一種接枝蒽環(huán)類抗生素的樹枝狀聚合物的制備和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種接枝蒽環(huán)類抗生素結構的樹枝狀聚合物的以及制備方法和用途。該蒽環(huán)類抗生素接枝樹枝狀聚合物比其他形式的藥物或藥劑在年齡相關性黃斑變性疾病的治療中的效果更佳。
【專利說明】一種接枝蒽環(huán)類抗生素的樹枝狀聚合物的制備和用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明公開了一種接技蒽環(huán)類抗生素結構的樹枝狀聚合物以及該聚合物的制備方法和用途。
【背景技術】
[0002]蒽環(huán)類抗生素是一種抗有絲分裂并且極具細胞毒性的藥物。蒽環(huán)類抗生素能成功抑制多種惡性腫瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、軟組織和骨肉瘤、兒童惡性腫瘤及成人實體瘤。其作用機理是藥物可穿透進入細胞，與染色體結合。藥物結構中的平面環(huán)括入堿基對之間從而與DNA結合形成復合物，嚴重干擾DNA合成、DNA依賴性RNA合成和蛋白質合成。但通過該機制產生抗增生作用所需的多柔比星濃度比臨床治療中腫瘤部位的藥物濃度要高。此外蒽環(huán)類抗生素還與氧化還原作用有關，可參與反應得到細胞毒化合物，如過氧化物、活性的氫氧基和過氧化氫等。蒽環(huán)類抗生素的作用部位可能在細胞膜，目前蒽環(huán)類抗生素針對各種疾病的藥效學作用還沒有在科學界達成共識，針對每種疾病的作用機制都沒有共性，有待進一步的科學研究得以解釋。蒽環(huán)類抗生素目前應用廣泛，但是在臨床角度往往需要將其變成成鹽，例如多柔比星，常見藥用形式是鹽酸多柔比星，即需變成鹽酸鹽，因多柔比星本身溶解度很低，不轉化成鹽的形式，無法應用。而變成鹽酸鹽后，多柔比星的藥效學功能大幅下降，因此這給臨床應用帶來很大困難。
[0003]蒽環(huán)類抗生素的另一個缺點是由于本身強的細胞毒作用，因此本身的毒性很大，經常在使用后10天左右出現(xiàn)明顯的骨髓抑制，使用一周后，即可表現(xiàn)非常明顯的胃腸道不良反應和心臟毒性，因此用藥時須精準計算后才能應用，而且此藥的半衰期很短，同樣給應用帶來局限。
[0004]當把蒽環(huán)類藥物應用在眼部時，劑量與藥效關系非常敏感，本發(fā)明的蒽環(huán)類抗生素接枝樹枝狀多嵌段共聚物，可以使制備的含有蒽環(huán)類抗生素的新結構的納米制劑在水中溶解，很好的控制藥物遞送的量，進而達到治療眼內新生血管性疾病或病癥。
[0005]在本專利制備的終產物在治療眼部新生血管類疾病時遠超過其他藥物治療效果。本發(fā)明的制備方法，可以使制備的含有蒽環(huán)類的新結構聚合物在水中溶解，延長半衰期，此制備方法一并解決了應用局限性，并使蒽環(huán)類抗生素在年齡相關性黃斑變性疾病中發(fā)揮非常好的作用效果。

【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明的內容如下:
[0007]本發(fā)明公開了下式I所示的蒽環(huán)類抗生素接枝的樹枝狀多嵌段聚合物，其優(yōu)選結構如下:
[0008]優(yōu)選結構I
[0009]
【權利要求】
1.如下式所示的接枝藥物的樹枝狀的多嵌段共聚物，其結構如下:
2.權利要求1的聚合物，其中LI選自

3.權利要求1的聚合物，其中L2選自聚酯，聚酸酐，聚己內酯，或是它們的共聚物。其中優(yōu)選聚酸酐。
4.權利要求1的聚合物，其中L4選自聚乙烯醇，多糖，聚乙二醇，聚吡咯烷酮，聚醚，聚氧乙烯嵌段共聚物，或是它們的共聚物。其中優(yōu)選聚乙二醇。
5.權利要求1的聚合物，其中L3是一種連接物，選自同時含有一元酸及多元醇的結構，優(yōu)選如下化合物:
6.權利要求1的聚合物，其中L5是一種連接物，選自同時含有多元酸及一元醇或是同時含有多元酸及多元醇的結構，優(yōu)選如下化合物:
7.權利要求1-6的聚合物，其優(yōu)選結構如下: ((蒽環(huán)類抗生素L1-聚癸二酸酐L2) 2_20-連接物L3-聚乙二醇L4) 2_2(|_連接物L5-(聚 癸二酸酐L2-蒽環(huán)類抗生素)
8.權利要求7所述的制備方法，其中蒽環(huán)類抗生素LI選自多柔比星、表阿霉素、吡柔比星、柔紅霉素、道諾紅霉素、伊達比星、阿柔比星、正定霉素、阿克拉霉素或洋紅霉素。
9.權利要求7的聚合物，其優(yōu)選結構如下: 優(yōu)選結構:
10.權利要求9的聚合物，其中聚合物中的聚乙二醇分子量為100-200000，W= 1-500之間的整數(shù)，優(yōu)選W = 1-300之間的整數(shù)，η = 1-300，優(yōu)選1-200的整數(shù)。
11.如權利要求ι-?ο的聚合物的制備方法，其特征在于: 1)將癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙?；?癸二酸(也可以商購)； 2)含有多元羧基的化合物L5與Boc-NH-PEG-NH2反應，即:

12.權利要求11的方法，其中所述化學步驟1-4選用溶劑選自:苯、甲苯、吡啶、三氟乙酸、四氫呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。
13.權利要求1的化合物可以制備成適于肌肉，靜脈或是局部給藥的納米制劑，微球制劑。
14.權利要求1的化合物，其用途在于治療新生血管性疾病的藥物。
15.權利要求13所述局部為玻璃體注射給藥或是其他方式的眼部給藥。
16.權利要求14的化合物的用途，用途為制備治療眼部新生血管類疾病的藥物。
17.根據權利要求16，其特征在于，所述的眼部新生血管類疾病選自年齡相關性黃斑變性,增生型糖尿病性視網膜病，增生性玻璃體視網膜病變，早產兒視網膜病變，病理性近視，假定眼組織胞漿菌病綜合征，分支靜脈阻塞，視網膜中央靜脈阻塞，視網膜分支動脈阻塞，視網膜中央動脈阻塞，新生血管與腫瘤相關的視網膜缺血。
18.根據權利要求17，其特征在于，所述疾病或病癥是濕性年齡相關性黃斑變性。
【文檔編號】C08G63/685GK103923310SQ201310013038
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2013年1月11日 優(yōu)先權日:2013年1月11日
【發(fā)明者】張雅珍, 李鐵力, 白毅 申請人:張雅珍