),7.29(td,j＝8.7,1.3hz,1h),5.57(d,j＝5.5hz,1h),5.26–5.14(m,1h),4.68–4.48(m,2h),4.01–3.90(m,2h),3.64–3.42(m,2h),2.65–2.53(m,1h),2.21–2.05(m,1h),1.16(t,j＝7.1hz,3h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c20h19clf2n3o5：計(jì)算值454.2；實(shí)測(cè)值:454.1。對(duì)于25b:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.81(s,1h),10.40(t,j＝6.4hz,1h),8.54(s,1h),7.44–7.33(m,1h),7.29(td,j＝8.7,1.3hz,1h),5.57(d,j＝5.6hz,1h),5.20(td,j＝9.8,9.3,5.7hz,1h),4.68–4.49(m,2h),3.95(m,2h),3.63–3.44(m,2h),2.65–2.53(m,1h),2.20–2.07(m,1h),1.17(t,j＝7.1hz,4h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c20h19clf2n3o5：計(jì)算值454.2；實(shí)測(cè)值:454.1。實(shí)施例26制備化合物26a和26b化合物26a和26b以類(lèi)似于化合物23的方式制備，只是在最終步驟中使用乙胺代替甲胺，得到對(duì)映異構(gòu)體的混合物，其通過(guò)手性hplc在chiralpakad-h柱(etoh)上分離，得到單一對(duì)映異構(gòu)體26a和26b。對(duì)于26a:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.79(s,1h),10.44–10.25(m,1h),8.52(s,1h),7.33–7.07(m,2h),5.56(d,j＝5.4hz,1h),5.29–5.09(m,1h),4.59(dd,j＝14.6,5.2hz,1h),4.50(dd,j＝14.2,5.7hz,1h),4.01–3.89(m,2h),3.61–3.42(m,2h),2.56(s,1h),2.09(s,1h),1.16(t,j＝7.1hz,3h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c20h18f3n3o5:計(jì)算值438.13；實(shí)測(cè)值:438.2。對(duì)于26b:1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.79(s,1h),10.35(t,j＝6.0hz,1h),8.52(s,1h),7.20(t,j＝8.7hz,2h),5.56(d,j＝5.4hz,1h),5.19(td,j＝8.5,5.5hz,1h),4.59(dd,j＝14.8,6.0hz,1h),4.50(dd,j＝14.6,5.7hz,1h),4.01–3.87(m,2h),3.63–3.42(m,2h),2.64–2.52(m,1h),2.20–2.04(m,1h),1.16(t,j＝7.1hz,3h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c20h18f3n3o5:計(jì)算值438.13；實(shí)測(cè)值:438.2。實(shí)施例27制備化合物27步驟1將異丙酯25-j(0.232g，0.65mmol)溶于乙腈(1.8ml)中，加入含有甲磺酸(0.013ml)和水(0.002ml)的乙酸(0.2ml)。將混合物蓋上并在75℃下攪拌。16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻，得到所需的內(nèi)半縮醛27-n，并將粗品產(chǎn)物用于下一步驟：lcms-esi+(m/z):[m+h]+c15h20no8:計(jì)算值342.12；實(shí)測(cè)值:342.1.步驟2使用碳酸鉀(0.097g，0.70mmol)和甲胺(0.467ml，2m的thf溶液，0.70g)處理來(lái)自前一步驟的粗內(nèi)半縮醛27-n(0.119g，0.35mmol)溶液(1ml)，在50℃下加蓋并攪拌。50分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻并用tfa(0.134ml，1.7mmol)處理。將混合物濃縮至硅膠上，通過(guò)快速色譜法(5％etoh：二氯甲烷)純化，得到酸27-o：lcms-esi+(m/z):[m+h]+c13h15n2o6:計(jì)算值295.09；實(shí)測(cè)值:295.1.步驟3將酸27-o(0.044g，0.150mmol)和(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺(0.053g，0.30mmol)懸浮于乙腈中，并用diea(0.053ml，0.30mmol)和hatu(0.068g，0.179mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌幾分鐘并儲(chǔ)存在10℃。3天后，用溴化鎂(0.083g，0.45mmol)處理粗酰胺，在50℃下攪拌10分鐘。加入另外一部分的乙腈(1ml)和溴化鎂(0.041mg)，將混合物在50℃下攪拌幾分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和0.5mhcl之間分配。分離各層，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。硅膠快速色譜(0-10％乙醇：二氯甲烷)，得到所需產(chǎn)物27，為對(duì)映異構(gòu)體的混合物：lcms-esi+(m/z):[m+h]+c13h15n2o6:計(jì)算值440.08；實(shí)測(cè)值:440.2。實(shí)施例28制備化合物28步驟1將化合物28-a(501mg，2.502mmol)、吡喃酮1-b(865mg，2.498mmol)和nahco3(424mg，5.047mmol)在水(5ml)和乙醇(5ml)中的混合物在室溫下攪拌。1.25小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿?×2)。萃取液用水洗滌后，合并有機(jī)級(jí)分，干燥(na2so4)，濃縮。將剩余物真空干燥30分鐘，溶于二氯甲烷(2ml)中，并用4nhcl的二噁烷(6ml)溶液處理1小時(shí)。將溶液濃縮，與甲苯(x1)共蒸發(fā)，真空干燥30分鐘。將剩余物和dbu(1.5ml，10.03mmol)在甲苯(15ml)中的混合物在100℃浴中攪拌。將混合物冷卻至室溫并用二氯甲烷溶解后，將溶液濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜法(80g柱)純化，使用乙酸乙酯-20％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫劑，得到化合物28-c。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.41(s,1h),7.66-7.53(m,2h),7.37-7.27(m,3h),6.69(s,1h),5.41(d,j＝10.0hz,1h),5.20(d,j＝10.0hz,1h),4.43(q,j＝7.2hz,3h),4.14(m,1h),2.45-2.20(m,2h),2.11-1.80(m,4h),1.42(t,j＝7.1hz,3h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c21h23n2o5:計(jì)算值383.16；實(shí)測(cè)值:383.24。步驟2將反應(yīng)物28-c(50mg，0.131mmol)在thf(1ml)和乙醇(1ml)中的混合物在室溫下攪拌并加入1nkoh(0.26ml)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙醚(×1)洗滌。用1nhcl(0.3-0.4ml)酸化含水級(jí)分后，產(chǎn)物用二氯甲烷(×3)萃取。將合并的萃取液干燥(na2so4)，濃縮并真空干燥，得到粗酸。將粗酸、2,4,6-三氟芐胺(28mg，0.174mmol)和hatu(76mg，0.200mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室溫下攪拌，同時(shí)加入dipea(0.2ml，1.148mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡蚽h4cl(x2)、水(x1)，飽和nahco3(x2)和鹽水(x1)洗滌。在用乙酸乙酯(x1)萃取水層后，合并兩個(gè)有機(jī)部分，干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(12g柱)，使用乙酸乙酯作為洗脫液，得到化合物28-d。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.40(s,1h),8.48(s,1h),7.59-7.53(m,2h),7.32(dddd,j＝12.2,7.0,4.5,2.3hz,3h),6.74-6.60(m,2h),6.43(s,1h),5.37(d,j＝10.2hz,1h),5.20(d,j＝10.1hz,1h),4.75-4.58(m,2h),4.35(s,1h),4.07(t,j＝4.1hz,1h),2.31(s,1h),2.11-1.77(m,5h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-109.05(s,1f),-111.85(s,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c26h23f3n3o4:計(jì)算值498.16；實(shí)測(cè)值:498.10.步驟3將化合物28-d(35mg，0.070mmol)在室溫下溶于三氟乙酸(1ml)中，并在室溫下攪拌。30分鐘后，濃縮溶液，殘留物溶于二氯甲烷。溶液用0.1nhcl(x1)洗滌后，用二氯甲烷(×2)萃取水層。將有機(jī)級(jí)分合并，干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(12g柱)，使用二氯甲烷-20％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液，得到化合物28。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ12.35(s,1h),10.47(t,j＝5.7hz,1h),8.55(s,1h),7.40(s,1h),6.74-6.52(m,2h),4.70(dd,j＝14.5,5.8hz,1h),4.61(dd,j＝14.5,5.6hz,1h),4.52(td,j＝8.7,4.5hz,1h),4.35-4.18(m,1h),2.32(dq,j＝11.8,7.6,6.3hz,1h),2.22-1.97(m,3h),1.90(dq,j＝17.2,10.0,8.1hz,2h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-108.93(ddd,j＝15.1,8.6,6.0hz,1f),-112.07(t,j＝6.9hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c19h17f3n3o4:計(jì)算值408.12；實(shí)測(cè)值:408.12。實(shí)施例29制備化合物29步驟1在室溫下向化合物28-c(129mg，0.337mmol)在thf(3ml)中的混合物中加入60％nah(30mg，0.75mmol)。5分鐘后，加入mei(0.03ml，0.482mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，向混合物中加入水(約3ml)。約15分鐘后，加入1nkoh(0.5ml)以完成水解。10分鐘后，將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)靡颐?×1)洗滌。水層用1nhcl(1ml)酸化，產(chǎn)物用二氯甲烷(×3)萃取。萃取液用水(x1)洗滌后，合并萃取液，干燥(na2so4)，濃縮，得到粗酸29-b。將粗酸29-b、2,4,6-三氟芐胺(75mg，0.465mmol)和hatu(195mg，0.513mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室溫下攪拌，同時(shí)加入dipea(0.55ml，3.158mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡蚽h4cl(x2)，水(x1)，飽和nahco3(x2)和鹽水(x1)洗滌。在用乙酸乙酯(x1)萃取水層后，合并兩個(gè)有機(jī)部分，干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜法(12g柱)純化，使用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到126mg部分純化的化合物29-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+c27h25f3n3o4:計(jì)算值512.18；實(shí)測(cè)值:512.16.步驟2將部分純化的化合物29-c(126mg)在室溫下溶于tfa(1.5ml)中，并在室溫下攪拌。30分鐘后，將溶液濃縮，將剩余物溶于dmf中，之后過(guò)濾(約2.8ml)。將溶液注入制備型hplc上。將所需產(chǎn)物的合并級(jí)分濃縮以除去大部分乙腈，產(chǎn)物用二氯甲烷(×2)萃取，萃取液用水(×1)洗滌，干燥(na2so4)，濃縮，得到化合物29。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ12.79(s,1h),10.42(t,j＝5.7hz,1h),8.38(s,1h),6.78-6.45(m,2h),4.69(dd,j＝14.5,5.8hz,1h),4.64-4.55(m,1h),4.50(q,j＝6.9hz,1h),4.10(q,j＝4.6hz,1h),3.11(s,3h),2.31(dq,j＝14.0,7.3hz,1h),2.10(dt,j＝7.3,4.4hz,2h),1.99(m,1h),1.91-1.76(m,2h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-109.22(p,j＝7.7hz,1f),-111.83--112.22(m,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c20h19f3n3o4:計(jì)算值422.13；實(shí)測(cè)值:422.19.實(shí)施例30制備化合物30步驟1將化合物30-a(553mg，2.556mmol)、吡喃酮6-b(619mg，2.556mmol)和nahco3(435mg，5.178mmol)在水(5ml)和乙醇(5ml)中的混合物在室溫下攪拌。30分鐘后，濃縮反應(yīng)混合物以除去大部分溶劑，剩余物與二氯甲烷(約40ml)混合并劇烈攪拌，然后干燥(mgso4)。將干燥的溶液濃縮。將剩余物溶于二氯甲烷(2ml)中，并用4nhcl的二噁烷(6ml)溶液處理。40分鐘后，將混合物濃縮并真空干燥過(guò)夜。將剩余物和dbu(1.9ml，12.71mmol)在甲苯(19ml)中的混合物在100℃下攪拌。30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，溶于二氯甲烷中，濃縮。剩余物通過(guò)硅膠(40g柱)上的柱色譜純化，使用乙酸乙酯-20％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫液，得到不純的化合物30-c。將不純的化合物30-c溶于dmf中，通過(guò)制備型hplc純化，得到化合物30-c，其為與三氟乙酸的1:1混合物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ9.92(s,1h),8.33(s,1h),7.67(s,1h),4.51(dt,j＝12.2,4.1hz,1h),4.21-4.04(m,3h),3.95(s,3h),3.84(s,3h),3.73(d,j＝12.8hz,1h),3.54(td,j＝12.3,2.2hz,1h),2.24(qd,j＝12.6,4.8hz,1h),1.94(dd,j＝13.1,4.9hz,1h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c14h17n2o6:計(jì)算值309.11；實(shí)測(cè)值:309.17.步驟2在室溫下向化合物30-c、tfa(85mg，0.201mmol)和60％nah(40mg，1mmol)的混合物中加入thf(3ml)。5分鐘后，加入mei(0.04ml，0.643mmol)。在室溫下攪拌約40分鐘后，加入dmf(1ml)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜后，向反應(yīng)混合物中加入1nhcl(約1.5ml)，將所得混合物濃縮至幾乎干，得到粗酸。將粗酸、2,4,6-三氟芐胺(96mg，0.596mmol)和hatu(204mg，0.537mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物在室溫下攪拌，加入dipea(0.5ml，2.871mmol)加入。30分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡蚽h4cl(x2)，水(x1)，飽和nahco3(x2)和鹽水(x1)洗滌。在用乙酸乙酯(x1)萃取水層后，合并兩個(gè)有機(jī)部分，干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜法(12g柱)純化，使用乙酸乙酯-20％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫劑，得到化合物30-d。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.37(d,j＝7.3hz,1h),8.46(s,1h),6.81-6.54(m,2h),4.63(d,j＝5.6hz,2h),4.34(d,j＝11.1hz,1h),4.31-4.22(m,1h),4.02(s,3h),4.01-3.92(m,1h),3.86(d,j＝3.2hz,1h),3.65(dd,j＝13.4,1.9hz,1h),3.62-3.55(m,1h),3.22(s,3h),2.23(qd,j＝10.8,4.5hz,1h),2.01-1.90(m,1h).19fnmr(377mhz,氯仿-d)δ-108.92(s,1f),-112.01(s,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c21h21f3n3o5:計(jì)算值452.14；實(shí)測(cè)值:452.11.。步驟3在室溫向化合物30-d(48mg，0.106mmol)在mecn(3ml)中的溶液中加入mgbr2(60mg，0.326mmol)，所得混合物在50℃下攪拌。30分鐘后，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌，加入1nhcl(1ml)，使混合物成為溶液，用水稀釋后，用二氯甲烷(×3)萃取。將合并的萃取液干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜(12g柱)純化，使用二氯甲烷和20％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液，得到化合物30。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.37(d,j＝7.3hz,1h),8.46(s,1h),6.81-6.54(m,2h),4.63(d,j＝5.6hz,2h),4.34(d,j＝11.1hz,1h),4.31-4.22(m,1h),4.02(s,3h),4.01-3.92(m,1h),3.86(d,j＝3.2hz,1h),3.65(dd,j＝13.4,1.9hz,1h),3.62-3.55(m,1h),3.22(s,3h),2.23(qd,j＝10.8,4.5hz,1h),2.01-1.90(m,1h).19fnmr(377mhz,氯仿-d)δ-108.92(s,1f),-112.01(s,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c20h19f3n3o5:計(jì)算值438.13；實(shí)測(cè)值:438.29.。實(shí)施例31制備化合物31步驟1在室溫下向化合物30-c(97mg，0.230mmol)和60％nah(46mg，1.15mmol)的混合物中加入thf(2ml)和dmf(0.5ml)。5分鐘后，加入cf3ch2otf(0.1ml，0.694mmol)。在室溫下攪拌約40分鐘后，加入另外的dmf(1ml)。2小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入水(約2ml)，室溫約15分鐘后，將混合物在冰浴中攪拌，同時(shí)加入1nkoh(0.5ml)。約30分鐘后，將所得混合物用1nhcl(2ml)酸化并濃縮至幾乎干燥，得到粗酸。將粗酸、2,4,6-三氟芐胺(96mg，0.596mmol)和hatu(272mg，0.715mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物在室溫下攪拌，同時(shí)加入dipea(0.5ml，2.871mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡蚽h4cl(x2)、水(x1)、飽和nahco3(x2)和鹽水(x1)洗滌。在用乙酸乙酯(x1)萃取水層后，合并兩個(gè)有機(jī)部分，干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜法(12g柱)純化，使用乙酸乙酯-20％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫劑，得到化合物31-b，其含有1015％的雜質(zhì)。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.30(s,1h),8.49(s,1h),6.64(t,j＝8.1hz,2h),5.16(dq,j＝18.5,9.5hz,1h),4.71-4.50(m,2h),4.43(dt,j＝11.8,3.6hz,1h),4.34(d,j＝14.7hz,1h),4.06(s,1h),4.02(s,4h),3.79(dq,j＝16.3,8.2hz,1h),3.69(d,j＝14.3hz,1h),3.62(dd,j＝11.9,2.6hz,1h),2.23-2.07(m,1h),1.97(dd,j＝12.4,4.0hz,1h).19fnmr(377mhz,氯仿-d)δ-69.91(t,j＝8.8hz,3f),-71.39,-73.29,-108.51(s,1f),-112.21(t,j＝7.0hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c22h20f6n3o5:計(jì)算值520.13；實(shí)測(cè)值:520.22。