專利名稱：Gaba連接的蒽環(huán)-脂質(zhì)綴合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及GABA連接的蒽環(huán)-脂質(zhì)綴合物和使用該綴合物治療癌癥的方法。
背景技術：
提高藥物對靶組織的選擇性是醫(yī)學領域中的一個既定目標。通常，需要將藥物或治療劑選擇性地遞送到其靶點，從而可減少劑量并因此減少副作用。這對于有毒藥劑(如抗癌劑)的情形特別重要，因為實現(xiàn)治療癌癥的有效治療劑量經(jīng)常受到該抗癌劑對于正常健康組織的有毒副作用的限制。已經(jīng)對使用脂肪酸來提高治療劑(如抗癌劑)對其靶組織的選擇性進行了廣泛研究。之前已經(jīng)將脂肪酸與治療劑綴合以幫助這些藥劑作為綴合物穿過血腦屏障。 DHA(二十二碳六烯酸)是一種22個碳的天然的無支鏈脂肪酸，其以前已被證明當與藥物綴合時在穿過血腦屏障方面是有效的。脂質(zhì)分子與治療劑綴合的實例描述在美國專利5，919，815,5, 795，909,5, 580，899 和US專利申請2003/0065023和2002/0177609中。描述在前述專利文獻中的治療劑-脂質(zhì)綴合物的益處包括將治療劑靶向目的組織，有利地影響治療劑在目的組織中的分布量， 以及降低治療劑的毒性和副作用。治療劑-脂質(zhì)綴合物的另一個描述的益處是一旦脂質(zhì)在體內(nèi)與治療劑從綴合物中分離，則脂質(zhì)可以在體內(nèi)容易地代謝。應用的脂質(zhì)分子的類型包括磷脂、非天然的支鏈和無支鏈脂肪酸、以及天然的支鏈和無支鏈脂肪酸，所述脂肪酸具有少至4個碳原子至超過30個碳原子。在一個實例中， 觀察到受體結(jié)合活性增強(對于腺苷受體激動劑而言)，假定側(cè)鏈脂質(zhì)分子與在受體的膜微環(huán)境中充當受體配體的遠端錨(distal anchor)的磷脂膜相互作用。然而，當使用相同的腺苷受體拮抗劑的脂質(zhì)衍生物時，并沒有觀察到這一效力提高，因此，不可將那些研究結(jié)果推而廣之。還沒有完全理解脂質(zhì)分子(如脂肪酸)幫助與其綴合的藥劑穿過血腦屏障的準確機制。據(jù)信脂質(zhì)分子與親水性藥劑的連接導致這些藥劑比未綴合藥劑的疏水性更強(親脂性更強)。認為這種親脂性增加有助于藥劑穿過血腦屏障。還提出親脂性增加是增強腸攝取藥劑進入淋巴系統(tǒng)、從而增強該綴合物進入腦并從而避免該綴合物在肝臟中首過代謝的機制。有數(shù)據(jù)支持的一些報道認為，一旦到達或接近靶組織，所述脂質(zhì)分子-藥劑綴合物就必須轉(zhuǎn)化回母體藥劑以便有效。末端為羥基的脂質(zhì)分子(脂肪醇)和末端為氨基的脂質(zhì)分子(脂肪胺)也已經(jīng)通過連接基與藥物綴合。用于將脂肪醇與藥物綴合的連接基的實例包括碳酸酯、氨基甲酸酯、 酯、磷酸酯、硫代氨基甲酸酯(thionocarbamate)、胍、磷酸肟和硫脲連接。脂肪醇與治療劑的連接描述在美國專利申請2002/0177609中。用于將脂肪胺綴合到藥物上的連接基的實例包括氨基甲酸酯、磷酰胺、膦酰胺、脲、酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫脲和胍。脂肪胺與藥物的連接描述在美國專利申請2003/0065023中。在治療劑與配體或載體分子的綴合物的合成中，還使用各種其它連接基(例如自我犧牲型連接基(self-immolating linker)。這些連接基的一個實例是Y -氨基丁酸 (GABA) (Rosowsky 等人，J Med Chem 29，1872-1876，1986 ;Zhang 等人，Cancer Research 64，6707-6715，2004 ；美國專利 6，214，345 ；美國專利 5，652，335 ；美國專利 5，094，848 ；美國專利申請2006/0105948 ；和美國專利申請2005/0054607)。GABA可以用作治療劑與配體或載體分子之間的連接基或間隔基。發(fā)明簡述本發(fā)明基于下述出乎意料的發(fā)現(xiàn)特定GABA連接的抗癌劑-脂質(zhì)綴合物(艮口， 抗癌劑通過GABA與脂質(zhì)偶聯(lián))顯示出比未綴合的抗癌劑更好的抗腫瘤活性。特別地， 在2’位綴合的亞油醇-GABA-多柔比星(L0C-GABA-多柔比星)、油醇-GABA-多柔比星 (00C-GABA-多柔比星)和DHA-GABA-紫杉醇在抑制腫瘤生長方面顯示出分別比未綴合的多柔比星和紫杉醇更好的活性。在三個腫瘤模型中研究了 LOC-GABA-多柔比星的抗腫瘤活性。在Madison 109(M109)小鼠肺癌模型和在Η ^9人癌模型中，LOC-GABA-多柔比星顯示出比多柔比星更好的抗腫瘤活性，但是在MDA-MB-435人乳腺癌模型中沒有顯示出這一點。在Μ109小鼠肺癌模型中，OOC-GABA-多柔比星也顯示出比多柔比星更好的抗腫瘤活性。 這些結(jié)果是出乎意料的，因為其它GABA連接的抗癌劑脂質(zhì)綴合物(例如，在7’位綴合的 DHA-GABA-紫杉醇，以及在2’或4’位綴合的依托泊苷-GABA-亞油酸)沒有顯示出比未綴合藥物更好的抗腫瘤活性。與未綴合抗癌劑相比，脂質(zhì)分子或抗癌劑的類型與所觀察到的綴合抗癌劑的更好抗腫瘤活性之間沒有相關性。這些發(fā)現(xiàn)在下述實施例中進一步闡述?；诂F(xiàn)有技術的教導，本領域普通技術人員不能預測到與未綴合抗癌劑相比， GABA連接的抗癌劑-脂質(zhì)綴合物將顯示出提高的抗腫瘤活性。然而，預計與未綴合蒽環(huán)類相比，與多柔比星結(jié)構(gòu)和功能相似的蒽環(huán)類藥劑(例如柔紅霉素、表柔比星和伊達比星)將顯示出更好的抗腫瘤活性。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
