專利名稱：一種130羥乙基淀粉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種130羥乙基淀粉的制備方法，以及該物質(zhì)在制備用于治療和/或預(yù)防血容量不足，急性等容血液稀釋的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在我國(guó)，供血非常有限而用血量大，異體輸血帶來的并發(fā)癥也愈加令人擔(dān)心，因此近年來手術(shù)期應(yīng)用膠體液在我國(guó)明顯增多，新的膠體液也在不斷涌現(xiàn)。目前雖尚無完全符合條件的人工膠體，但不久將在國(guó)內(nèi)上市的羥乙基淀粉新制劑萬汶已接近理想。羥乙基淀粉由支鏈淀粉衍生而出，是富含淀粉的復(fù)合物。在人和動(dòng)物，支鏈淀粉被α-淀粉酶快速水解，通過腎臟排泄。支鏈淀粉的脫水糖基如果被羥乙基取代，其代謝將會(huì)減慢。羥乙基淀粉的生理和化學(xué)特性主要是由羥乙基取代程度即取代級(jí)、平均分子量(MW)和C2/C6比率決定，取代級(jí)決定半衰期，MW決定羥乙基淀粉擴(kuò)容效力，而C2/C6比率決定羥乙基淀粉代謝的快慢，C2/C6比率越高，代謝越慢，在人體越容易蓄積。羥乙基淀粉130/0. 4(Hydroxyethyl Starch 130/0. 4)是由德國(guó) Fresenius Kabi Pharmaceutical Co. Ltd 于 1999 年研發(fā)、上市的新一代羥乙基淀粉類血漿代用品，商品名=Voluven (萬汶)，我國(guó)于2004年4月進(jìn)口了該產(chǎn)品，每袋為250ml 15g羥乙基淀粉130/0.4與2.258氯化鈉(注冊(cè)證號(hào)H20040262) 和500ml 30g羥乙基淀粉130/0. 4與4. 5g氯化鈉(注冊(cè)證號(hào):H20040263)。其結(jié)構(gòu)式如
下

圖1所示
權(quán)利要求
1.一種130羥乙基淀粉的制備方法，其特征在于分離方法是使用水和極性溶劑的混合液提純。
2.如權(quán)利要求1中所述的羥乙基淀粉的制備方法，其特征在于提純使用的混合液中水和極性溶劑的體積比為1 1-5。3如權(quán)利要求1中所述的羥乙基淀粉的制備方法，其特征在于步驟如下(1)糊化向1500L的反應(yīng)釜中攪拌下加入醫(yī)用級(jí)玉米淀粉150kg，和純化水500-800L， 之后加入2000-3000mL濃鹽酸(36-37% )，蒸汽加熱至釜內(nèi)溫度85_90°C，保持該溫度攪拌水解30-60分鐘，然后每隔10-15分鐘取少量樣品，并迅速用平式粘度計(jì)(內(nèi)徑1. 2mm，粘度計(jì)常數(shù)0. 1221mm2/s2)測(cè)定樣品中的流出時(shí)間，當(dāng)流出時(shí)間在Γ -2'左右時(shí)，停止加熱，迅速冷卻至18-25°C，直接用于下一步的羥乙基醚化反應(yīng)。(2)羥乙基醚化加入將9-10kg氫氧化鈉攪拌溶解于30-50升蒸餾水中，制備成溶液，冷卻到18-25°C以下備用。上述所制備水解物的反應(yīng)釜中，水浴控制反應(yīng)釜內(nèi)溫在18-25°C，攪拌下將制備的氫氧化鈉溶液慢慢加入到反應(yīng)釜中，抽真空后緩緩?fù)ㄈ氕h(huán)氧乙烷10-30kg，通完后繼續(xù)密封反應(yīng)至5-10小時(shí)。計(jì)時(shí)反應(yīng)完畢后用濃鹽酸中和到pH6-9。(3)、提純、脫色中和結(jié)束后，將藥液溶于800-1000L水和極性溶劑中(體積比為2 1)混合液中，劇烈攪拌30-60分鐘，靜置30-60分鐘至藥液分層，將上層清液倒掉，取下層混濁液；再將該混濁液溶于900L水和乙醇(體積比為1 幻混合液中，劇烈攪拌30-60分鐘，靜置30分鐘至藥液分層，將上層清液保留，倒掉下層混濁液；再將該清液溶于800-1000L水和乙醇(體積比為1 1)混合液中，加入活性炭2-Ig，升溫至50-80°C，保溫?cái)嚢?-2小時(shí)后，取上層清液。濾液用5萬分子量的超濾膜超濾，用0. lmol/1的硝酸銀試液檢測(cè)流出液中氯離子的含量，當(dāng)氯離子不被檢出時(shí)即停止超濾。G)、噴霧干燥將超濾后的HES溶液在噴霧干燥機(jī)中150-180°C噴霧干燥，干燥后的產(chǎn)品檢驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)合格后包裝，得成品。總收率約為15-35%左右，平均分子量在10-15萬之間，取代度在0. 35-0. 55之間。