步驟2在室溫下向反應(yīng)物31-b(32mg，0.062mmol)在mecn(3ml)中的溶液中加入mgbr2(34mg，0.185mmol)，所得混合物在50℃下攪拌。30分鐘后，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌并加入1nhcl，獲得混合物溶液(約1ml)。將所得溶液進(jìn)一步用水稀釋?zhuān)缓笥枚燃淄?×3)萃取產(chǎn)物。將合并的萃取液干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)制備型hplc純化并冷凍干燥，得到化合物31，為與cf3cooh的1:1混合物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.50(t,j＝5.8hz,1h),8.59(s,1h),6.67(t,j＝8.1hz,2h),5.09(dq,j＝18.3,9.2hz,1h),4.72(dd,j＝14.5,5.4hz,1h),4.63(dd,j＝14.5,5.2hz,1h),4.43(t,j＝13.0hz,2h),4.13(s,1h),4.06(d,j＝11.8hz,1h),3.80(dq,j＝17.1,9.1,8.6hz,1h),3.75-3.58(m,2h),2.16(s,1h),1.94(d,j＝13.9hz,1h).19fnmr(377mhz,氯仿-d)δ-69.07(t,j＝8.6hz,3f),-76.38(s,3f),-108.45(m,1f),-112.06(m,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c21h18f6n3o5:計(jì)算值506.12；實(shí)測(cè)值:506.33.實(shí)施例32制備化合物32步驟1將化合物32-a(2010mg，17.160mmol)和boc2o(4128mg，18.910mmol)在甲醇(40ml)中的溶液在0℃下攪拌，同時(shí)加入net3(2.9ml，20.81mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌17小時(shí)。將溶液濃縮，將剩余物溶于乙酸乙酯中，然后用水(×2)洗滌。用乙酸乙酯(x1)萃取含水級(jí)分后，合并有機(jī)級(jí)分，干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜(120g柱)純化，使用己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑，得到化合物32-b。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ4.67(s,1h),4.01(dd,j＝11.3,4.2hz,1h),3.91(dt,j＝11.7,4.5hz,1h),3.65(q,j＝7.1,6.6hz,1h),3.47(br,1h),3.44(ddd,j＝12.0,9.4,3.1hz,1h),3.24-3.08(m,1h),2.01(dtd,j＝13.7,4.7,3.1hz,1h),1.64(dtd,j＝13.4,9.1,4.3hz,1h),1.45(s,9h).lcms-esi+(m/z):[m+h-c4h8]+c6h12no4:計(jì)算值162.08；實(shí)測(cè)值:161.93。步驟2將化合物32-b(2493mg，11.47mmol)和三乙胺(1.95ml，13.99mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液在0℃下攪拌，滴加甲磺酰氯(1ml，12.92mmol)。在0℃下20分鐘后，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。用乙酸乙酯(x1)萃取水層后，合并有機(jī)級(jí)分，干燥(na2so4)，濃縮，真空干燥后得到化合物32-c。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ4.96(s,1h),4.74(td,j＝6.7,4.0hz,1h),4.00(dd,j＝11.9,3.6hz,1h),3.86(ddd,j＝11.5,7.7,3.5hz,1h),3.66(s,1h),3.60(ddd,j＝11.4,6.6,3.9hz,1h),3.45(dd,j＝11.9,5.9hz,1h),3.09(s,3h),2.19(ddd,j＝12.2,8.0,4.0hz,1h),1.93(d,j＝13.3hz,1h),1.45(s,9h).lcms-esi+(m/z):[m+h-c4h8]+c7h14no6s:計(jì)算值240.05；實(shí)測(cè)值:239.73。步驟3將化合物32-c(3389mg，11.47mmol)、乙酸鈉(1890mg，23.04mmol)和疊氮化鈉(1496mg，23.01mmol)在dmf(20ml)中的混合物在95℃浴下攪拌6.5小時(shí)?；旌衔镉盟♂?zhuān)a(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(×2)。萃取液用水(×1)洗滌后，合并，干燥(na2so4)，濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜(120g柱)純化，使用己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑，得到化合物32-d。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ4.82(s,1h),3.89(m,2h),3.74m,1h),3.62(dt,j＝9.6,4.9hz,2h),3.51(dd,j＝11.4,7.5hz,1h),2.01-1.82(m,2h),1.46(s,9h)。步驟4將化合物32-d(2.066g，8.528mmol)和pto2(201mg，0.885mmol)在乙醇(30ml)中的混合物在h2氣氛下攪拌。2.5小時(shí)后，將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。用乙醇(約10ml)洗滌，濃縮濾液和洗滌液，得到粗制胺。將粗制胺、化合物6-b(2070mg，8.547mmol)和碳酸氫鈉(1432mg，17.05mmol)在水(約15ml)和乙醇(約20ml)中的混合物在室溫下攪拌。30分鐘后，濃縮反應(yīng)混合物以除去大部分溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷(約100ml)中。將所得混合物干燥(mgso4)并濃縮后，將剩余物溶于二氯甲烷(8ml)中，并用4nhcl的二噁烷(24ml)溶液處理。在室溫下攪拌2.5小時(shí)后，將混合物濃縮并真空干燥。將剩余物和dbu(6.4ml，42.64mmol)溶于meoh(50ml)中，并在室溫下攪拌20分鐘。用甲苯(約20ml)稀釋后，將溶液濃縮并通過(guò)硅膠柱色譜法(120g柱)純化，使用乙酸乙酯-20％meoh的乙酸乙酯溶液作為洗脫液，得到化合物32-e。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.27(d,j＝1.3hz,1h),6.98(s,1h),4.43-4.29(m,1h),4.17-4.08(m,2h),4.08-4.05(m,2h),4.03(s,3h),3.90(s,3h),3.72(dd,j＝13.1,1.6hz,1h),3.53(td,j＝12.4,2.2hz,1h),2.26(qd,j＝12.7,4.9hz,1h),1.93(dd,j＝13.3,4.8hz,1h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c14h17n2o6:計(jì)算值309.11；實(shí)測(cè)值:309.06.步驟5在室溫下向化合物32-e(251mg，814mmol)和60％nah(132mg，3.300mmol)的混合物中加入thf(4ml)和dmf(2ml)。5分鐘后，加入cf3ch2otf(0.35ml，2.429mmol)。在室溫下攪拌約30分鐘后，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌，同時(shí)加入1nkoh(2ml)。10分鐘后，將所得混合物用濃hcl(約0.45ml)酸化并濃縮至幾乎干燥，得到粗酸。將所述粗酸、2,4,6-三氟芐胺(153mg，0.950mmol)和hatu(626mg，1.647mmol)在二氯甲烷(7ml)中的混合物在室溫下攪拌，同時(shí)加入dipea(1ml，5.741mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡蚽h4cl(x2)、水(x1)，飽和nahco3(x2)、水(x1)和鹽水(x1)洗滌。在用乙酸乙酯(x1)萃取水層后，合并兩個(gè)有機(jī)部分，干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜(40g柱)純化，使用己烷-乙酸乙酯-20％meoh的乙酸乙酯溶液作為洗脫液，得到化合物32-f。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.29(t,j＝5.3hz,1h),8.44(s,1h),6.77-6.50(m,2h),5.15(dq,j＝18.4,9.5hz,1h),4.72-4.56(m,2h),4.33(d,j＝14.4hz,2h),4.09-3.98(m,2h),4.02(s,3h),3.79(dq,j＝16.3,8.3hz,1h),3.72-3.65(m,1h),3.65-3.59(m,1h),2.28-2.09(m,1h),2.02-1.92(m,1h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-69.87(t,j＝8.8hz,3f),-108.85(p,j＝7.5hz,1f),-112.05(t,j＝6.9hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c22h20f6n3o5:計(jì)算值520.13；實(shí)測(cè)值:520.34.步驟6在室溫下向化合物32-f(139mg，0.268mmol)在mecn(3ml)中的溶液中加入mgbr2(129mg，0.701mmol)，所得混合物在50℃浴下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌并加入1nhcl(約1ml)，使混合物成為溶液。將所得溶液進(jìn)一步用水稀釋?zhuān)缓笥枚燃淄?×3)萃取產(chǎn)物。將合并的萃取液干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜(24g柱)純化，使用二氯甲烷-20％meoh的二氯甲烷溶液作為洗脫劑，得到化合物32。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ11.84(s,1h),10.27(t,j＝5.9hz,1h),8.41(s,1h),6.83-6.49(m,2h),5.08(dq,j＝15.6,9.2hz,1h),4.76-4.54(m,2h),4.45(s,1h),4.39(d,j＝14.0hz,1h),4.21-4.12(m,1h),4.08-4.00(m,1h),3.80(dt,j＝15.9,8.0hz,1h),3.75-3.60(m,2h),2.17(d,j＝12.8hz,1h),1.93(d,j＝13.0hz,1h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-69.10(t,j＝8.5hz,3f),-108.95(s,1f),-111.36--112.46(m,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c21h18f6n3o5:計(jì)算值506.12；實(shí)測(cè)值:506.31.實(shí)施例33制備化合物33步驟1在室溫下向化合物32-e(132mg，428mmol)和60％nah(75mg，1.875mmol)的混合物中加入thf(2ml)和dmf(1ml)。5分鐘后，加入etotf(0.17ml，1.311mmol)。1小時(shí)后，加入額外的60％nah(35mg，0.875mmol)和etotf(0.08ml，0.617mmol)。30分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入水(0.5ml)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物濃縮，剩余物與甲苯共同蒸發(fā)(x1)，得到粗酸。將所述粗酸、2,4,6-三氟芐胺(833mg，0.515mmol)和hatu(327mg，0.860mmol)在二氯甲烷(4ml)中的混合物在室溫下攪拌，同時(shí)加入dipea(0.55ml，3.158mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡蚽h4cl(x2)、水(x1)、飽和nahco3(x2)和鹽水(x1)洗滌。在用乙酸乙酯(x1)萃取水層后，合并兩個(gè)有機(jī)部分，干燥(na2so4)并濃縮。將剩余物通過(guò)制備型hplc純化，并將含產(chǎn)物的級(jí)分合并并濃縮以除去mecn。將剩余的含水混合物用碳酸氫鈉中和，用鹽水稀釋?zhuān)a(chǎn)物用二氯甲烷(×3)萃取。萃取液用水(x1)洗滌后，合并有機(jī)級(jí)分，干燥(na2so4)，濃縮得化合物33-b。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.51-10.17(m,1h),8.44(s,1h),6.66(t,j＝8.1hz,2h),4.74-4.54(m,2h),4.33(dt,j＝8.2,3.6hz,1h),4.11(dt,j＝15.3,7.6hz,1h),4.03(s,3h),4.01(m,1h),3.84(dq,j＝8.2,5.0,3.8hz,2h),3.67(dtd,j＝11.9,8.9,7.7,4.1hz,2h),3.37(dq,j＝14.2,7.1hz,1h),2.37(dtd,j＝13.3,9.0,4.0hz,1h),2.05(dd,j＝8.0,3.9hz,1h),1.23(t,j＝7.1hz,3h).19f19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-108.99(p,j＝7.5hz,1f),-111.82--112.20(m,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c22h23f3n3o5:計(jì)算值466.16；實(shí)測(cè)值:466.24.步驟2在室溫下向化合物33-b(32mg，0.062mmol)在mecn(3ml)中的溶液中加入mgbr2(34mg，0.185mmol)，所得混合物在50℃浴中攪拌。30分鐘后，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌并加入1nhcl(約1ml)，使混合物成為溶液。將所得溶液進(jìn)一步用水稀釋?zhuān)缓笥枚燃淄?×3)萃取產(chǎn)物。將合并的萃取液干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)制備型hplc純化并冷凍干燥，得到化合物33，其為與cf3cooh的1:1混合物。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.57(d,j＝6.5hz,1h),8.56(s,1h),6.67(dd,j＝8.8,7.5hz,2h),4.76-4.57(m,2h),4.43(dt,j＝10.7,4.0hz,1h),4.26(d,j＝13.6hz,1h),4.15(dq,j＝14.6,7.3hz,1h),4.05-3.92(m,2h),3.76-3.61(m,2h),3.42(dq,j＝14.2,7.0hz,1h),2.40-2.16(m,1h),1.99-1.88(m,1h),1.26(t,j＝7.2hz,3h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-76.38(s,3f),-108.50(ddd,j＝15.2,8.8,6.5hz,1f),-112.04(t,j＝7.1hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c21h21f3n3o5:計(jì)算值452.14；實(shí)測(cè)值:452.43.實(shí)施例34制備化合物34步驟1在0℃向化合物32-e(162mg，0.525mmol)和60％nah(90mg，2.25mmol)的混合物中加入dmf(4ml)。20分鐘后，加入chf2ch2otf(約0.22ml，360mg，1.681mmol)。在室溫下攪拌約15分鐘后，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌并加入1nkoh(1ml)。10分鐘后，將混合物用濃hcl(0.35ml)酸化，濃縮至幾乎干燥，得到粗酸。將所述粗酸、2,4,6-三氟芐胺(95mg，0.590mmol)和hatu(400mg，1.052mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室溫下攪拌，同時(shí)加入dipea(0.65ml，3.732mmol)。20分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡蚽h4cl(x2)、水(x1，+一些鹽水)、飽和nahco3(x2)和鹽水(x1)洗滌。在用乙酸乙酯(x1)萃取水層后，合并兩個(gè)有機(jī)部分，干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜(40g柱)純化，使用己烷-乙酸乙酯-20％meoh的乙酸乙酯溶液作為洗脫液，得到化合物34-b。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.30(t,j＝5.9hz,1h),8.44(s,1h),6.73-6.56(m,2h),6.03(dddd,j＝57.1,54.5,6.4,2.2hz,1h),4.73-4.50(m,3h),4.42-4.23(m,2h),4.03(s,3h),3.98(m,2h),3.65(ddt,j＝21.7,14.4,4.9hz,3h),2.31-2.15(m,1h),1.99(dd,j＝14.0,3.8hz,1h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-108.79(dq,j＝14.7,7.2,6.5hz,1f),-112.08(t,j＝7.0hz,2f),-120.33(ddt,j＝291.1,54.4,8.1hz,1f),-123.23(dddd,j＝290.8,57.2,26.6,13.6hz,1f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c22h21f5n3o5:計(jì)算值502.14；實(shí)測(cè)值:502.19.步驟2在室溫向化合物34-b(86mg，0.172mmol)在mecn(3ml)中的溶液中加入mgbr2(84mg，0.456mmol)，所得混合物在50℃浴中攪拌。30分鐘后，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌并加入1nhcl以使混合物成為溶液。將所得溶液進(jìn)一步用水稀釋?zhuān)缓笥枚燃淄?×3)萃取產(chǎn)物。將合并的萃取液干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜(12g柱)純化，使用二氯甲烷-20％meoh的二氯甲烷溶液，將含產(chǎn)物的級(jí)分合并，冷凍干燥得到化合物34。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ12.02(s,1h),10.27(t,j＝5.8hz,1h),8.39(s,1h),6.78-6.49(m,2h),6.07(dddd,j＝56.8,54.3,6.3,2.2hz,1h),4.69(dd,j＝14.5,5.9hz,1h),4.59(dd,j＝14.5,5.6hz,1h),4.52(ddd,j＝15.3,9.9,2.3hz,1h),4.47-4.34(m,2h),4.02(dt,j＝12.0,3.7hz,1h),3.75-3.59(m,3h),2.21(tq,j＝11.0,4.7hz,1h),1.97-1.86(m,1h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-108.99(ddd,j＝15.0,8.9,6.4hz,1f),-112.11(t,j＝7.0hz,2f),-119.30--120.56(ddt,j＝293.0,52.7,9.4hz,1f),-122.96(dddd,j＝293.0,57.3,25.9,13.9hz,1f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c21h19f5n3o5:計(jì)算值488.12；實(shí)測(cè)值:488.34.實(shí)施例35制備化合物35步驟1將化合物32-b(2086mg，9.601mmol)、苯甲酸(2006mg，16.43mmol)和三苯基膦(5560mg，21.2mmol)在thf(40ml)中的混合物在0℃浴中攪拌，同時(shí)加入diad(4.35ml，22.09mmol)。在0℃下5分鐘后，將混合物在室溫下攪拌22小時(shí)。濃縮溶液，并通過(guò)硅膠柱色譜(120g柱)部分純化殘余糖漿狀物，使用乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑，得到主要級(jí)分(5.324g)。將主要級(jí)分溶于thf(20ml)和meoh(20ml)中，并在0℃下攪拌，加入1nkoh(10ml)。在0℃下攪拌1.25小時(shí)后，將溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將溶液濃縮至約1/2體積，用水(約100ml)稀釋?zhuān)缓笥枚燃淄?2×100ml)萃取。萃取液用水(x1)洗滌后，將合并的有機(jī)級(jí)分干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜(120g柱)純化，使用己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑，得到化合物35-b。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ5.12(s,1h),3.96(dt,j＝8.1,3.8hz,1h),3.84(dt,j＝10.6,5.0hz,2h),3.70(dd,j＝11.9,5.2hz,1h),3.57(dd,j＝11.5,3.1hz,1h),3.47(ddd,j＝11.8,8.3,3.6hz,1h),2.71(s,1h),1.94-1.78(m,1h),1.72(dtd,j＝13.7,8.4,4.1hz,1h),1.44(s,9h).lcms-esi+(m/z):[m+h-c4h8]+c6h12no4:計(jì)算值162.08；實(shí)測(cè)值:161.90。步驟2將化合物35-b(1824mg，8.395mmol)，鄰苯二甲酰亞胺(2017mg，13.71mmol)和pph3(4872mg，18.58mmol)在thf(50ml)中的混合物在0℃浴中攪拌，同時(shí)滴加diad(3.75ml，19.05mmol)。加入后，將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮成糖漿狀，溶于乙醚(約200ml)中，過(guò)濾不溶物。