(式I) 根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種藥物組合物。所述藥物組合物包含式I化合物和可藥用載體。所述藥物組合物還可包含不同于式I化合物的藥劑。在一些實施方案中，所述藥劑為抗癌劑?？拱﹦┑膶嵗ǖ幌抻诃h(huán)磷酰胺、紫杉醇、泰素帝(taxotere)、博來霉素、達卡巴嗪、長春新堿、長春堿、雷帕霉素、單克隆抗體、依托泊苷、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種藥物組合物。所述藥物組合物包含式I化合物、10%Cremophor EL-P、10%乙醇和80%鹽水。所述藥物組合物還可包含不同于式ι化合物的藥劑。在一些實施方案中，該藥劑為抗癌劑。在一個實施方案中，提供了一種治療患有癌癥的對象的方法。所述方法包括向所述對象施用有效量的式I化合物的藥物組合物來治療所述癌癥?？梢杂帽景l(fā)明藥物組合物治療的癌癥的實例列舉如下。在一些重要的實施方案中，所述癌癥為白血病(例如，急性淋巴細胞性白血病和慢性淋巴細胞性白血病)、霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、頭頸癌、 甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、胃癌、睪丸癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、AIDS相關卡波西肉瘤或腎母細胞瘤(Wilms’ tumor)。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
權利要求
1.具有下述結(jié)構(gòu)的化合物
2.-種藥物組合物，其包含具有下述結(jié)構(gòu)的化合物和可藥用載體 O OHO
3.權利要求2的藥物組合物，其還包含不同于式I化合物的藥劑。
4.權利要求3的藥物組合物，其中所述藥劑是抗癌劑。
5.權利要求4的藥物組合物，其中所述抗癌劑為環(huán)磷酰胺、紫杉醇、泰素帝、博來霉素、達卡巴嗪、長春新堿、長春堿、雷帕霉素、單克隆抗體、依托泊苷、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。
6.一種藥物組合物，其包含具有下述結(jié)構(gòu)的化合物
7.權利要求6的藥物組合物，其還包含不同于式I化合物的藥劑t
8.權利要求7的藥物組合物，其中所述藥劑是抗癌劑。
9.權利要求4的藥物組合物，其中所述抗癌劑為環(huán)磷酰胺、紫杉醇、泰素帝、博來霉素、達卡巴嗪、長春新堿、長春堿、雷帕霉素、單克隆抗體、依托泊苷、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。
10.一種治療患有癌癥的對象的方法，包括向所述對象施用有效量的權利要求2的藥物組合物以治療所述癌癥。
11.權利要求10的方法，其中所述癌癥為白血病(急性淋巴細胞性白血病或慢性淋巴細胞性白血病)、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、頭頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、睪丸癌、前列腺癌或腎母細胞瘤。
12.具有下述結(jié)構(gòu)的化合物
13.具有下述結(jié)構(gòu)的化合物
14. 一種藥物組合物，其包含具有下述結(jié)構(gòu)的化合物和可藥用載體
15.權利要求14的藥物組合物，其還包含不同于式IV化合物的藥劑。
16.權利要求15的藥物組合物，其中所述藥劑是抗癌劑。
17.權利要求16的藥物組合物，其中所述抗癌劑為環(huán)磷酰胺、紫杉醇、泰素帝、博來霉素、達卡巴嗪、長春新堿、長春堿、雷帕霉素、單克隆抗體、依托泊苷、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。
18.—種藥物組合物，其包含具有下述結(jié)構(gòu)的化合物
19.權利要求18的藥物組合物，其還包含不同于式IV化合物的藥劑。
20.權利要求19的藥物組合物，其中所述藥劑是抗癌劑。
21.權利要求16的藥物組合物，其中所述抗癌劑為環(huán)磷酰胺、紫杉醇、泰素帝、博來霉素、達卡巴嗪、長春新堿、長春堿、雷帕霉素、單克隆抗體、依托泊苷、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶。
22.—種治療患有癌癥的對象的方法，包括向所述對象施用有效量的權利要求14的藥物組合物以治療所述癌癥。
23.權利要求22的方法，其中所述癌癥為白血病(急性淋巴細胞性白血病或慢性淋巴細胞性白血病)、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、頭頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、睪丸癌、前列腺癌或腎母細胞瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及GABA連接的蒽環(huán)-脂質(zhì)綴合物和使用該綴合物治療癌癥的方法。本發(fā)明還提供了制備GABA連接的蒽環(huán)-脂質(zhì)綴合物的方法。
文檔編號C08H1/00GK102439071SQ201080020491
公開日2012年5月2日 申請日期2010年3月11日 優(yōu)先權日2009年3月12日
發(fā)明者埃馬·M·孫達爾, 查理·S·斯溫德爾, 格蘭·G·費格利, 理查德·勞倫斯 申請人:路脫坡德藥品股份有限公司