3.如權(quán)利要求2中所述的羥乙基淀粉的制備方法，其特征在于步驟如下(1)糊化向1500L的反應(yīng)釜中攪拌下加入醫(yī)用級(jí)玉米淀粉150kg，和純化水600-700L， 5分鐘后加入2500-3000mL濃鹽酸(36-37% )，蒸汽加熱至釜內(nèi)溫度88°C，保持該溫度攪拌水解40分鐘，然后每隔10分鐘取少量樣品，并迅速用平式粘度計(jì)(內(nèi)徑1. 2mm，粘度計(jì)常數(shù)0. 1221mm2/s2)測(cè)定樣品中的流出時(shí)間，當(dāng)流出時(shí)間在1' 45"左右時(shí)，停止加熱，迅速冷卻至20°C，直接用于下一步的羥乙基醚化反應(yīng)。(2)羥乙基醚化加入將9. 5kg氫氧化鈉攪拌溶解于40升蒸餾水中，制備成溶液，冷卻到20°C以下備用。上述所制備水解物的反應(yīng)釜中，水浴控制反應(yīng)釜內(nèi)溫在M°C，攪拌下將制備的氫氧化鈉溶液慢慢加入到反應(yīng)釜中，抽真空后緩緩?fù)ㄈ氕h(huán)氧乙烷20kg，通完后繼續(xù)密封反應(yīng)至 7-8小時(shí)。計(jì)時(shí)反應(yīng)完畢后用濃鹽酸中和到pH7-8。(3)、提純、脫色中和結(jié)束后，將藥液溶于900L水和丙酮/乙醇(體積比為2 1)混合液中，劇烈攪拌 30分鐘，靜置30分鐘至藥液分層，將上層清液倒掉，取下層混濁液；再將該混濁液溶于900L 水和丙酮(體積比為1 幻混合液中，劇烈攪拌30分鐘，靜置30分鐘至藥液分層，將上層清液保留，倒掉下層混濁液；再將該清液溶于900L水和丙酮(體積比為1 1)混合液中， 加入活性炭2. ^(g，升溫至60°C，保溫?cái)嚢?小時(shí)后，取上層清液。濾液用5萬分子量的超濾膜超濾，用0. lmol/1的硝酸銀試液檢測(cè)流出液中氯離子的含量，當(dāng)氯離子不被檢出時(shí)即停止超濾。G)、噴霧干燥將超濾后的HES溶液在噴霧干燥機(jī)中170°C噴霧干燥，干燥后的產(chǎn)品檢驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)合格后包裝，得成品?？偸章始s為25%左右，平均分子量在10-15萬之間，取代度在0.35-0. 55 之間。
4.如權(quán)利要求2中所述的羥乙基淀粉的制備方法，其特征在于步驟如下(1)糊化向1500L的反應(yīng)釜中攪拌下加入醫(yī)用級(jí)玉米淀粉150kg，和純化水700L，5 分鐘后加入2670mL濃鹽酸(36-37 ，蒸汽加熱至釜內(nèi)溫度88°C，保持該溫度攪拌水解 40分鐘，然后每隔10分鐘取少量樣品，并迅速用平式粘度計(jì)(內(nèi)徑1. 2mm,粘度計(jì)常數(shù) 0. 1221mm2/s2)測(cè)定樣品中的流出時(shí)間，當(dāng)流出時(shí)間在Γ 45"左右時(shí)，停止加熱，迅速冷卻至20°C，直接用于下一步的羥乙基醚化反應(yīng)。(2)羥乙基醚化加入將9. 5kg氫氧化鈉攪拌溶解于40升蒸餾水中，制備成溶液，冷卻到20°C以下備用。上述所制備水解物的反應(yīng)釜中，水浴控制反應(yīng)釜內(nèi)溫在M°C，攪拌下將制備的氫氧化鈉溶液慢慢加入到反應(yīng)釜中，抽真空后緩緩?fù)ㄈ氕h(huán)氧乙烷20kg，通完后繼續(xù)密封反應(yīng)至7 小時(shí)。計(jì)時(shí)反應(yīng)完畢后用濃鹽酸中和到PH7。(3)、提純、脫色中和結(jié)束后，將藥液溶于900L水和異丙醇(體積比為2 1)混合液中，劇烈攪拌30分鐘，靜置30分鐘至藥液分層，將上層清液倒掉，取下層混濁液；再將該混濁液溶于900L水和異丙醇(體積比為1 幻混合液中，劇烈攪拌30分鐘，靜置30分鐘至藥液分層，將上層清液保留，倒掉下層混濁液；再將該清液溶于900L水和異丙醇(體積比為1 1)混合液中， 加入活性炭2. ^(g，升溫至60°C，保溫?cái)嚢?小時(shí)后，取上層清液。濾液用5萬分子量的超濾膜超濾，用0. lmol/1的硝酸銀試液檢測(cè)流出液中氯離子的含量，當(dāng)氯離子不被檢出時(shí)即停止超濾。G)、噴霧干燥將超濾后的HES溶液在噴霧干燥機(jī)中170°C噴霧干燥，干燥后的產(chǎn)品檢驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)合格后包裝，得成品。總收率約為25%左右，平均分子量在10-15萬之間，取代度在0. 35-0. 55 之間。
5.如權(quán)利要求2，、3、4中所述的任一制備羥乙基淀粉的方法，其特征在于提純使用特定比例的水和乙醇、丙酮、異丙醇的混合液。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體提供了一種130羥乙基淀粉的制備方法，使用水和極性溶劑的混合液提取中分子的羥乙基淀粉，代替原來的過濾超濾程序，從而提高生產(chǎn)效率和羥乙基淀粉的質(zhì)量。本發(fā)明方法克服了傳統(tǒng)工藝?yán)锪弦赫扯却?，過濾困難等缺陷，不僅大大縮短了工藝時(shí)間，并且使羥乙基淀粉里殘留的氯化鈉降到最低，保證羥乙基淀粉原料批次穩(wěn)定，質(zhì)量可靠，符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。
文檔編號(hào)C08B31/12GK102167750SQ20111002122
公開日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2011年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月19日
發(fā)明者崔東冬 申請(qǐng)人:北京萊瑞森醫(yī)藥科技有限公司