濃縮濾液。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜(120g柱)純化，使用己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑，得到不純的鄰苯二甲酰亞胺產(chǎn)物。lcms-esi+(m/z):[m+h-c4h8]+c14h15n2o5:計(jì)算值291.10；實(shí)測(cè)值:291.08。在室溫下向不純的鄰苯二甲酰亞胺產(chǎn)物(3.309g)的乙醇(50ml)溶液中加入水合肼(1.65ml，33.92mmol)，所得溶液在70℃浴中攪拌3小時(shí)。將混合物用乙醚稀釋?zhuān)谑覝叵聰嚢?，并濾出不溶物。濾液濃縮。剩余物用約1nhcl溶于水中，用乙酸乙酯(×1)洗滌。用nahco3水溶液中和含水部分，然后用二氯甲烷(×3)萃取并棄去。含水部分用nacl飽和，再次用二氯甲烷(×6)萃取，合并，干燥(na2so4)，濃縮得到化合物35-c。lcms-esi+(m/z):[m+h-c4h8]+c6h13n2o3:計(jì)算值161.09；實(shí)測(cè)值:161.00。步驟3將化合物6-b(810mg，3.345mmol)、化合物35-c(724mg，3.348mmol)和nahco3(566mg，6.738mmol)在水(6ml)和etoh(8ml)中的混合物在室溫下攪拌。30分鐘后，將反應(yīng)混合物濃縮以除去大部分溶劑，將剩余物溶于二氯甲烷(100ml)中。將所得混合物干燥(mgso4)并濃縮。將濃縮的剩余物溶于二氯甲烷(3ml)中，并用4nhcl的二噁烷(10ml)處理。2小時(shí)后，將混合物濃縮并真空干燥。將濃縮的剩余物和dbu(2.5ml，42.64mmol)溶于meoh(20ml)中并在50℃浴中攪拌。15分鐘后，濃縮溶液，剩余物伴隨加熱用二氯甲烷(20ml)研磨。過(guò)濾混合物，收集不溶性化合物10-a。濾液通過(guò)硅膠柱色譜(80g柱)純化，使用乙酸乙酯-20％meoh的乙酸乙酯溶液作為洗脫劑，得到化合物10-a。將兩份化合物10-a合并，并在室溫下用甲醇(25ml)研磨1.5小時(shí)，然后在0℃下30分鐘，之后過(guò)濾。固體用甲醇洗滌，真空干燥過(guò)夜，得到化合物10-a。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.23(s,1h),6.01(d,j＝4.5hz,1h),4.38-4.27(m,1h),4.21-4.13(m,1h),4.10(d,j＝1.2hz,3h),3.97-3.90(m,1h),3.92(s,3h),3.69-3.57(m,2h),3.36(t,j＝10.7hz,1h),2.48(d,j＝12.7hz,1h),2.04(dd,j＝11.5,5.2hz,1h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c14h17n2o6:計(jì)算值309.11；實(shí)測(cè)值:309.06。步驟4在0℃向化合物10-a(133mg，0.431mmol)和60％nah(92mg，2.300mmol)的混合物中加入dmf(3ml)。15分鐘后，加入cf3ch2otf(0.25ml，1.735mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌并加入1nkoh(0.9ml)。30分鐘后，將所得混合物用濃hcl(0.35ml)酸化，將混合物濃縮至幾乎干燥。將上述剩余物、2,4,6-三氟芐胺(182mg，0.509mmol)和hatu(343mg，0.902mmol)在二氯甲烷(4ml)中的混合物在室溫下攪拌，同時(shí)加入dipea(0.55ml，3.158mmol)。20分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡蚽h4cl(x2)、水(x1)，飽和nahco3(x2)和鹽水(x1)洗滌。在用乙酸乙酯(x1)萃取水層后，合并兩個(gè)有機(jī)部分，干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)制備型hplc純化。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并濃縮以除去乙腈，用飽和nahco3中和，有機(jī)產(chǎn)物用二氯甲烷(×3)萃取，合并，干燥(na2so4)并濃縮得到化合物35-e。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.29(d,j＝6.8hz,1h),8.66-8.42(m,1h),6.78-6.53(m,2h),4.85(dq,j＝17.8,9.1hz,1h),4.64(qd,j＝14.5,5.4hz,2h),4.51-4.41(m,1h),4.35-4.24(m,1h),4.06(td,j＝11.0,4.7hz,1h),4.01(s,3h),3.77(td,j＝10.3,4.6hz,1h),3.63-3.45(m,2h),3.38(t,j＝10.7hz,1h),2.57(d,j＝12.2hz,1h),2.06(qd,j＝12.3,5.3hz,1h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-69.94(t,j＝8.6hz,3f),-109.00(t,j＝8.2hz,1f),-111.70--112.47(m,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c22h20f6n3o5:計(jì)算值520.13；實(shí)測(cè)值:520.18。步驟5在室溫下向化合物35-e(42mg，0.081mmol)在mecn(3ml)中的溶液中加入mgbr2(42mg，0.228mmol)，所得混合物在50℃浴中攪拌。15分鐘后，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌，加入1nhcl(約0.6ml)，使混合物成為溶液。將所得溶液進(jìn)一步用水稀釋?zhuān)缓笥枚燃淄?×3)萃取產(chǎn)物。將合并的萃取液干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜(12g柱)純化，使用二氯甲烷-20％meoh的二氯甲烷溶液洗脫，得到化合物35。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.32(s,1h),8.54(s,1h),6.77-6.49(m,2h),4.72-4.55(m,3h),4.48(dd,j＝10.9,4.3hz,1h),4.32(dt,j＝12.1,3.0hz,1h),4.14(td,j＝11.5,11.0,4.1hz,1h),3.83(td,j＝10.3,4.3hz,1h),3.72(dq,j＝16.8,8.9,8.5hz,1h),3.66-3.54(m,1h),3.43(t,j＝10.7hz,1h),2.65(d,j＝12.5hz,1h),2.09(qd,j＝12.8,12.4,5.5hz,1h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-69.17(t,j＝8.4hz,3f),-108.90(h,j＝7.9,6.9hz,1f),-111.77--112.55(m,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c21h18f6n3o5:計(jì)算值506.12；實(shí)測(cè)值:506.25。實(shí)施例36制備化合物36步驟1在0℃向化合物32-e(148mg，0.480mmol)和60％nah(77mg，1.92mmol)的混合物中加入dmf(3ml)。20分鐘后，加入chf2ch2otf(360mg，1.681mmol)。在室溫下攪拌約30分鐘后，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌，向該混合物中加入1nkoh(0.5ml)。10分鐘后，將反應(yīng)混合物用濃hcl(0.35ml)酸化并濃縮至幾乎干燥。將上述殘留物、3-氯-2,4-二氟芐胺(103mg，0.580mmol)和hatu(385mg，1.013mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室溫下攪拌，同時(shí)加入dipea(0.7ml，4.019mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡蚽h4cl(x2)、水(x1，+一些鹽水)，飽和nahco3(x2)和鹽水(x1)洗滌。在用乙酸乙酯(x1)萃取水層后，合并兩個(gè)有機(jī)部分，干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(40g柱)，使用己烷-乙酸乙酯-20％meoh的乙酸乙酯溶液作為洗脫液，得到化合物36-b。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.42(t,j＝6.1hz,1h),8.49(s,1h),7.36-7.18(m,1h),6.92(td,j＝8.5,1.9hz,1h),6.04(dddd,j＝57.1,54.4,6.4,2.2hz,1h),4.78-4.50(m,3h),4.43-4.20(m,2h),4.05(s,3h),4.04-3.91(m,2h),3.65(dddd,j＝15.1,13.8,7.3,4.4hz,3h),2.35-2.13(m,1h),2.13-1.93(m,1h).19fnmr(377mhz,氯仿-d)δ-114.75(q,j＝5.3,3.8hz,1f),-117.28(d,j＝7.7hz,1f),-120.31(ddt,j＝291.4,54.6,8.1hz,1f),-123.21(dddd,j＝290.8,57.4,26.5,13.9hz,1f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c22h21clf4n3o5:計(jì)算值518.11；實(shí)測(cè)值:518.30。步驟2在室溫下向化合物36-b(85mg，0.164mmol)在mecn(3ml)中的溶液中加入mgbr2(83mg，0.451mmol)，所得混合物在50℃浴中攪拌。30分鐘后，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌，加入1nhcl(約1ml)，使混合物成為溶液。將所得溶液進(jìn)一步用水稀釋?zhuān)缓笥枚燃淄?×3)萃取產(chǎn)物。將合并的萃取液干燥(na2so4)并濃縮。將剩余物通過(guò)制備型hplc純化，并將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并并冷凍干燥，得到化合物36。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.59(t,j＝6.1hz,1h),11-9(br,1h),8.70(s,1h),7.42-7.15(m,1h),6.94(td,j＝8.5,1.8hz,1h),6.30-5.82(m,1h),4.77-4.41(m,6h),4.15(d,j＝3.5hz,1h),4.06(dd,j＝11.3,4.3hz,1h),3.70(td,j＝12.5,6.0hz,3h),2.31-2.08(m,1h),1.96(dd,j＝13.3,3.8hz,1h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-76.41(s,3f),-114.13(d,j＝7.7hz,1f),-117.04(s,1f),-119.86(ddt,j＝293.4,54.4,8.6hz,1f),-122.96(dddd,j＝293.0,56.7,24.7,14.3hz,1f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c21h19clf4n3o5:計(jì)算值504.09；實(shí)測(cè)值:504.30。實(shí)施例37制備化合物37步驟1將n-proh(0.667ml，8.964mmol)和吡啶(0.72ml，8.918mmol)在二氯甲烷(12ml)中的溶液在-40℃浴中攪拌，同時(shí)滴加三氟甲磺酸酐(1.5ml，8.918mmol)。在30分鐘內(nèi)將浴溫度升溫至0℃。之后，將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物冷卻至0℃，并將混合物用無(wú)水戊烷(12ml)稀釋。20分鐘后，混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。將濾液儲(chǔ)存在冷凍柜中直至使用。(假定產(chǎn)率為100％，溶液的濃度為0.3716mm)。在0℃向化合物32-e(103mg，0.334mmol)和60％nah(58mg，1.45mmol)的混合物中加入dmf(2ml)。15分鐘后，加入上述n-protf溶液(2.7ml，約1.003mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，向混合物中加入1nkoh(0.5ml)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用濃hcl(0.35ml)酸化并濃縮至幾乎干燥。將上述剩余物、2,4,6-三氟芐胺(64mg，0.397mmol)和hatu(280mg，0.736mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物在室溫下攪拌，同時(shí)加入dipea(0.6ml，3.445mmol)。20分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡蚽h4cl(x2)，飽和nahco3(x2)和鹽水(x1)洗滌。在用乙酸乙酯(x1)萃取水層后，合并兩個(gè)有機(jī)部分，干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)制備型hplc純化。合并含產(chǎn)物的級(jí)分并濃縮以除去乙腈，用飽和nahco3(約2ml)中和，用鹽水(20ml)稀釋?zhuān)袡C(jī)產(chǎn)物用二氯甲烷(×3)萃取，合并，干燥(na2so4)和濃縮得到化合物37-a。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.39(s,1h),8.48(s,1h),6.78-6.54(m,2h),4.77-4.51(m,2h),4.37(d,j＝8.8hz,1h),4.02(s,5h),3.84(s,2h),3.75-3.60(m,2h),3.22(ddd,j＝14.5,9.5,5.5hz,1h),2.36(d,j＝12.0hz,1h),2.03(dd,j＝11.6,7.6hz,1h),1.75-1.51(m,2h),0.95(t,j＝7.4hz,3h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-108.95(s,1f),-111.96(d,j＝10.7hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c23h25f3n3o5:計(jì)算值480.17；實(shí)測(cè)值:480.45步驟2在室溫下向化合物37-a(26mg，0.054mmol)在mecn(2ml)中的溶液中加入mgbr2(28mg，0.152mmol)，所得混合物在50℃浴中攪拌。30分鐘后，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌，并加入1nhcl(約1ml)，使混合物成為溶液。將所得溶液進(jìn)一步用水稀釋?zhuān)缓笥枚燃淄?×3)萃取產(chǎn)物。將合并的萃取液干燥(na2so4)并濃縮。將剩余物通過(guò)制備型hplc純化，并將含產(chǎn)物的級(jí)分合并并冷凍干燥，得到化合物37。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.52(t,j＝5.5hz,1h),8.55(s,1h),6.66(t,j＝8.2hz,2h),4.79-4.65(m,1h),4.65-4.55(m,1h),4.48(s,1h),4.20(d,j＝12.0hz,1h),4.05(dt,j＝15.5,8.2hz,1h),3.97(d,j＝11.1hz,2h),3.80-3.55(m,2h),3.36-3.19(m,1h),2.27(s,1h),1.94(d,j＝13.0hz,1h),1.66(q,j＝7.7hz,2h),0.98(t,j＝7.2hz,3h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-76.43(s,3f),-108.54(p,j＝7.2hz,1f),-111.64--112.56(m,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c22h23f3n3o5:計(jì)算值466.16；實(shí)測(cè)值:466.19。實(shí)施例38制備化合物38步驟1將i-proh(0.685ml，8.948mmol)和吡啶(0.72ml，8.929mmol)在二氯甲烷(12ml)中的溶液在-40℃下攪拌，滴加三氟甲磺酸酐(1.5ml，8.918mmol)。在30分鐘內(nèi)將浴溫度升溫至0℃。然后將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物冷卻至0℃，并將混合物用無(wú)水戊烷(12ml)稀釋。20分鐘后，混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。將濾液儲(chǔ)存在冷凍柜中直至使用。(假定產(chǎn)率為100％，溶液的濃度為0.3716mm)在0℃向化合物32-e(101mg，0.328mmol)和60％nah(58mg，1.45mmol)的混合物中加入dmf(2ml)。10分鐘后，加入上述i-protf溶液(2.7ml，約1.003mmol)。在0℃下攪拌1.75小時(shí)后，向混合物中加入1nkoh(0.5ml)。1.25小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用濃hcl(0.35ml)酸化并濃縮至幾乎干燥。將上述剩余物、2,4,6-三氟芐胺(64mg，0.397mmol)和hatu(280mg，0.736mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物在室溫下攪拌，同時(shí)加入dipea(0.6ml，3.445mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡蚽h4cl(x2)、飽和nahco3(x2)和鹽水(x1)洗滌。在用乙酸乙酯(x1)萃取水層后，合并兩個(gè)有機(jī)部分，干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)制備型hplc純化，得到化合物38-a。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.67(s,1h),8.65(s,1h),6.80-6.56(m,2h),4.94-4.80(m,1h),4.79-4.69(m,1h),4.62(dd,j＝15.0,4.6hz,1h),4.47(d,j＝3.6hz,1h),4.04(s,3h),3.92-3.65(m,3h),3.26(td,j＝11.5,10.9,6.0hz,2h),2.77(d,j＝15.6hz,1h),2.37(t,j＝14.1hz,1h),1.27(d,j＝6.7hz,6h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-76.30(s,3f),-108.39(ddd,j＝15.1,8.6,6.1hz,1f),-112.00(t,j＝6.9hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c23h25f3n3o5:計(jì)算值480.17；實(shí)測(cè)值:480.23。步驟2在室溫下向化合物38-a(3mg，約0.006mmol)在mecn(1ml)中的溶液中加入mgbr2(5mg，0.027mmol)，所得混合物在50℃浴中攪拌。30分鐘后，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌，加入1nhcl(約0.1ml)，使混合物成為溶液。將所得溶液進(jìn)一步用水(0.3ml)和dmf(1ml)稀釋?zhuān)^(guò)濾并通過(guò)制備型hplc純化，將含產(chǎn)物的級(jí)分冷凍干燥，得到化合物38。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.57(d,j＝6.1hz,1h),8.58(s,1h),6.80-6.54(m,2h),4.79-4.56(m,3h),4.48(s,1h),3.87(q,j＝8.6,7.0hz,3h),3.49(t,j＝11.9hz,1h),3.44-3.31(m,1h),2.79(d,j＝15.9hz,1h),2.34(t,j＝14.0hz,1h),1.35(d,j＝6.8hz,3h),1.34(d,j＝6.8hz,3h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-76.38(s,3f),-108.68(d,j＝10.1hz,1f),-112.01(s,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c22h23f3n3o5:計(jì)算值466.16；實(shí)測(cè)值:466.21。實(shí)施例39制備化合物39步驟1在0℃向化合物32-e(120mg，0.389mmol)和60％nah(69mg，1.725mmol)的混合物中加入dmf(2ml)。5分鐘后，加入etotf(0.17ml，1.311mmol)。20分鐘后，向混合物中加入2nnaoh(0.8ml)。20分鐘后，將反應(yīng)混合物用2nhcl(約2ml)酸化，將酸化的反應(yīng)混合物濃縮至幾乎干燥。將上述剩余物、3-氯-2,4-二氟芐胺(79mg，0.445mmol)和hatu(315mg，0.829mmol)在二氯甲烷(4ml)中的混合物在室溫下攪拌，同時(shí)加入dipea(0.7ml，4.019mmol)。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡蚽h4cl(x2)、飽和nahco3(x2)和鹽水(x1)洗滌。在用乙酸乙酯(x1)萃取水層后，合并兩個(gè)有機(jī)部分，干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜(12g柱)純化，使用己烷-乙酸乙酯-20％meoh的乙酸乙酯溶液作為洗脫液，得到不純的化合物39-a。lcms-esi+(m/z):[m+h]+c22h23clf2n3o5:計(jì)算值482.13；實(shí)測(cè)值:482.41。步驟2在室溫下向化合物39-a(43mg，約0.089mmol)在mecn(3ml)中的溶液中加入mgbr2(44mg，0.239mmol)，所得混合物在50℃浴中攪拌。30分鐘后，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌，加入1nhcl(約0.2ml)，使混合物成為溶液。將所得溶液進(jìn)一步用水稀釋?zhuān)缓笥枚燃淄?×3)萃取產(chǎn)物。將合并的萃取液干燥(na2so4)并濃縮。將剩余物通過(guò)制備型hplc純化，并將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并并冷凍干燥，得到化合物39。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.68-10.40(m,1h),8.52(s,1h),7.36-7.20(m,1h),6.93(td,j＝8.6,1.9hz,1h),4.65(qd,j＝15.2,5.4hz,2h),4.48(s,1h),4.36-4.21(m,1h),4.13(dq,j＝14.5,7.3hz,1h),4.05(s,1h),4.00(d,j＝12.2hz,1h),3.86-3.55(m,2h),3.43(dq,j＝14.0,6.9hz,1h),2.38-2.14(m,1h),2.03-1.82(m,1h),1.27(t,j＝7.1hz,3h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-76.43(s,3f),-114.60(s,1f),-117.24(d,j＝7.7hz,1f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c21h21clf2n3o5:計(jì)算值468.11；實(shí)測(cè)值:468.20。實(shí)施例40制備化合物40a和40b步驟1將化合物40-a(9.999g，24.07mmol)溶于二氯甲烷(100ml)和飽和nahco3溶液(200ml)中。分離兩層后，將水層用二氯甲烷(100ml)萃取。用水(×1)洗滌兩次有機(jī)級(jí)分，合并，干燥(mgso4)，濃縮，真空干燥。將干燥的剩余物溶解在含有10％pd/c(2.11g)的乙醇中，并將所得混合物在40-50psi的h2氣氛下?lián)u動(dòng)20小時(shí)。將混合物通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，將濾液濃縮至幾乎干燥。將剩余物和na2co3(3830mg，36.14mmol)在水(200ml)中的溶液在0℃下攪拌，同時(shí)加入氯甲酸芐酯(4.35ml，95％純度，28.95mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌67小時(shí)，產(chǎn)物用二氯甲烷(100ml×3)萃取。萃取液用水(×1)洗滌，然后合并，干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(120g柱)，使用己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑，得到化合物40-b。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.44-7.28(m,5h),5.45(d,j＝8.2hz,1h),5.10(d,j＝4.3hz,2h),3.94(m,4h),3.87-3.74(m,1h),3.65(m,1h),2.14(ddd,j＝13.2,4.6,1.8hz,1h),1.93(dq,j＝12.5,4.0hz,1h),1.87-1.75(m,1h),1.68(ddd,j＝12.4,10.1,5.7hz,1h),1.62-1.47(m,2h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c16h22no5:計(jì)算值308.15；實(shí)測(cè)值:307.89。步驟2將化合物40-b(1066mg，3.468mmol)和三乙胺(0.59ml，4.233mmol)在二氯甲烷(12ml)中的溶液在0℃下攪拌，同時(shí)逐滴加入甲磺酰氯(0.3ml，3.876mmol)。在0℃下20分鐘后，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?×2)洗滌。用乙酸乙酯(x1)萃取含水級(jí)分后，合并有機(jī)級(jí)分，干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)柱色譜在硅膠(40g柱)純化，使用己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑，得到化合物40-c。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.46-7.29(m,5h),5.86(s,1h),5.10(q,j＝12.2hz,2h),4.68(s,1h),4.06(s,1h),4.00-3.85(m,4h),3.07(s,3h),2.24-2.10(m,1h),2.06(q,j＝6.5,4.3hz,2h),1.86(d,j＝11.9hz,1h),1.75-1.57(m,2h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c17h24no7s:計(jì)算值386.13；實(shí)測(cè)值:386.04。步驟3將化合物40-c(1282mg，3.326mmol)、naoac(547mg，6.668mmol)和疊氮化鈉(441mg，6.784mmol)在dmf(6ml)中的混合物在95℃浴中攪拌9小時(shí)?；旌衔镉盟♂?zhuān)a(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(×2)。萃取液用水(x1)洗滌后，合并，干燥(na2so4)并濃縮，剩余物通過(guò)硅膠柱色譜法(80g柱)純化，使用己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑，得到40-d。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.43-7.28(m,5h),5.22(d,j＝9.2hz,1h),5.11(s,2h),4.08(t,j＝7.0hz,1h),3.93(dd,j＝4.6,2.7hz,4h),3.83(s,1h),2.01-1.83(m,2h),1.83-1.67(m,3h),1.64-1.56(m,1h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c16h21n4o4:計(jì)算值333.16；實(shí)測(cè)值:332.83。步驟4將化合物40-d(680mg，2.046mmol)和三苯基膦(600mg，2.288mmol)在thf(10ml)中的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，加入水(2ml)。將混合物在70℃浴中回流4小時(shí)，濃縮并真空干燥30分鐘。將剩余物溶于二氯甲烷(約50ml)中并干燥(mgso4)，之后濾出不溶物，濃縮濾液。將濃縮的剩余物，化合物6-b(496mg，2.048mmol)和nahco3(345mg，4.107mmol)在水(3ml)和meoh(6ml)中的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。將混合物濃縮并在真空中干燥30分鐘。將剩余物用甲醇(約20ml)研磨，并在50℃浴中攪拌5.5小時(shí)。將所得混合物濃縮，將剩余物溶于二氯甲烷并干燥(mgso4)。濾出不溶物后，濃縮濾液。將濃縮的剩余物和10％pd/c(140mg)的乙醇(30ml)溶液在h2氣氛下攪拌。2小時(shí)后，加入更多的pd/c(400mg)。再過(guò)一小時(shí)，加入更多的pd/c(700mg)。再加1.25小時(shí)后，加入更多的pd/c(580mg)。將混合物在h2氣氛下攪拌過(guò)夜。將混合物過(guò)濾并濃縮。剩余物通過(guò)硅膠柱色譜(40g柱)純化，使用乙酸乙酯-20％meoh的乙酸乙酯溶液作為洗脫液，得到化合物40-e。1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.56(s,1h),4.54-4.42(m,1h),4.22(m,1h),4.12-4.02(m,1h),4.00-3.88(m,3h),3.92(s,3h),3.86(s,3h),2.15(td,j＝12.7,4.1hz,1h),2.05(m,2h),2.03-1.94(m,1h),1.86(d,j＝13.9hz,1h),1.78(td,j＝13.4,4.0hz,1h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c17h21n2o7:計(jì)算值365.13；實(shí)測(cè)值:365.17。步驟5在0℃向化合物40-e(49mg，0.134mmol)和60％nah(25mg，0.625mmol)的混合物中加入dmf(2ml)。15分鐘后，加入etotf(0.06ml，0.463mmol)。20分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入1nkoh(0.2ml)。20分鐘后，將反應(yīng)混合物用2nhcl(約2ml)酸化，將酸化的反應(yīng)混合物濃縮以除去所有溶劑。剩余物通過(guò)制備型hplc純化，得到28mg(55％)的酸。將所述酸、2,4,6-三氟芐胺(25mg，0.155mmol)和hatu(90mg，0.237mmol)在二氯甲烷(3ml)中的混合物在室溫下攪拌，同時(shí)加入dipea(0.3ml，1.722mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡蚽h4cl(x2)，飽和nahco3(x2)和鹽水(x1)洗滌。在用乙酸乙酯(x1)萃取水層后，合并兩個(gè)有機(jī)部分，干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)制備型hplc純化，得到化合物40-f。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.75-10.48(m,1h),8.58(s,1h),6.80-6.45(m,2h),5.25(s,1h),4.73(dd,j＝14.5,5.7hz,1h),4.60(dd,j＝14.7,5.3hz,1h),4.36(d,j＝3.3hz,1h),4.02(s,3h),3.95(ddd,j＝7.0,5.4,3.9hz,3h),3.86(dq,j＝14.2,7.2hz,1h),3.75(dt,j＝12.5,3.8hz,1h),3.29(dq,j＝14.2,7.1hz,1h),2.72(dd,j＝16.2,3.5hz,1h),2.30-2.14(m,1h),1.92(dt,j＝13.4,3.1hz,1h),1.76-1.64(m,1h),1.55(t,j＝12.9hz,1h),1.45(td,j＝14.3,3.5hz,1h),1.27(t,j＝7.1hz,3h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-76.37(s,3f),-108.71(ddd,j＝15.0,8.8,6.3hz,1f),-111.97(t,j＝6.9hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c25h27f3n3o6:計(jì)算值522.19；實(shí)測(cè)值:522.25。步驟6在室溫下向化合物40-f(10mg，0.01574mmol)在mecn(1ml)中的溶液中加入mgbr2(10mg，0.054mmol)，所得混合物在50℃下攪拌。約25分鐘后，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌，向混合物中加入0.1nhcl(約3-4滴)，使混合物成為溶液。將所得溶液用dmf稀釋?zhuān)^(guò)濾，濾液通過(guò)制備型hplc純化，含有產(chǎn)物的兩個(gè)級(jí)分冷凍干燥，分別得到化合物40a和化合物40b?；衔?0a:1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.50(s,1h),8.68(s,1h),6.67(t,j＝8.1hz,2h),4.67(q,j＝15.6,15.1hz,3h),4.32(s,2h),4.11(s,1h),3.39-3.07(m,1h),2.97-2.40(m,4h),2.30(s,1h),1.25(dd,j＝8.7,6.8hz,3h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-76.36(s,3f),-108.47(s,1f),-112.01(s,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c22h23f3n3o5:計(jì)算值464.14；實(shí)測(cè)值:464.17。化合物40b:1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.56(s,1h),8.57(s,1h),6.66(dd,j＝8.7,7.5hz,2h),4.67(d,j＝5.2hz,2h),4.37(s,1h),4.07-3.90(m,5h),3.86(d,j＝11.7hz,1h),3.21(dd,j＝13.9,7.0hz,1h),2.76(d,j＝15.7hz,1h),2.20(t,j＝14.4hz,1h),1.98(d,j＝13.1hz,1h),1.75(d,j＝14.3hz,1h),1.64(q,j＝12.2hz,2h),1.29(t,j＝7.2hz,3h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-76.36(s,3f),-108.92(s,1f),-111.96(s,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c24h25f3n3o6:計(jì)算值508.17；實(shí)測(cè)值:508.19。實(shí)施例41制備化合物41步驟1中間體41-b以類(lèi)似于39-a的方式制備，只是用2,4-二氟芐胺代替3-氯-2,4-二氟芐胺：1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.46(s,1h),8.48(s,1h),7.44-7.29(m,1h),6.90-6.68(m,2h),4.62(dt,j＝4.9,1.9hz,2h),4.36(s,1h),4.28(q,j＝7.1hz,1h),4.13(dq,j＝9.9,7.1hz,1h),4.05(s,3h),3.85(t,j＝6.4hz,2h),3.76-3.59(m,2h),3.38(dqd,j＝14.1,7.0,2.7hz,1h),2.39(dd,j＝14.6,7.9hz,1h),2.04(s,1h),1.25(td,j＝7.3,3.2hz,3h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-112.03(s,1f),-114.69(s,1f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c22h24f2n3o5:計(jì)算值448.17；實(shí)測(cè)值:448.18。步驟2在室溫下向化合物41-b(16mg，0.036mmol)在mecn(1ml)中的溶液中加入mgbr2(17mg，0.093mmol)，所得混合物在50℃浴中攪拌。30分鐘后，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌，加入1nhcl(約0.1ml)，使混合物成為溶液。將所得溶液進(jìn)一步用水(約0.3ml)和dmf(1ml)稀釋?zhuān)^(guò)濾，并通過(guò)制備型hplc純化。將含產(chǎn)物的級(jí)分冷凍干燥得到化合物41。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.60(s,1h),8.64(s,1h),7.35(q,j＝7.9hz,1h),6.83(q,j＝9.2,8.7hz,2h),4.65(qd,j＝15.3,5.3hz,2h),4.50(s,1h),4.29(d,j＝13.5hz,1h),4.16(dq,j＝14.6,7.3hz,1h),4.02(d,j＝10.0hz,2h),3.79-3.61(m,2h),3.44(dq,j＝14.1,7.0hz,1h),2.26(q,j＝11.8,10.7hz,1h),1.95(d,j＝13.8hz,1h),1.27(t,j＝7.1hz,3h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-76.40(s,3f),-111.08--111.68(m,1f)),-114.43(q,j＝8.6,8.0hz,1f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c21h21clf2n3o5:計(jì)算值434.15；實(shí)測(cè)值:434.19。實(shí)施例42制備化合物42步驟1在氮?dú)庀?，?3s,4r)-4-氨基四氫呋喃-3-醇(1.99g，19.3mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液冷卻至0℃，用n,n-二異丙基乙胺(5ml，29mmol)處理，然后加入氯甲酸芐酯(3ml，21mmol)。使反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物依次用水、飽和nahco3(水溶液)和鹽水洗滌，用na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到((3r,4s)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氨基甲酸芐基酯，其可繼續(xù)使用，無(wú)需進(jìn)一步純化。步驟2-3向((3r,4s)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氨基甲酸芐基酯(1.00g，4.2mmol)和三苯基膦(1.32g，5.2mmol)在四氫呋喃(20ml)的溶液中加入n,n-二異丙基乙胺(0.75ml，4.3mmol)。然后將混合物冷卻至0℃，滴加偶氮二羧酸二異丙酯(1ml，5.1mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，此時(shí)滴加二苯基磷酰疊氮化物(1.1ml，5.1mmol)，使反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)岵嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物再冷卻至0℃，滴加三苯基膦(1.44g，5.5mmol)在四氫呋喃(2ml)中的溶液。將反應(yīng)溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)，此時(shí)加入水(1ml)，將反應(yīng)物在50℃下攪拌18小時(shí)。加入額外的1ml水，反應(yīng)溫度升至70℃，繼續(xù)攪拌6小時(shí)以使反應(yīng)完成，此時(shí)將反應(yīng)溶液冷卻，用堿化的鹽水洗滌，用na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(0-10％meoh/dcm)純化，得到((3s,4r)-4-氨基四氫呋喃-3-基)氨基甲酸芐酯。步驟4將中間體42-a(356mg，1.47mmol)，((3s,4r)-4-氨基四氫呋喃-3-基)氨基甲酸芐酯(346mg，1.46mmol)和碳酸氫鈉(260mg，3.09mmol)在1:1的水：乙醇(10ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，溶于甲醇(10ml)中，并在50℃下攪拌3小時(shí)以提供完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)混合物濃縮，在鹽水和乙酸乙酯之間分配，水相用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相用na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到中間體42-b，其不經(jīng)進(jìn)一步純化繼續(xù)使用。步驟5-6將中間體42-b(151mg，0.33mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液冷卻至0℃，并用1mkhmds在四氫呋喃(0.5ml，0.5mmol)中的溶液逐滴處理。然后將反應(yīng)溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?5分鐘，通過(guò)滴加碘甲烷(60μl，0.96mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液而處理，再攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液在飽和nh4cl(水溶液)和乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。向該粗剩余物中加入10wt％鈀碳(84mg，0.08mmol)和乙醇(5ml)。將反應(yīng)在1大氣壓氫氣下攪拌18小時(shí)，此時(shí)lcms顯示完全轉(zhuǎn)化為中間體42-c。將反應(yīng)溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮，得到粗中間體42-c，其不經(jīng)進(jìn)一步純化繼續(xù)使用。步驟7-9向中間體42-c(0.33mmol最大值)在1:1四氫呋喃:乙醇(6ml)中的溶液中加入1m的koh(水溶液)(0.65ml)溶液。將反應(yīng)溶液攪拌2小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?0％hcl(水溶液)酸化，并在乙酸乙酯和鹽水之間分配。水相用乙酸乙酯萃取三次，并進(jìn)一步萃取至2-丁醇。將合并的有機(jī)相用na2so4干燥，過(guò)濾，濃縮，并以粗制方式繼續(xù)下一步驟。將上述步驟的剩余物溶于二氯甲烷(5ml)中，依次用(二甲基氨基)-n,n-二甲基(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲脒六氟磷酸鹽(hatu，0.16g，0.41mmol)、(2,4,6-三氟苯基)甲胺(50μl，0.41mmol)和n,n--二異丙基乙胺(240μl，1.34mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后在nh4cl(水溶液)和乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)物用na2so4干燥，濃縮，并以粗品形式繼續(xù)下一步。將前一步驟的剩余物溶于乙腈(2ml)中，用溴化鎂(133mg，0.72mmol)處理，并在50℃下加熱1小時(shí)。通過(guò)加入0.5mhcl(水溶液)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取三次，用na2so4干燥，過(guò)濾，濃縮，并通過(guò)硅膠色譜(0-10％meoh/dcm)純化，得到化合物42。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.78(brs,1h),10.28(t,j＝5.6hz,1h),8.34(s,1h),6.64(t,j＝8.1hz,2h),4.96(q,j＝7.1hz,1h),4.67(dd,j＝14.4,5.9hz,1h),4.56(dd,j＝14.4,5.5hz,1h),4.42–4.36(m,1h),4.32(dd,j＝9.3,7.8hz,1h),4.20(dd,j＝10.4,2.7hz,1),4.13(dd,j＝10.4,4.3hz,1h),3.84(dd,j＝9.4,7.2hz,1h),3.16(s,3h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c19h17f3n3o5:計(jì)算值424.11；實(shí)測(cè)值:424.2。實(shí)施例43制備化合物43步驟1在氮?dú)庀拢瑢?3r,4s)-4-氨基四氫呋喃-3-醇(2.02g，19.5mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液冷卻至0℃，用n,n-二異丙基乙胺(5ml，29mmol)處理，然后用氯甲酸芐酯(3ml，21mmol)處理。使反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物依次用水、飽和nahco3(水溶液)和鹽水洗滌，用na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到((3s,4r)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氨基甲酸芐基酯，無(wú)需進(jìn)一步純化繼續(xù)使用。步驟2-3向((3s,4r)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氨基甲酸芐酯(1.0g，4.2mmol)和三苯基膦(1.31g，5.0mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入n,n-二異丙基乙胺(0.75ml，4.3mmol)。然后將混合物冷卻至0℃，滴加偶氮二羧酸二異丙酯(1ml，5.1mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，此時(shí)滴加二苯基磷酰疊氮化物(1.1ml，5.1mmol)，使反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)岵嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物再冷卻至0℃，滴加三苯基膦(1.43g，5.4mmol)在四氫呋喃(2ml)中的溶液。將反應(yīng)溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)，此時(shí)加入水(1ml)，將反應(yīng)物在50℃下攪拌18小時(shí)。加入額外的1ml水，反應(yīng)溫度升至70℃，繼續(xù)攪拌6小時(shí)以使反應(yīng)完成，此時(shí)將反應(yīng)溶液冷卻，用堿化的鹽水洗滌，用na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(0-10％meoh/dcm)純化，得到((3r,4s)-4-氨基四氫呋喃-3-基)氨基甲酸芐酯。步驟4將中間體42-a(325mg，1.34mmol)、((3r,4s)-4-氨基四氫呋喃-3-基)氨基甲酸芐酯(316mg，1.34mmol)和碳酸氫鈉(226mg，2.69mmol)在1:1水：乙醇(10ml)中的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，溶于甲醇(10ml)中，并在50℃下攪拌3小時(shí)以提供完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)混合物濃縮，在鹽水和乙酸乙酯之間分配，水相用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相用na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到中間體43-b，其不經(jīng)進(jìn)一步純化繼續(xù)使用。步驟5-6將中間體43-b(149mg，0.32mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液冷卻至0℃，并用1mkhmds在四氫呋喃(0.5ml，0.5mmol)中的溶液逐滴處理。然后將反應(yīng)溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?5分鐘，用碘甲烷(60μl，0.96mmol)在n，n-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液滴加，再攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液在飽和nh4cl(水溶液)和乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。向該粗剩余物中加入10wt％鈀碳(72mg，0.07mmol)和乙醇(5ml)。將反應(yīng)在1大氣壓氫氣下攪拌18小時(shí)，此時(shí)，lcms顯示完全轉(zhuǎn)化為中間體43-c。將反應(yīng)溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮，得到中間體43-c，其不經(jīng)進(jìn)一步純化繼續(xù)使用。步驟7-9向中間體43-c(0.32mmol最大值)在1:1四氫呋喃：乙醇(6ml)中的溶液中加入1m的koh(水溶液)(0.65ml)溶液。將反應(yīng)溶液攪拌2小時(shí)，用hcl(水溶液)中和，真空下濃縮至接近干燥。將所得剩余物以粗產(chǎn)物形式繼續(xù)下一步驟。將上述步驟的剩余物溶于二氯甲烷(5ml)中，依次用(二甲基氨基)-n,n-二甲基(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲脒六氟磷酸鹽(hatu，0.16g，0.42mmol)、(2,4,6-三氟苯基)甲胺(50μl，0.41mmol)和n,n-二異丙基乙胺(240μl，1.34mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，然后在nh4cl(水溶液)和乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)物用na2so4干燥，濃縮，并以粗品形式進(jìn)行下一步驟。將前一步驟的剩余物溶于乙腈(2ml)中，用溴化鎂(119mg，0.65mmol)處理，并在50℃下加熱1小時(shí)。通過(guò)加入0.5mhcl(水溶液)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取三次，用na2so4干燥，過(guò)濾，濃縮，并通過(guò)硅膠色譜(0-10％meoh/dcm)純化，得到化合物43：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.73(brs,1h),10.28(t,j＝5.6hz,1h),8.34(s,1h),6.64(t,j＝8.1hz,2h),4.99(q,j＝7.1hz,1h),4.67(dd,j＝14.5,5.9hz,1h),4.55(dd,j＝14.5,5.4hz,1h),4.43–4.37(m,1h),4.32(dd,j＝9.4,7.8hz,1h),4.20(dd,j＝10.4,2.7hz,1h),4.13(dd,j＝10.4,4.3hz,1h),3.83(dd,j＝9.4,7.1hz,1h),3.16(s,3h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c19h17f3n3o5:計(jì)算值424.11；實(shí)測(cè)值:424.2.實(shí)施例44制備化合物44步驟1-2將中間體42-b(236mg，0.51mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液冷卻至0℃，并用1mkhmds在四氫呋喃(0.8ml，0.8mmol)中的溶液逐滴處理。然后將反應(yīng)溶液溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢?5分鐘，通過(guò)滴加碘乙烷(130μl，1.62mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液來(lái)處理，再攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液在飽和nh4cl(水溶液)和乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。向該粗剩余物中加入10wt％鈀碳(160mg，0.15mmol)和乙醇(4ml)。將反應(yīng)在1大氣壓氫氣下攪拌18小時(shí)，此時(shí)lcms顯示完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮，得到粗中間體44-b，其不經(jīng)進(jìn)一步純化繼續(xù)使用。步驟3-5向中間體44-b(最大0.64mmol)在1:1四氫呋喃：乙醇(6ml)中的溶液中加入1m的koh(水溶液)(1.3ml)溶液。將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)，用hcl(水溶液)中和，真空濃縮至接近干燥。將所得剩余物以粗產(chǎn)物形式繼續(xù)下一步驟。來(lái)自前一步驟的剩余物溶解在二氯甲烷(10ml)中并依次用(二甲基氨基)-n,n-二甲基(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲脒六氟磷酸鹽(hatu，300mg，0.79mmol)，(2,4,6-三氟苯基)甲胺(100μl，0.82mmol)和n,n-二異丙基乙胺(470μl，2.63mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后在nh4cl(水溶液)和乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)物用na2so4干燥，濃縮，并以粗產(chǎn)物形式進(jìn)行下一步驟。將前一步驟的剩余物溶于乙腈(3ml)中，用溴化鎂(225mg，1.2mmol)處理，并在50℃下加熱3小時(shí)。通過(guò)加入0.5mhcl(水溶液)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取三次，用na2so4干燥，過(guò)濾，濃縮，并通過(guò)硅膠色譜(0-10％meoh/dcm)純化，得到化合物44：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.99(brs,1h),10.28(t,j＝5.6hz,1h),8.34(s,1h),6.65(t,j＝8.4hz,2h),4.94(q,j＝6.4hz,1h),4.67(dd,j＝14.3,6.0hz,1h),4.57(dd,j＝14.5,5.5hz,1h),4.48–4.40(m,1h),4.33(dd,j＝9.8,7.0hz,1h),4.19(dd,j＝10.1,4.9hz,1h),4.07(dd,j＝10.1,3.9hz,1h),3.99(dd,j＝9.8,6.1hz,1h),3.78–3.66(m,3h),1.29(t,j＝7.2hz,3h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c20h19f3n3o5:計(jì)算值438.13；實(shí)測(cè)值:438.1.實(shí)施例45制備化合物45步驟1-2將中間體43-b(240mg，0.52mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液冷卻至0℃，通過(guò)滴加1m的khmds的四氫呋喃溶液(0.8ml，0.8mmol)處理。然后將反應(yīng)溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?5分鐘，通過(guò)滴加碘乙烷(130μl，1.62mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液處理，再攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液在飽和nh4cl(水溶液)和乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。向該粗剩余物中加入10wt％鈀碳(145mg，0.13mmol)和乙醇(4ml)。將反應(yīng)在1大氣壓氫氣下攪拌18小時(shí)，此時(shí)lcms顯示完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮，得到粗中間體45-b，其不經(jīng)進(jìn)一步純化繼續(xù)使用。步驟3-5向中間體45-b(0.52mmol最大值)在1:1四氫呋喃：乙醇(6ml)中的溶液中加入1m的koh(水溶液)(0.75ml)溶液。將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)，用hcl(水溶液)中和，真空濃縮至接近干燥。將所得剩余物作為粗產(chǎn)物繼續(xù)下一步驟。將上述步驟的剩余物溶于二氯甲烷(5ml)中，依次用(二甲基氨基)-n,n-二甲基(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲脒六氟磷酸鹽(hatu，160mg，0.42mmol)、(2,4,6-三氟苯基)甲胺(100μl，0.45mmol)和n,n-二異丙基乙胺(260μl，1.46mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，然后在nh4cl(水溶液)和乙酸乙酯之間分配。將水相用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)物用na2so4干燥，濃縮，并以粗品形式繼續(xù)一步驟。將前一步驟的剩余物溶于乙腈(2ml)中，用溴化鎂(145mg，0.8mmol)處理，并在50℃下加熱2小時(shí)。通過(guò)加入0.5mhcl(水溶液)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取三次，用na2so4干燥，過(guò)濾，濃縮，并通過(guò)硅膠色譜(0-10％meoh/dcm)純化，得到化合物45：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.04(brs,1h),10.28(t,j＝5.5hz,1h),8.34(s,1h),6.65(t,j＝7.2hz,2h),4.95(q,j＝6.4hz,1h),4.67(dd,j＝14.4,5.9hz,1h),4.61–4.53(m,1h),4.45(ddd,j＝6.2,4.8,3.7hz,1h),4.33(dd,j＝9.8,7.0hz,1h),4.18(dd,j＝10.2,4.9hz,1h),4.07(dd,j＝10.2,3.9hz,1h),3.99(dd,j＝9.8,6.0hz,1h),3.77–3.66(m,2h),1.29(t,j＝7.2hz,3h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c20h19f3n3o5:計(jì)算值438.13；實(shí)測(cè)值:438.2。實(shí)施例46制備化合物46步驟1-2向((3r,4r)-4-羥基四氫呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.52g，2.55mmol)和三苯基膦(0.8g，3.1mmol)在四氫呋喃(12ml)中的溶液中加入n,n-二異丙基乙胺(0.45ml，2.6mmol)。然后將混合物冷卻至0℃，滴加偶氮二羧酸二異丙酯(0.6ml，3.1mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，此時(shí)滴加二苯基磷酰疊氮化物(0.65ml，3.0mmol)，并使反應(yīng)混合物逐漸溫?zé)岵嚢?小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物再冷卻至0℃，滴加三苯基膦(0.88g，3.35mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液。將反應(yīng)溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)，此時(shí)加入水(2ml)，將反應(yīng)物在60℃下攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液冷卻，用堿化的鹽水洗滌，用na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(0-10％meoh/dcm)純化，得到((3s,4s)-4-氨基四氫呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯。步驟3將中間體42-a(537mg，2.22mmol)、((3s,4s)-4-氨基四氫呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(444mg，2.2mmol)和碳酸氫鈉(386mg，4.59mmol)在1:1水：甲醇(15ml)中的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，溶于甲醇(10ml)中，并在50℃下攪拌1.5小時(shí)以提供完全轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)混合物濃縮，在鹽水和乙酸乙酯之間分配，水相用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相用na2so4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到577mg(62％產(chǎn)率)中間體46-b，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而繼續(xù)使用。步驟4-5將中間體46-b(95mg，0.22mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液冷卻至0℃，用1m的khmds的四氫呋喃溶液(0.4ml，0.4mmol)逐滴處理。然后將反應(yīng)溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?5分鐘，通過(guò)滴加碘甲烷(45μl，0.72mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液處理，再攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液在飽和nh4cl(水溶液)和乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用na2so4干燥，過(guò)濾，濃縮，并通過(guò)硅膠色譜(0-10％meoh/dcm)純化，得到甲基化產(chǎn)物。將該物質(zhì)(38.2mg，0.09mmol)溶于2:1的thf:meoh(1.5ml)中，小心滴定0.5mlioh(aq)(162μl)，得到單酯水解產(chǎn)物46-c。反應(yīng)完成后，通過(guò)加入0.5mhcl(水溶液)(180μl)淬滅溶液。水相用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)相用na2so4干燥，過(guò)濾，濃縮，并以粗品形式進(jìn)行下一步。步驟6向粗制中間體46-c(0.09mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中依次加入(二甲基氨基)-n,n-二甲基(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]-3-基氧基)甲脒六氟磷酸鹽(hatu，0.40g，0.11mmol)、(2,4,6-三氟苯基)甲胺(40μl，0.32mmol)和n，n-二異丙基乙胺(60μl，0.34mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，在硅膠上濃縮，并通過(guò)硅膠色譜法(0-100％etoac/己烷)純化，得到中間體46-d。步驟7-9將中間體46-d(36.4mg，0.06mmol)在4mhcl/二噁烷(0.8ml)中的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。完成boc脫保護(hù)后，將反應(yīng)混合物濃縮，從甲苯共沸三次，并以粗產(chǎn)物形式繼續(xù)使用。將上述步驟的剩余物溶于2:1thf:meoh(1.5ml)中，用0.5mlioh(水溶液)(0.5ml)處理并攪拌2小時(shí)直至完成。將反應(yīng)用0.5mhcl(水溶液)中和，萃取到二氯甲烷中，用na2so4干燥，過(guò)濾，濃縮，并以粗品形式進(jìn)行。將前一步驟的剩余物溶于乙腈(1ml)中，用溴化鎂(29mg，0.16mmol)處理，并在50℃加熱30分鐘。通過(guò)加入0.5mhcl(水溶液)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取3次，用na2so4干燥，過(guò)濾，濃縮，并通過(guò)硅膠色譜(0-10％meoh/dcm)純化，得到化合物46：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.22(s,1h),10.33–10.18(m,1h),7.95(s,1h),6.65(t,j＝8hz,2h),4.64(d,j＝5.7hz,2h),4.59(t,j＝7.4hz,1h),4.49–4.35(m,2h),4.24–4.13(m,2h),4.00(dd,j＝10.5,7.6hz,1h),3.08(s,3h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c19h17f3n3o5:計(jì)算值424.11；實(shí)測(cè)值:424.2.實(shí)施例47制備化合物47步驟1中間體15-a(20.7mg，0.06mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液依次用(二甲基氨基)-n,n-二甲基(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]-3-基氧基)甲脒六氟磷酸鹽(hatu，32mg，0.08mmol)、(2,4-二氟-3-甲基苯基)甲胺(20μl，0.15mmol)和n,n-二異丙基乙胺(45μl，0.25mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，然后在nh4cl(水溶液)和乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取3次，合并的有機(jī)層用5％nahco3(水溶液)洗滌，用na2so4干燥，過(guò)濾得到中間體47-b，將其以粗制品形式繼續(xù)下一步驟。步驟2將粗制品中間體47-b(最大0.06mmol)溶于乙腈(1ml)中，用溴化鎂(26mg，0.14mmol)處理，并在50℃下加熱1小時(shí)。通過(guò)加入0.5mhcl(水溶液)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取3次，用na2so4干燥，過(guò)濾，濃縮，并通過(guò)硅膠色譜(0-10％meoh/dcm)純化，得到化合物47：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.71(s,1h),10.40(t,j＝5.4hz,1h),8.36(s,1h),7.15(q,j＝8.2hz,1h),6.76(t,j＝8.8hz,1h),4.58(qd,j＝15.3,5.8hz,2h),4.46–4.38(m,1h),4.23(d,j＝15.5hz,1h),4.12(dt,j＝14.4,7.2hz,1h),4.01–3.92(m,2h),3.73–3.62(m,2h),3.41(dd,j＝14.2,7.1hz,1h),2.31–2.19(m,1h),2.17(s,3h),1.96–1.87(m,1h),1.26(t,j＝7.2hz,3h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c22h24f2n3o5:計(jì)算值448.17；實(shí)測(cè)值:448.2。實(shí)施例48制備化合物48步驟1將中間體32-e(0.10g，0.32mmol)溶于1:1的dmf:thf(2ml)混合物中，并加入氫化鈉(60％，0.026g，0.65mmol)。將溶液在室溫下攪拌5分鐘，然后加入碘甲烷(0.05ml，0.8mmol)。攪拌1.5小時(shí)后，加入氫氧化鉀水溶液(1m，0.5ml，0.5mmol)。將溶液再攪拌45分鐘，然后加入鹽酸水溶液(6m，0.22ml，1.3mmol)，將溶液濃縮至干。所得粗品用于隨后的步驟中。lcms-esi+(m/z):[m+h]+c14h16n2o6:計(jì)算值309.11；實(shí)測(cè)值:309.09。步驟2向中間體48-b(0.1g，0.32mmol)在ch2cl2(4ml)上的漿液中加入(2,4,6-三氟苯基)甲胺(0.078g，0.48mmol)，hatu(0.15g，0.41mmol)，和n,n-二異丙基乙胺(0.2ml，1.15mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用ch2cl2稀釋。然后將溶液用hcl(水溶液，1m)洗滌。水層用ch2cl2(2次)反萃取，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮至干。然后將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(sio2，2→10％meoh的ch2cl2溶液)純化，得到中間體48-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+c21h20f3n3o5:計(jì)算值452.14；實(shí)測(cè)值:452.23.步驟3向中間體48-c(0.15g，0.34mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中加入mgbr2(0.12g，0.68mmol)。將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌1.5小時(shí)，用ch2cl2稀釋。溶液用鹽酸水溶液(1n)和nacl水溶液(飽和)洗滌。合并的水層用ch2cl2(2次)反萃取。將合并的有機(jī)層濃縮，所得粗物質(zhì)通過(guò)制備型hplc純化(10→60％acn/h2o與0.1％tfa改性劑)，得到化合物48：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.67(s,1h),10.39(t,1h),8.44(s,1h),7.19(t,2h),4.85(dt,1h),4.53(qd2h),4.38-4.26(m,1h),4.08-4.00(m,1h),3.90-3.82(m,1h),3.50(ddd,2h),3.09(s,3h),1.98-1.76(m,2h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c20h18f3n3o5:計(jì)算值438.13；實(shí)測(cè)值:438.74。實(shí)施例49制備化合物49步驟1向中間體48-b(0.1g，0.32mmol)在ch2cl2(4ml)上的漿液中加入(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺(0.075g，0.42mmol)、hatu(0.15g，0.41mmol)和n,n-二異丙基乙胺(0.2ml，1.15mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用ch2cl2稀釋。然后將溶液用hcl(水溶液，1m)洗滌。水層用ch2cl2(2次)反萃取，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮至干。然后將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(sio2，2→10％meoh的ch2cl2溶液)純化，得到中間體49-b。lcms-esi+(m/z):[m+h]+c21h20clf2n3o5:計(jì)算值468.11；實(shí)測(cè)值:468.44.步驟2向中間體49-b(0.11g，0.23mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中加入mgbr2(0.1g，0.54mmol)。將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌45分鐘并用ch2cl2稀釋。溶液用鹽酸水溶液(1n)和nacl水溶液(飽和)洗滌。合并的水層用ch2cl2(2次)反萃取。將合并的有機(jī)層濃縮，所得粗物質(zhì)通過(guò)制備型hplc(10→65％acn/h2o與0.1％tfa改性劑)純化，得到化合物49：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.70(s,1h),10.44(t,1h),8.46(s,1h),7.37(td,1h),7.28(td,1h),4.87(dt,1h),4.62-4.52(m,2h),4.34(dd,1h),4.04(d,1h),3.94-3.79(m,1h),3.50(ddd,2h),3.10(s,3h),1.99-1.73(m,2h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c20h18clf2n3o5:計(jì)算值454.10；實(shí)測(cè)值:455.17.實(shí)施例50制備化合物50步驟1將中間體32-e(0.25g，0.81mmol)溶于1:1的dmf:thf(2ml)混合物中，并加入氫化鈉(60％，0.065g，1.63mmol)。將溶液在室溫下攪拌5分鐘，然后加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.25ml，1.74mmol)。攪拌1.5小時(shí)后，加入meoh淬滅。將溶液用etoac稀釋并用nh4cl水溶液(50％)洗滌。將水層用etoac(2次)反萃取，合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮至干。將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(sio2，2→10％meoh的ch2cl2溶液)純化，得到中間體50-a。步驟2向中間體50-a(0.22g，0.56mmol)在3:1:1的thf:meoh:h2o(5ml)混合物中的溶液中加入氫氧化鋰(0.05g，1.19mmol)。將溶液再攪拌2小時(shí)，然后加入鹽酸水溶液(6m，0.25ml2mmol)，將溶液濃縮至干。所得粗品50-b用于隨后的步驟。步驟3向中間體50-b(0.21g，0.56mmol)在ch2cl2(4ml)上的漿液中加入(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺(0.12g，0.69mmol)、hatu(0.25g，0.67mmol)和n,n-二異丙基乙胺(0.3ml，1.67mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，并加入另外的hatu(0.25g，0.67mmol)和n,n-二異丙基乙胺(0.3ml，1.67mmol)。在室溫下攪拌18小時(shí)后，用ch2cl2稀釋溶液。然后將溶液用hcl(水溶液，1m)洗滌。水層用ch2cl2(2次)反萃取，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮至干。然后將粗物質(zhì)通過(guò)柱色譜法(sio2，2→10％meoh的ch2cl2溶液)純化，得到中間體50-c。步驟4向中間體50-c(0.06g，0.12mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入mgbr2(0.05g，0.26mmol)。將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌1.5小時(shí)，用ch2cl2稀釋。溶液用鹽酸水溶液(1n)和nacl水溶液(飽和)洗滌。合并的水層用ch2cl2(2次)反萃取。將合并的有機(jī)層濃縮，并將所得粗物質(zhì)通過(guò)制備型hplc(具有0.1％tfa改性劑的10→75％acn/h2o)純化，得到化合物50：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.80(s,1h),10.35(t,1h),8.50(s,1h),7.32(dt,2h),4.89(dt,2h),4.67-4.51(m,2h),4.32-4.02(m,3h),3.84(d,1h),3.64(d,1h),2.09-1.81(m,2h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c21h17clf5n3o5:計(jì)算值522.09；實(shí)測(cè)值:522.64.實(shí)施例51制備化合物51步驟1反應(yīng)物51-a，即(1s,2s,3s,5s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)雙環(huán)[3.1.0]己-3-胺(2.06g，9.06mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液在室溫下攪拌，加入n,n-二異丙基乙胺(6.31ml，36.23mmol)和二碳酸二叔丁酯97％(3.95g，18.12mmol)。16小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物。剩余物通過(guò)快速色譜純化，使用0-50％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到(1s,2s,3s,5s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-3胺51-b：1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ4.23(s,1h),4.11(dd,j＝7.7,4.8hz,1h),3.32(s,1h),2.05(dd,j＝12.6,7.6hz,1h),1.68-1.47(m,1h),1.46(s,9h),1.35(s,9h),1.31-1.20(m,1h),1.20-1.10(m,1h),0.83(s,9h),0.56(q,j＝4.3hz,1h),0.30(td,j＝8.0,5.5hz,1h),0.01(d,j＝7.0hz,6h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+化學(xué)式:c22h41no5si,分子量:計(jì)算值427.65；實(shí)測(cè)值:327.73(m+1-100).步驟2向冷的(0℃)甲硅烷基醚51-b(6.93mmol)在無(wú)水四氫呋喃(70ml)中的溶液中加入四正丁基氟化銨(tbaf)(13.9ml的1m四氫呋喃溶液，13.9mmol)，將所得溶液攪拌并溫?zé)嶂?0℃3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用etoac(100ml)稀釋?zhuān)⒂蔑柡蚽ahco3和鹽水(50ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，隨后在真空中進(jìn)行溶劑還原。通過(guò)快速色譜(0-100％乙酸乙酯/己烷)純化粗產(chǎn)物，得到((1s,2s,3s,5s)-2-羥基雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)氨基甲酸叔丁酯51-c。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ4.54(s,1h),4.28-4.20(m,1h),3.35(q,j＝7.9hz,1h),2.55(br,1h),2.19(dd,j＝12.4,7.7hz,1h),1.71-1.51(m,2h),1.43(s,9h),1.37-1.23(m,1h),0.65(q,j＝4.0hz,1h),0.47(td,j＝7.8,5.5hz,1h).步驟3向((1s,2s,3s,5s)-2-羥基雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)氨基甲酸叔丁酯51-c(1.63g，7.64mmol)和三苯基膦(2.6g，9.9mmol)的76mlthf溶液中加入n,n-二異丙基乙胺(1.5ml，8.6mmol)，然后在冰浴中冷卻。緩慢加入偶氮二羧酸二異丙酯，95％(1.8ml，9.17mmol)，將混合物攪拌10分鐘。滴加二苯基磷酰疊氮化物(2.0ml，9.28mmol)，并將反應(yīng)物在2小時(shí)內(nèi)逐漸溫?zé)嶂潦覝兀⒃谑覝叵略俦３?小時(shí)。用乙醚稀釋?zhuān)瑸V出白色固體。有機(jī)物用飽和nh4cl、飽和nahco3和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮后，通過(guò)快速色譜法(0-50％乙酸乙酯/己烷)純化剩余物，得到((1s,2r,3s,5s)-2-疊氮雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)氨基甲酸叔丁酯51-d：1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ4.30(s,1h),3.56(d,j＝5.3hz,1h),3.40(t,j＝8.4hz,1h),1.68(dd,j＝12.4,7.3hz,1h),1.28-1.07(m,3h),1.06(s,9h),0.19(td,j＝8.2,6.0hz,1h),0.02(q,j＝4.1hz,1h).步驟4在室溫下將1g((1s,2r,3s,5s)-2-疊氮雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)氨基甲酸叔丁酯51-d溶于二氯甲烷(10ml)中。加入4nhcl的二噁烷(4ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌60分鐘，通過(guò)從甲苯蒸發(fā)濃縮并共沸干燥兩次，得到(1s,2r,3s,5s)-2-疊氮雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-胺鹽酸鹽51-e：lcms-esi+(m/z):[m+h]+化學(xué)式：c6h10n4，分子量:計(jì)算值138.17；實(shí)測(cè)值:138.98。步驟5、6、7將吡喃酮42-a(1017mg，4.2mmol)，(1s,2r,3s,5s)-2-疊氮雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-胺鹽酸鹽51-e(733mg，4.2mmol)與碳酸氫鈉(2.12g，25.19mmol)在水(50ml)和甲醇(20ml)中的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物濃縮，與乙腈共蒸發(fā)除去水。加入乙醇(150ml)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾掉不溶物。濾液用4ml4nhcl/二噁烷處理，攪拌1小時(shí)，直接用于下一反應(yīng)。向粗混合物中加入0.5g10％pd/c催化劑。用氫氣吹掃三次，在氫氣氛下攪拌18小時(shí)。過(guò)濾掉催化劑后，將混合物濃縮至干。純化后，得到(6ar,6bs,7as,8as)-4-甲氧基-3,5-二氧代-5,6,6a,6b,7,7a,8,8a-八氫-3h-環(huán)丙基[4,5]環(huán)戊二烯并[1,2-e]吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯51-g：lcms-esi+(m/z):[m+h]+化學(xué)式:c15h16n2o5,分子量:計(jì)算值304.30；實(shí)測(cè)值:lcms[m+1]＝305.16.步驟8、9室溫下，向(6ar,6bs,7as,8as)-4-甲氧基-3,5-二氧代-5,6,6a,6b,7,7a,8,8a-八氫-3h-環(huán)丙基[4,5]環(huán)戊二烯并[1,2-e]吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(422mg,1.387mmol)在thf(20ml)和dmf(8ml)中的溶液中加入氫化鈉(60％,222mg,5.55mmol)。5分鐘后，加入磺甲烷(345μl,5.55mmol)。在室溫下攪拌120分鐘后，加入1nnaoh(5ml)。在室溫下攪拌約5分鐘。將所得混合物用3nhcl酸化并濃縮，得到(6ar,6bs,7as,8as)-4-甲氧基-6-甲基-3,5-二氧代-5,6,6a,6b,7,7a,8,8a-八氫-3h-環(huán)丙基并[4,5]環(huán)戊二烯并[1,2-e]吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸51-h，其用于下一步驟：lcms-esi+(m/z):[m+h]+化學(xué)式:c15h16n2o5,分子量:304.30；實(shí)測(cè)值:305.18.步驟10、11以類(lèi)似于化合物48步驟2和3的方式進(jìn)行步驟10和11，得到51(6ar,6bs,7as,8as)-4-羥基-6-甲基-3,5-二氧代-n-(2,4,6-三氟芐基)-5,6,6a,6b,7,7a,8,8a-八氫3h-環(huán)丙基并[4,5]環(huán)戊二烯并[1,2-e]吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺：1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ12.75(s,1h),10.36(t,j＝5.6hz,1h),8.23(s,1h),6.82-6.51(m,2h),5.29(s,1h),4.76-4.47(m,2h),4.31-4.00(m,2h),3.23(s,3h),2.32(dd,j＝12.7,7.4hz,1h),2.14-1.95(m,1h),1.90(ddd,j＝9.1,6.0,3.6hz,1h),1.59(ddd,j＝10.2,8.2,4.2hz,1h),1.34-1.19(m,1h),0.78(q,j＝7.7hz,1h),0.56(dt,j＝7.0,3.8hz,1h).19fnmr(377mhz,氯仿-d)δ-109.19(p,j＝7.4hz),-111.98(t,j＝6.9hz).lcms-esi+(m/z):[m+h]+化學(xué)式:c21h18f3n3o4,分子量:433.38；實(shí)測(cè)值:434.61.實(shí)施例52制備化合物52化合物52類(lèi)似化合物51的方式制備，使用(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺代替2,4,6-三氟芐胺，得到52(6ar,6bs,7as,8as)-n-(3-氯-2,4-二氟芐基)-4-羥基-6-甲基-3,5-二氧代-5,6,6a,6b,7,7a,8,8a-八氫-3h-環(huán)丙并[4,5]環(huán)戊二烯并[1,2-e]吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺：1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ12.82(s,1h),10.49(t,j＝5.9hz,1h),8.24(s,1h),7.41-7.11(m,1h),6.90(td,j＝8.5,1.8hz,1h),4.74-4.46(m,2h),4.25-4.15(m,2h),3.23(s,3h),2.44-2.27(m,1h),2.10-2.04(m,1h),1.91(ddd,j＝8.6,6.0,3.6hz,1h),1.60(ddd,j＝8.0,4.3,1.3hz,1h),0.77(q,j＝7.9hz,1h),0.57(dt,j＝6.4,3.8hz,1h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ-72.01,-73.90,-113.53--116.27(m),-117.43(dd,j＝8.6,3.0hz).lcms-esi+(m/z):[m+h]+化學(xué)式:c21h18clf2n3o4,分子量:449.84；實(shí)測(cè)值:450.47。實(shí)施例53制備化合物53步驟1將53-a(1r,2r,3r,5r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)雙環(huán)[3.1.0]己-3-胺(2.3g，10.11mmol)的二氯甲烷(100ml)在室溫下溶液攪拌，并加入n,n-二異丙基乙胺(3.5ml，20.22mmol)和二碳酸二叔丁酯97％(2.65g，12.14mmol)。16小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物。剩余物通過(guò)閃蒸純化，使用0-50％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到(1r,2r,3r,5r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-胺53-b：1h(400mhz,氯仿-d)δ4.34-4.01(m,2h),3.33(d,j＝11.0hz,1h),2.05(dd,j＝12.6,7.6hz,1h),1.53(d,j＝11.9hz,1h),1.46(s,2h),1.35(s,9h),1.31-1.22(m,1h),1.21-1.09(m,1h),0.83(s,9h),0.61-0.52(m,1h),0.30(td,j＝7.7,5.3hz,1h),0.01(d,j＝7.1hz,6h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+化學(xué)式:c17h33no3si,分子量:計(jì)算值327.53；實(shí)測(cè)值:227.73(m+1-100).步驟2向甲硅烷基醚53-b(3.23g，9.86mmol)在無(wú)水四氫呋喃(70ml)中的冷(0℃)溶液中加入四正丁基氟化銨(tbaf)(23ml的1m四氫呋喃溶液，23mmol)，將所得溶液溫?zé)嶂?0℃2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用etoac(100ml)稀釋?zhuān)⒂蔑柡蚽ahco3和鹽水(50ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，然后真空除去溶劑。粗產(chǎn)物通過(guò)快速柱色譜法(0-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到((1r,2r,3r,5r)-2-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯53-c：1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ4.53(s,1h),4.24(dd,j＝6.7,5.0hz,1h),3.35(dt,j＝11.4,5.9hz,1h),2.19(dd,j＝12.4,7.6hz,1h),1.73-1.51(m,2h),1.43(s,9h),1.37-1.27(m,1h),0.65(q,j＝4.3hz,1h),0.47(td,j＝7.8,5.4hz,1h).步驟3向((1r,2r,3r,5r)-2-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯53-c(1.7g，7.97mmol)和三苯基膦(2.7g，10.36mmol)的80mlthf溶液中加入n,n-二異丙基乙胺(1.67ml，9.57mmol)，然后在冰浴中冷卻。緩慢加入95％(1.88ml，9.57mmol)偶氮二羧酸二異丙酯，將混合物攪拌約10分鐘。然后滴加二苯基磷酰疊氮化物(2.06ml，9.57mmol)，并將反應(yīng)物在2小時(shí)內(nèi)逐漸溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫下再保?小時(shí)。用乙醚稀釋?zhuān)瑸V出白色固體。有機(jī)物用飽和nh4cl，飽和nahco3和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮后，通過(guò)快速色譜(0-50％乙酸乙酯/己烷)純化剩余物，得到((1r,2s,3r,5r)-2-疊氮雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)氨基甲酸酯53-d：lcms-esi+(m/z):[m+h]+化學(xué)式：c11h18n4o2,分子量：計(jì)算值238.29；實(shí)測(cè)值:238.98.步驟4在0℃下向((1r,2s,3r,5r)-2-疊氮基雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯53-d(1.2g，5.036mmol)的thf溶液中加入三苯基膦(3g，11.44mmol)。將反應(yīng)溶液在0℃下攪拌20分鐘，然后室溫?cái)嚢?0小時(shí)。向該混合物中加入20mlh2o，并將其在室溫下攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)嶂?0℃并攪拌30小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用etoac稀釋并用飽和nahco3和鹽水洗滌。干燥(na2so4)并濃縮后，通過(guò)快速柱色譜法(0-20％甲醇/二氯甲烷)純化剩余物，得到((1r,2s,3r,5r)-2-氨基雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)氨基甲酸叔丁酯53-e：1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ3.22(dt,j＝12.0,6.4hz,1h),3.05-2.92(m,2h),2.85(d,j＝5.5hz,1h),1.57(dd,j＝12.4,7.5hz,1h),1.36(td,j＝11.7,4.2hz,1h),1.11(s,9h),1.00(dt,j＝8.6,4.1hz,2h),0.15(td,j＝8.2,5.7hz,1h),0.01(q,j＝4.3hz,1h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+化學(xué)式：c11h20n2o2,分子量：計(jì)算值212.29；實(shí)測(cè)值:212.83.步驟5-11步驟5-11以類(lèi)似于化合物51的步驟5-11的方式進(jìn)行，得到化合物53(6ar,7ar,8ar,8bs)-4-羥基-6-甲基-3,5-二氧代-n-(2,4,6-三氟芐基)-5,6,6a,7,7a,8,8a,8b-八氫-3h-環(huán)丙并[3,4]環(huán)戊二烯并[1,2-e]吡啶并[1,2-α]吡嗪-2-甲酰胺：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.22(d,j＝19.1hz,1h),10.42(t,j＝5.8hz,1h),8.59(s,1h),7.28-6.97(m,2h),4.64(d,j＝5.7hz,1h),4.54(dd,j＝5.9,2.8hz,2h),3.95-3.87(m,1h),3.03(s,3h),2.29(dd,j＝12.3,6.9hz,1h),2.07(ddd,j＝9.0,5.8,3.4hz,1h),1.68(td,j＝11.6,4.4hz,1h),1.47(dt,j＝5.8,3.7hz,1h),0.79-0.58(m,2h).19fnmr(377mhz,dmso-d6)δ-75.52,-108.85--110.57(m),-112.47(t,j＝7.2hz).lcms-esi+(m/z):[m+h]+化學(xué)式：c21h18f3n3o4,分子量：433.38；實(shí)測(cè)值:434.51.實(shí)施例54制備化合物54步驟1將((2s,3r,4s)-3,6-二羥基-2-甲基四氫-2h-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯54-a(3g，12.13mmol)溶于50ml30％tfa在二氯甲烷的溶液中。加入三乙基硅烷(2.91ml，0.02mol)的二氯甲烷(35ml)溶液。將其在室溫下攪拌1小時(shí)。將溶液用10ml甲苯稀釋并濃縮。用己烷研磨，得到(2s,3r,4s)-4-氨基-2-甲基四氫-2h-吡喃-3-醇的tfa鹽。其直接在下一步中使用。步驟2室溫下，將(2s,3r,4s)-4-氨基-2-甲基四氫-2h-吡喃-3-醇的tfa鹽溶于乙酸乙酯(50ml)和飽和的nahco3(50ml)中(至ph>7)。加入二碳酸二叔丁酯97％(13g，60mmol)。將其在室溫下攪拌過(guò)夜。加入鹽水并分層。將有機(jī)層干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)快速柱色譜純化，使用0-100％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到((2s,3r,4s)-3-羥基-2-甲基四氫-2h-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯54-b。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ4.60(s,1h),3.92(ddd,j＝11.9,4.9,1.6hz,1h),3.55(d,j＝12.7hz,1h),3.50-3.39(m,1h),3.22(dq,j＝9.1,6.2hz,1h),3.00(t,j＝9.1hz,1h),1.95-1.84(m,1h),1.64-1.49(m,1h),1.45(s,8h),1.30(d,j＝6.1hz,3h).無(wú)lcms質(zhì)量。步驟3向((2s,3r,4s)-3-羥基-2-甲基四氫-2h-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.09g，4.713mmol)和三苯基膦(1.358g，5.184mmol)在100mlthf的溶液中加入n,n-二異丙基乙胺(0.985ml，5.655mmol)，然后在冰浴中冷卻。緩慢加入95％(1.113ml，5.655mmol)偶氮二羧酸二異丙酯，將混合物攪拌約10分鐘。然后滴加二苯基磷酰疊氮化物(1.22ml，5.655mmol)，并將反應(yīng)物在2小時(shí)內(nèi)逐漸溫?zé)嶂潦覝?，在室溫下再保?小時(shí)。用乙醚稀釋并過(guò)濾。濾液用飽和nh4cl，飽和nahco3，鹽水洗滌，用na2so4干燥。過(guò)濾后，將濾液濃縮并通過(guò)快速柱色譜法(0-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到((2s,3s,4s)-3-疊氮基-2-甲基四氫-2h-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯54-c。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ4.78(d,j＝8.0hz,2h),3.97(ddd,j＝11.8,4.9,1.6hz,3h),3.90-3.69(m,5h),3.66(d,j＝3.3hz,2h),3.58(qd,j＝6.4,1.4hz,3h),3.46(td,j＝12.1,2.5hz,3h),3.26(ddd,j＝11.8,10.9,4.7hz,1h),2.84(td,j＝6.6,1.3hz,1h),2.46(dd,j＝6.5,2.1hz,1h),2.07-1.91(m,1h),1.87-1.74(m,2h),1.70(td,j＝12.5,4.9hz,2h),1.63-1.51(m,4h),1.45(d,j＝7.0hz,34h),1.33(dd,j＝16.2,6.4hz,11h).步驟4將((2s,3r,4s)-3-羥基-2-甲基四氫-2h-吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯54-c(830mg，3.24mmol)在室溫下溶于二氯甲烷中，用4nhcl的二噁烷溶液處理。蒸發(fā)至干，然后與甲苯共沸兩次，得到(2s,3s,4s)-3-疊氮基-2-甲基四氫-2h-吡喃-4-胺54-d的hcl鹽。步驟5-11步驟5-11以類(lèi)似于化合物51的步驟5-11的方式進(jìn)行，得到化合物54(4s,4as,11as)-7-羥基-4,5-二甲基-6,8-二氧代-n-(2，4,6-三氟芐基)-1,2,4,4a，5,6,8,11a-八氫吡喃并[3,4-e]吡啶并[1,2-a]吡嗪-9-甲酰胺：1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.45(s,1h),6.97-6.74(m,2h),4.74-4.53(m,3h),4.13-3.86(m,3h),3.71(ddd,j＝12.3,9.0,3.5hz,1h),3.26(s,3h),2.28(ddt,j＝13.7,9.0,4.5hz,1h),2.00(dt,j＝14.4,4.5hz,1h),1.36(d,j＝7.0hz,3h).19fnmr(377mhz,甲醇-d4)δ-78.26,-110.66(ddd,j＝15.3,9.0,6.1hz),-114.22(t,j＝7.1hz).lcms-esi+(m/z):[m+h]+化學(xué)式：c21h20f3n3o5,分子量：451.40；實(shí)測(cè)值:452.17.實(shí)施例55制備化合物55化合物55以類(lèi)似于化合物54的方式制備，用(3-氯-2,4,-二氟苯基)甲胺代替2,4,6-三氟芐基胺，得到(4s,4as,11as)-n-(3-氯-2,4-二氟芐基)-7-羥基-4,5-二甲基-6,8-二氧代1,2,4,4a,5,6,8,11a-八氫吡喃并[3,4-e]吡啶并[1,2-a]吡嗪-9-甲酰胺：1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.47(s,1h),7.37(td,j＝8.1,5.8hz,1h),7.20-6.93(m,1h),4.68(d,j＝31.9hz,3h),4.14-3.87(m,3h),3.71(ddd,j＝12.2,9.1,3.4hz,1h),3.27(s,3h),2.39-2.18(m,1h),2.05-1.88(m,1h),1.38(d,j＝7.0hz,3h).19fnmr(377mhz,甲醇-d4)δ-78.25,-116.52--118.01(m),-119.84(d,j＝7.7hz).lcms-esi+(m/z):[m+h]+化學(xué)式：c21h20clf2n3o5,分子量：467.85；實(shí)測(cè)值:448.15.實(shí)施例56制備化合物56步驟1向((3s,4s)-4-羥基四氫-2h-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯56-a(3.0g，13.81mmol)和三苯基膦(4.0g，15.25mmol)在thf(100ml)的溶液中加入n,n-二異丙基乙胺(3.0ml，17.20mmol)，然后將混合物在冰浴中冷卻。緩慢加入95％偶氮二羧酸二異丙酯(3.3ml，16.76mmol)，將混合物攪拌約10分鐘。然后滴加二苯基磷酰疊氮化物(3.6ml，16.76mmol)，反應(yīng)物在2小時(shí)內(nèi)逐漸升溫至室溫，并在室溫下再保持3小時(shí)。混合物用乙醚稀釋?zhuān)^(guò)濾，濾液用飽和nh4cl飽和nahco3和鹽水洗滌，然后干燥(na2so4)并濃縮。剩余物通過(guò)快速柱色譜(0-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到((3r,4r)-4-疊氮四氫-2h-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯56-b。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ4.87(d,j＝8.9hz,1h),3.87(dq,j＝9.8,4.4,4.0hz,2h),3.71(ddd,j＝11.8,7.8,3.9hz,1h),3.59(dd,j＝11.7,4.3hz,2h),3.48(dd,j＝11.4,7.5hz,1h),1.87(dtd,j＝8.7,5.5,3.7hz,2h),1.42(s,9h).步驟2將((3r,4r)-4-疊氮四氫-2h-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.72g，7.1mmol)在室溫下溶于dcm中，并用4nhcl的二噁烷溶液處理。將其蒸發(fā)至干，然后與甲苯共沸兩次，得到(3r,4r)-4-疊氮四氫-2h-吡喃-3-胺的hcl鹽56-c。步驟3-9以類(lèi)似于化合物51的步驟5-11的方式進(jìn)行步驟3-9，將乙基碘替換為甲基碘，得到化合物56(4ar,11ar)-5-乙基-7-羥基-6,8-二氧代-n-(2,4,6-三氟芐基)-1,3,4,4a,5,6,8,11a-八氫吡喃并[4,3-e]吡啶并[1,2-a]吡嗪-9-甲酰胺：1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.60(s,1h),6.88(t,j＝8.4hz,2h),4.74(dt,j＝15.2,2.0hz,1h),4.65(s,2h),4.44(d,j＝2.8hz,1h),4.14(dt,j＝11.3,3.9hz,1h),4.03-3.80(m,3h),3.64(td,j＝11.5,2.5hz,1h),3.39-3.32(m,1h),1.99(dd,j＝14.0,3.6hz,1h),1.71(ddt,j＝14.1,11.0,5.7hz,1h),1.28(t,j＝7.1hz,3h).19fnmr19fnmr(377mhz,甲醇-d4)-78.20,-110.71(ddd,j＝15.3,9.0,6.2hz),-114.19(t,j＝7.1hz).lcms-esi+(m/z):[m+h]+化學(xué)式：c21h20f3n3o5,分子量：451.40；實(shí)測(cè)值:452.19.實(shí)施例57制備化合物57化合物57以類(lèi)似于化合物56的方式制備，用(3-氯-2,4-二氟苯基)甲胺代替(2,4,6-三氟苯基)甲胺，得到化合物57(4ar,11ar)-n-(3-氯-2,4-二氟芐基)-5-乙基-7-羥基-6,8-二氧代-1,3,4,4a,5,6,8,11a-八氫吡喃并[4,3-e]吡啶并[1,2-a]吡嗪-9-甲酰胺：1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.62(s,1h),7.38(td,j＝8.4,6.0hz,1h),7.08(td,j＝8.7,1.9hz,1h),4.79-4.68(m,1h),4.66(s,2h),4.44(d,j＝3.4hz,1h),4.14(dt,j＝11.6,4.1hz,1h),4.03-3.81(m,3h),3.64(td,j＝11.5,2.5hz,1h),3.40-3.32(m,1h),2.10-1.91(m,1h),1.81-1.59(m,1h),1.29(t,j＝7.2hz,3h).19fnmr19fnmr(377mhz,甲醇-d4)δ-115.45--118.97(m),-119.92(d,j＝7.9hz).lcms-esi+(m/z):[m+h化學(xué)式：c21h20clf2n3o5,分子量：467.85；實(shí)測(cè)值:468.15.實(shí)施例58制備化合物58化合物58以類(lèi)似于之前針對(duì)化合物29描述的合成順序來(lái)制備，使用n-boc保護(hù)的(1r,2s)-環(huán)戊烷-1,2-二胺作為與先前描述的吡喃酮1-b的反應(yīng)配對(duì)物。按照參考步驟(參見(jiàn)上文)，在4g硅膠柱上進(jìn)行最終純化，從100％etoac至9:1etoac/meoh洗脫，得到最終產(chǎn)物58。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.43(s,1h),6.88(m,2h),4.67(m,1h),4.64-4.55(m,1h),4.44(s,1h),4.11(m,1h),3.12(s,3h),2.34(dq,j＝14.0,7.3hz,1h),2.14(dt,j＝7.3,4.4hz,2h),1.96(m,1h),1.91-1.76(m,2h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c20h19f3n3o4:計(jì)算值422.13；實(shí)測(cè)值:422.2.實(shí)施例59制備化合物59化合物59以類(lèi)似于前文中針對(duì)化合物4的合成順序制備，使用((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯作為與前述吡喃酮1-b的反應(yīng)配對(duì)物。按照類(lèi)似于之前描述的順序(參見(jiàn)上文)，在4g硅膠柱上進(jìn)行最終的純化，用100％etoac至9:1etoac/meoh洗脫，得到最終產(chǎn)物59。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ12.62(s,1h),10.44(s,1h),8.41(s,1h),6.66-6.61(m,2h),4.65-4.60(dd,m,1h),4.59(m,1h),4.24(m,1h),4.10(m,1h),3.76(s,3h),2.27(s,1h),2.10(m,2h),1.99(m,1h),1.85(m,2h),1.60-1.76(bm,4h),1.22(m,1h).lcms-esi+(m/z):[m+h]+c20h19f3n3o4:計(jì)算值436.2；實(shí)測(cè)值:436.1.實(shí)施例60制備化合物60步驟1、2、3將吡喃酮1-b(500mg，1.44mmol)和((1r,2s)-2-氨基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(60-a)(310mg，1.44mmol)與碳酸氫鈉(242mg，2.88mmol)在水(10ml)和乙醇(10ml)中的混合物在室溫下攪拌16h。將其濃縮并與乙腈共蒸發(fā)除去水。將粗剩余物直接用于下一反應(yīng)。將粗剩余物溶于二氯甲烷(10ml)中，并用4nhcl的二噁烷(6ml)溶液處理。將其在室溫下攪拌2小時(shí)并濃縮至干。向上述剩余物中加入20ml無(wú)水乙醇和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(2.0ml，13.5mmol)。將混合物溫?zé)嶂?0℃120分鐘。將混合物濃縮。剩余物通過(guò)硅膠快速色譜純化，得到(4ar,11as)-7-甲氧基-6,8-二氧代-2,3,4,4a,5,6,8,11a-八氫-1h-吡啶并[1,2-a]喹喔啉-9-甲酸甲酯60-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+化學(xué)式：c22h24n2o5,分子量：計(jì)算值396.44；實(shí)測(cè)值:397.34.步驟4向反應(yīng)物60-c(528mg，1.33mmol)在thf(10ml)和甲醇(2ml)中的混合物中加入1nnaoh(5ml)。將混合物在室溫下攪拌約60分鐘，然后用2ml3nhcl酸化并濃縮至干。將粗酸60-d直接用于下一反應(yīng)。lcms-esi+(m/z):[m+h]+化學(xué)式：c20h20n2o5,分子量：計(jì)算值368.38；實(shí)測(cè)值:369.23.步驟5、6將中間體60-d(1.33mmol)和(2,4,6-三氟苯基)甲胺(429mg，2.66mmol)懸浮于二氯甲烷(70ml)中，并在室溫下用二異丙基乙胺(1ml，6.2mmol)處理。向該懸浮液中加入(二甲基氨基)-n,n-二甲基(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]-3-基氧基)甲脒六氟磷酸鹽(hatu，0.76g，2.0mmol)。0.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋?zhuān)?％licl水溶液、飽和nh4cl和0.5nhcl洗滌。將有機(jī)層干燥(na2so4)、濃縮。通過(guò)快速色譜純化，得到所需的酰胺。將上一步驟的剩余物在室溫下溶于tfa(2ml)中并攪拌30分鐘。將混合物濃縮，剩余物通過(guò)快速色譜純化，得到60。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.64(s,1h),10.41(t,j＝5.8hz,1h),9.18(s,1h),8.44(s,1h),7.31-6.94(m,2h),4.71-4.28(m,3h),4.22-3.88(m,1h),2.15-1.81(m,1h),1.78-1.48(m,4h),1.38(dt,j＝27.0,8.4hz,3h).19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-109.35(tt,j＝9.1,6.3hz),-112.48(p,j＝7.5hz).lcms-esi+(m/z):[m+h]+化學(xué)式：c20h18f3n3o4,分子量：421.32；實(shí)測(cè)值:422.31.實(shí)施例61制備化合物61步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入在乙醇(10ml)和水(10ml)中的反應(yīng)物2-a(0.165g，1.45mmol)、1-b(0.50g，1.45mmol)和nahco3(0.25g，2.9mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用水(2x)洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到2-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:397.步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入在thf(5ml)和meoh(5ml)中的反應(yīng)物2-c(0.17g，0.43mmol)。向反應(yīng)溶液中加入1nkoh的水溶液(1.3ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用1nhcl酸化后，濃縮溶液以完全除去溶劑，將粗酸不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。將粗酸(0.27mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.084g，0.52mmol)、dipea(0.169g，1.3mmol)和hatu(0.20g，0.52mmol)在dcm(10ml)中在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用飽和nahco3(2x)，飽和nh4cl洗滌，用nh4cl干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到61-a。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:512.步驟3向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物61-a(0.03g，0.06mmol)在tfa(2ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液濃縮，剩余物通過(guò)快速色譜純化，使用0-20％meoh的etoac溶液洗脫，得到化合物61。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.84(s,1h),10.42(t,j＝5.6hz,1h),9.37(s,1h),8.28(s,1h),7.18(t,j＝8.7hz,2h),4.53(d,j＝5.7hz,2h),3.88(d,j＝11.3hz,1h),3.51(d,j＝10.9hz,1h),2.10-1.78(m,2h),1.71(d,j＝11.4hz,1h),1.64-1.08(m,4h).19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-109.41(m,1f),-112.48(d,j＝7.8hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:422.實(shí)施例62制備化合物62步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入在乙醇(10ml)和水(10ml)中的反應(yīng)物1-a(0.165g，1.45mmol)，1-b(0.50g，1.45mmol)和nahco3(0.25g，2.9mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用水(2x)洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到1-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:397.步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入在thf(5ml)和meoh(5ml)中的反應(yīng)物1-c(0.17g，0.43mmol)。向反應(yīng)溶液中加入1nkoh的水溶液(1.3ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用1nhcl酸化后，濃縮溶液以完全除去溶劑，將粗酸不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。將粗酸(0.27mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.084g，0.52mmol)、dipea(0.169g，1.3mmol)和hatu(0.20g，0.52mmol)的dcm(10ml)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解在etoac(50ml)中，用飽和nahco3(2x)、飽和nh4cl洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到62-a。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:512.步驟3向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物62-a(0.03g，0.06mmol)的tfa(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液濃縮，剩余物通過(guò)快速色譜純化，使用0-20％meoh的etoac溶液，得到化合物62。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.41(t,j＝5.9hz,1h),9.38(s,1h),8.28(s,1h),7.18(t,j＝8.6hz,2h),4.53(d,j＝5.7hz,2h),3.88(d,j＝10.4hz,1h),3.48(d,j＝11.1hz,1h),1.95(dd,j＝33.6,17.4hz,2h),1.70(d,j＝11.9hz,1h),1.60-1.14(m,5h).19fnmr(376mhz,dmso-d6)δ-109.41(m,1f),-112.48(d,j＝7.8hz,2f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:422.實(shí)施例63制備化合物63步驟1向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入在乙醇(10ml)和水(10ml)中的反應(yīng)物4-a(0.165g，1.45mmol)、1-b(0.50g，1.45mmol)和nahco3(0.25g，2.9mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解于etoac(50ml)中，用水(2x)洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到4-c。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:397.步驟2向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入在thf(5ml)和meoh(5ml)中的反應(yīng)物4-c(0.17g，0.43mmol)。向反應(yīng)溶液中加入1nkoh的水溶液(1.3ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用1nhcl酸化后，濃縮溶液以完全除去溶劑，將粗酸不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。粗酸(0.27mmol)、2,4,6-三氟苯基甲胺(0.084g，0.52mmol)、dipea(0.169g，1.3mmol)和hatu(0.20g，0.52mmol)的dcm(10ml)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再溶解在etoac(50ml)中，用飽和nahco3(2x)，飽和nh4cl洗滌，用na2so4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，用己烷-etoac洗脫，得到63-a。lcms-esi+(m/z):[m+h]+；實(shí)測(cè)值:512.步驟3向50ml的1-頸圓底燒瓶中加入反應(yīng)物63-a(0.03g，0.06mmol)的tfa(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液濃縮，剩余物通過(guò)快速色譜純化，使用0-20％meoh的etoac溶液，得到化合物63。1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ11.70(s,1h),10.65-10.18(m,1h),8.27(s,1h),7.26(m,1h),6.90(td,j＝9.7,6.4hz,1h),4.89(s,1h),4.60(d,j＝6.0hz,2h),4.09(dd,j＝11.4,2.6hz,1h),3.96-3.66(m,2h),2.68(s,1h),2.15-1.43(m,6h).19fnmr(376mhz,氯仿-d)δ120.53--120.85(m,1f),-134.68--136.79(m,1f),-142.26--144.11(m,1f).lcms-esi+(m/z):[m+h]+實(shí)測(cè)值:422.實(shí)施例64在mt4細(xì)胞中的抗病毒試驗(yàn)為進(jìn)行使用mt4細(xì)胞的抗病毒試驗(yàn)，將0.4μl189x試驗(yàn)濃度的3倍連續(xù)稀釋的化合物在dmso中的溶液加入到在384孔測(cè)定板(10個(gè)濃度)的每個(gè)孔中的40μl細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基(rpmi1640,10％fbs，1％青霉素/鏈霉素，1％l-谷氨酰胺，1％hepes)中，一式四份。2×106個(gè)mt4細(xì)胞的1ml等分試樣在37℃下分別用25μl(mt4)細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基(模擬感染)或1:250新鮮稀釋的濃縮hiv-iiib的abi儲(chǔ)存液預(yù)先感染1和3小時(shí)(mt4細(xì)胞為0.004m.o.i.)。感染的和未感染的細(xì)胞在細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基中稀釋?zhuān)?5μl的2000(mt4)細(xì)胞加入到測(cè)定板的每個(gè)孔中。然后將測(cè)定板在37℃培養(yǎng)箱中溫育。孵育5天后，將25μl的2x濃縮的celltiter-glotm試劑(目錄號(hào)g7573，promegabiosciences，inc.，madison，wi)加入到測(cè)定板的每個(gè)孔中。細(xì)胞裂解通過(guò)在室溫下孵育2-3分鐘進(jìn)行，然后使用envision讀數(shù)器(perkinelmer)讀取化學(xué)發(fā)光。本公開(kāi)的化合物在該測(cè)定中顯示抗病毒活性，如下表1所示。因此，本文公開(kāi)的實(shí)施方案的化合物可用于治療hiv病毒的增殖，治療aids，或延遲aids或arc癥狀的發(fā)作。實(shí)施例65人pxr激活測(cè)定熒光素酶報(bào)告基因測(cè)定。將穩(wěn)定轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞系(dpx2)置于96孔微量滴定板上。dpx2細(xì)胞含有人類(lèi)pxr基因(nr1i2)和與人類(lèi)cyp3a4基因中已鑒定的兩種啟動(dòng)子(即xrem和pxre)連接的熒光素酶報(bào)告基因。細(xì)胞用六種濃度的各化合物(0.15-50μm)處理，孵育24小時(shí)。確定活細(xì)胞的數(shù)量并評(píng)估報(bào)道基因活性。陽(yáng)性對(duì)照：6種濃度(0.120μm)的利福平。相對(duì)于10或20μmrif的最大倍數(shù)誘導(dǎo)％emax是針對(duì)測(cè)試的化合物根據(jù)以下方程式計(jì)算的，已對(duì)dmso背景進(jìn)行調(diào)整：％emax＝(誘導(dǎo)倍數(shù)–1)/(rif的最大誘導(dǎo)倍數(shù)–1)x100％。實(shí)施例66oct2抑制試驗(yàn)在野生型和oct2轉(zhuǎn)染的mdckii細(xì)胞中，從0.014μm至10μm的7種濃度下，研究測(cè)試化合物對(duì)oct2介導(dǎo)的模型底物14c-四乙基銨(tea)的吸收的劑量依賴(lài)性抑制。在37℃，90％濕度和5％co2的培養(yǎng)箱中，將mdckii細(xì)胞維持在含有1％pen/strep，10％胎牛血清和0.25mg/ml潮霉素b的最小必需培養(yǎng)基(mem)中。在測(cè)定前24小時(shí)，將含有5mm丁酸鈉的培養(yǎng)基加入到燒瓶中的mdckii細(xì)胞中，并將細(xì)胞生長(zhǎng)至80-90％融合。在測(cè)定日，將細(xì)胞胰蛋白酶化并以5×106百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞/ml重懸于krebs-henseleit緩沖液(khb)中，ph7.4。在加入測(cè)試化合物或底物之前，將細(xì)胞在測(cè)定板中預(yù)溫育15分鐘。將測(cè)試化合物在dmso中連續(xù)稀釋?zhuān)缓蠹尤?2μl)到含有野生型或oct2轉(zhuǎn)染細(xì)胞的0.4mlkhb緩沖液中并孵育10分鐘。通過(guò)在khb緩沖液中加入0.1ml100μm的14c-tea開(kāi)始測(cè)定(混合后終濃度20μm)。tea的濃度基于km。孵育10分鐘后，加入0.5ml冰冷的1xpbs緩沖液淬滅混合物。然后將樣品以1000rpm離心5分鐘并除去上清液。用冰冷的pbs重復(fù)洗滌步驟四次。最后，將細(xì)胞沉淀用0.2nnaoh裂解，并在室溫下放置至少30分鐘以確保完全裂解。然后在液體閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)樣品，并使用dpm計(jì)數(shù)進(jìn)行以下計(jì)算。抑制％如下計(jì)算：抑制％＝[1-{[oct2]i-[wt]ni}/{[oct2]ni-[wt]ni}]*100，其中[oct2]i代表在測(cè)試化合物的存在下一種oct2細(xì)胞的dpm計(jì)數(shù)，[oct2]ni代表在不存在測(cè)試化合物的情況下oct2細(xì)胞的dpm計(jì)數(shù)，以及[wt]ni代表在不存在測(cè)試化合物的情況下野生型細(xì)胞的dpm計(jì)數(shù)。表1表1中的數(shù)據(jù)表示每種化合物的每種測(cè)定的一定時(shí)間的平均值。對(duì)于某些化合物，在項(xiàng)目的整個(gè)生命周期中進(jìn)行了多次測(cè)定。實(shí)施例67口服或靜脈給藥后對(duì)雄性sd大鼠的藥代動(dòng)力學(xué)分析對(duì)大鼠靜脈內(nèi)或口服給藥化合物25b和39之后，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。將測(cè)試化合物配制在5％乙醇、55％peg300和40％水中，為0.1mg/ml，用于iv輸注和口服給藥。每個(gè)給藥組由3只雄性sprague-dawley大鼠組成。在給藥時(shí)，動(dòng)物的平均重量為0.25kg。動(dòng)物在給藥前禁食過(guò)夜，直至給藥后4小時(shí)。對(duì)于iv輸注組，在30分鐘內(nèi)通過(guò)靜脈內(nèi)輸注給予測(cè)試制品。根據(jù)每只動(dòng)物的體重調(diào)節(jié)輸注速率以遞送0.5mg/kg的劑量。對(duì)于口服給藥組，通過(guò)口服管飼法以5ml/kg的劑量給予0.5mg/kg的試驗(yàn)制品。為進(jìn)行靜脈內(nèi)施用化合物的藥代動(dòng)力學(xué)分析，在給藥后0、0.250、0.483、0.583、0.750、1.50、3.00、6.00、8.00、12.0、24.0、48和72小時(shí)時(shí)從每只動(dòng)物連續(xù)取靜脈血樣(每個(gè)大約0.3ml)。將血液樣品收集到含有edta-k2作為抗凝劑的vacutainertm管中，并立即置于濕冰上，等待血漿的離心。使用lc/ms/ms法測(cè)定血漿中測(cè)試化合物的濃度。將50μl各血漿樣品的等分試樣加入清潔的96孔板中，加入200μl冷乙腈/內(nèi)標(biāo)溶液(acn)/(istd)。蛋白沉淀后，將110μl上清液的等分試樣轉(zhuǎn)移到干凈的96孔板中，用300μl水稀釋。將10μl上述溶液的等分試樣注射到absciexapi-4000三重四極桿lc/ms/ms系統(tǒng)中，其使用hypurityc18hplc柱(30×2.1mm，3μ)——來(lái)自thermo-hypersil(part#22103-032130)。agilent1200系列二元泵(p/ng1312abinpump)用于洗脫和分離，使用htspal自動(dòng)進(jìn)樣器(leaptechnologies，carrboro，nc)進(jìn)行樣品注射。使用api-4000三重四極桿質(zhì)譜儀的多重反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式(appliedbiosystems，fostercity，ca)。使用兩個(gè)流動(dòng)相進(jìn)行液相色譜：流動(dòng)相a含有0.1％甲酸和1％異丙胺的水溶液，流動(dòng)相b含有0.1％甲酸和1％異丙胺水溶液。對(duì)血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行非隔室藥代動(dòng)力學(xué)分析。所得數(shù)據(jù)顯示在表2的前三列中。在表2中，cl表示清除速率，其表征藥物從血漿中除去的速率。藥物的清除速率越低，身體的消除半衰期越長(zhǎng)。vss是指分布的穩(wěn)態(tài)體積，表明藥物在組織中的分布程度如何。vss越大，身體的消除半衰期越長(zhǎng)。mrt是指平均停留時(shí)間，它是分子存在于體內(nèi)平均時(shí)間的量度。為進(jìn)行口服給藥化合物的藥代動(dòng)力學(xué)分析，在給藥后0、0.250、0.483、0.583、0.750、1.50、3.00、6.00、8.00、12.0、24.0、48和72小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)連續(xù)從每只動(dòng)物中取出靜脈血樣品(每個(gè)大約0.3ml)。以與上述靜脈內(nèi)研究類(lèi)似的方式收集，制備和分析血液樣品。對(duì)血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行非隔室藥代動(dòng)力學(xué)分析。所得數(shù)據(jù)如表2所示。在表2中，f(％)是指口服生物利用度。表2–大鼠藥代動(dòng)力學(xué)化合物cl(l/h/kg)vss(l/kg)mrt(h)％f(溶液)25b0.00130.14111939390.00230.21210515多替拉韋0.010.1712.484一些參考化合物還在狗的藥動(dòng)學(xué)分析中進(jìn)行了測(cè)試。實(shí)施例68抗性實(shí)驗(yàn)為進(jìn)行mt-2細(xì)胞的抗病毒測(cè)定，將50μl2x試驗(yàn)濃度的3倍連續(xù)稀釋在具有10％fbs的培養(yǎng)基中的化合物加入到96孔板(9個(gè)濃度)的每個(gè)孔中，一式三份。mt-2細(xì)胞通過(guò)使用一個(gè)體積的病毒接種物(已測(cè)定其產(chǎn)生90％的細(xì)胞殺滅)而用hiv-1的野生型或突變體變體感染3小時(shí)。然后在含有50μl連續(xù)稀釋的化合物的每個(gè)孔中加入50μl含有在10％fbs(1.5×104個(gè)細(xì)胞)的培養(yǎng)基中的感染細(xì)胞的懸浮液。然后將具有hiv感染培養(yǎng)物的板在37℃下在測(cè)試化合物存在下孵育5天。孵育5天后，向每個(gè)孔中加入100μlcelltiter-glotm試劑(目錄號(hào)g7571，promegabiosciences，inc.，madison，wi)。細(xì)胞裂解通過(guò)在室溫下溫育10分鐘來(lái)進(jìn)行，然后對(duì)化學(xué)發(fā)光進(jìn)行讀數(shù)。數(shù)據(jù)分析通過(guò)用方程式(i)的曲線(xiàn)擬合直接分析來(lái)自10點(diǎn)抗病毒劑量反應(yīng)的化學(xué)發(fā)光讀數(shù)以確定ec50。其中y＝細(xì)胞存活，m＝通過(guò)藥物保護(hù)實(shí)現(xiàn)的最大細(xì)胞存活，h＝?jīng)]有藥物保護(hù)的基線(xiàn)細(xì)胞存活，n＝抗病毒劑量反應(yīng)的hill系數(shù)，m＝細(xì)胞毒性劑量響應(yīng)的hill系數(shù)，且[i]＝抑制濃度。ec50值(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)從至少三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)(每個(gè)三次)計(jì)算出。測(cè)試化合物抗病毒活性的倍數(shù)變化以每個(gè)突變病毒的平均ec50除以對(duì)照wt病毒的平均ec50的比率計(jì)算。較低的倍數(shù)改變表示突變病毒對(duì)該化合物的抗性較低。實(shí)施例69血漿蛋白結(jié)合用于透析的儀器和試劑使用htd96b平衡透析儀以基礎(chǔ)板、不銹鋼壓板和特氟龍塊測(cè)定血漿蛋白結(jié)合。從a到i依次標(biāo)記9個(gè)特氟龍桿，用兩根不銹鋼連接棒組裝。將膜放置在兩個(gè)特氟隆桿之間，膜的位置為在桿的頂部邊緣約2mm處，并且下部的膜邊緣與所有孔的底部重疊。將膜在水中浸泡約20分鐘，在乙醇(30/70v/v)中約20分鐘，并用水漂洗三次以除去乙醇。在pbs中浸泡至少30分鐘。使用edta鈉(bioreclamation或類(lèi)似的)中的血漿。將血漿(未調(diào)節(jié)ph)儲(chǔ)存在-80℃，使用前在室溫下解凍。儲(chǔ)存溶液和淬滅所測(cè)試化合物的儲(chǔ)存溶液為200μm在dmso中的溶液。所使用的淬滅溶液為50nm在100％can中的內(nèi)標(biāo)。在血漿和ccm中的測(cè)試品溶液為制備2μm的測(cè)試化合物在血漿中的溶液，將5μl的200μm儲(chǔ)存溶液加入至495μl的空白血漿中。平衡透析操作-htd96b透析儀在孔的一側(cè)中加入含2μm試驗(yàn)化合物的100μl血漿。在孔的另一側(cè)加入100μl緩沖液(用于血漿vs.緩沖液)。使用粘性密封膜覆蓋96孔板，并在37℃下緩慢旋轉(zhuǎn)孵育24小時(shí)。對(duì)每種化合物重復(fù)該操作。用于分析的樣品制備將50μl血漿樣品放入96孔板中，加入50μl緩沖液。將50微升緩沖液放入96孔板中。加入50l的血漿。加入300μl淬滅溶液，將板密封并搖動(dòng)15分鐘。將材料以3000rpm離心30分鐘，將約250μl轉(zhuǎn)移到短板中。通過(guò)lc/ms分析樣品。所得到的數(shù)據(jù)在表3的最后一行中顯示的“％free”對(duì)應(yīng)于不結(jié)合蛋白質(zhì)的化合物的百分比。表3–抗性(mt2細(xì)胞中的倍數(shù)改變、突變vs.野生型(wt))以及血漿蛋白結(jié)合中的％free化合物在本說(shuō)明書(shū)中提及的所有美國(guó)專(zhuān)利，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)，外國(guó)專(zhuān)利，外國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)和非專(zhuān)利出版物的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用整體并入本文，只要不與本申請(qǐng)不一致。從上文可以理解，雖然為了說(shuō)明的目的在這里描述了具體實(shí)施例，但是可以在不脫離本公開(kāi)的精神和范圍的情況下進(jìn)行多種修改。因此，除了所附權(quán)利要求之外，本公開(kāi)并非限制性的。當(dāng)前第1頁(yè)12