專利名稱：順式－4－(β－溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(Ⅰ)的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于功能高分子材料技術領域，具體涉及一種順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法。
背景技術：
近20年來，隨著藥物篩選對化合物的需求不斷地增加，迫切要求發(fā)展合成技術，以滿足提供大量有機化合物的需要。組合化學正是在此基礎上發(fā)展而來的一種新型合成技術。該技術一問世便引起藥物研究與開發(fā)機構廣泛的關注，并在多肽，低聚核苷及寡糖等合成研究領域中取得了迅速發(fā)展并逐漸成熟[1-2]。這種技術打破了傳統(tǒng)合成化學的觀念，不再以單個化合物為目標逐個地進行合成，而是采用相似的反應條件，一次性同步合成成千上萬種結構不同的分子，即合成一個化合物庫；所構建的化合物庫不只是以單個化合物的形式，而更多地是以混合物的形式提供進行生物活性測定，從而尋找或者優(yōu)化先導化合物。組合化學是在固相合成基礎上發(fā)展起來的一項快速合成新技術，其實質在于能在短時間內(nèi)合成大量化合物。
近年來，過渡金屬催化的碳-碳和碳-雜成鍵反應已廣泛應用于固相組合合成，特別是過渡金屬催化的偶聯(lián)反應可以大批量地合成各種目標化合物，在藥物等研究和開發(fā)中已有廣泛應用。現(xiàn)有的方法是常用于合成二芳基類化合物，而要合成不飽和的烯烴化合物一般需應用固相Heck反應，常采用的方法是將4-碘苯甲酸(4-HO2C-C6H4-I)固定在高分子載體上，然后在過渡金屬Pd或Ni的催化下，與末端烯類化合物進行反應，然后用酸切割得反式-烯烴類化合物。但由于末端烯類化合物來源有限，特別是含有官能團的末端烯類化合物合成較難，所以4-碘苯甲酸為原料固相Heck反應在大批量地、高立體選擇性地合成反式-烯烴類化合物方面仍受到限制，而順式-烯烴類化合物用Heck反應難以得到。若以鹵代苯為原料，與烯類硼化物或烯類錫化合物進行Suzuki和Stille偶聯(lián)反應制備順式-烯烴類化合物，則需要使用較難制得或昂貴的烯類硼化物和烯類有機錫化合物。因此開發(fā)高效簡便，高立體選擇性地固相合成順式-烯烴類化合物的方法，具有重要的應用價值和理論意義。
關于順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法，國內(nèi)外文獻均未見報道。
參考文獻[1]Nielson，J.Combinatorial synthesis of natural products，Curr.Opin.Chem.Biol.2002，6，297-305. Guillier，F(xiàn).；Orain，D.；Bradley，M.Linkers and cleavage strategies in solid-organic synthesisand combinatorial chemistry，Chem.Rev.2000，100，2091-2157. Meijere，A.D.；Diederich，F(xiàn).Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，Wiley-VCH，NewYork，2004. Negishi，E.-I.Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis，Wiley-Interscience，New York，2002.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法。
本發(fā)明獲得的最終產(chǎn)物為順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)，中間產(chǎn)物為順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)、4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)、反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)，其結構式分別為如下 本發(fā)明提供的順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法，具體步驟如下(1)反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)的制備將4-甲?；郊姿崤c丙二酸置于容器中，以吡啶為溶劑、哌啶為催化劑發(fā)生縮合反應，反應溫度為70～90℃，時間為6～8小時，縮合完成后經(jīng)鹽酸中和、過濾、洗滌、P2O5干燥，即得到反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)，其中，4-甲?；郊姿崤c丙二酸的摩爾比為1∶1.5～2.5；吡啶的加入量與4-甲?；郊姿岬哪柋葹?～100∶1。
(2)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的制備將步驟(1)所得的反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)與溴置于容器中，以乙酸為溶劑發(fā)生溴化反應，在30-110℃溫度下反應10～20小時，反應完成后蒸去乙酸，洗滌，即得到4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)，其中，反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)與溴的摩爾比為1∶1～1.5；乙酸與反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸的摩爾比為5～100∶1。
(3)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)的制備將步驟(2)所得的4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)和N，N`-二甲基甲酰胺加入容器中，以三乙胺為催化劑下，在室溫下反應0.5～12小時，或在40～110℃溫度下反應0.1～1小時，反應完畢后，酸化、乙酸乙酯萃取，干燥，即得順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)。其中，三乙胺與4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的摩爾比為2～5∶1，N，N`-二甲基甲酰胺與4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的摩爾比為5～100∶1。
(4)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備將步驟(3)所得的順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)、Wang樹脂、N，N`-二環(huán)己基碳二亞胺和4-甲氨基吡啶分別加入容器中，以苯為溶劑，反應18～36小時，反應結束后，經(jīng)苯、二氯甲烷、甲醇洗滌，P2O5真空干燥，即得順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)。其中，順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)與Wang樹脂的摩爾比為3～6∶1，N，N`-二環(huán)己基碳二亞胺與Wang樹脂摩爾比為3～6∶1，4-甲氨基吡啶與Wang樹脂的摩爾比為1～5∶1，苯和Wang樹脂的摩爾比為5～100∶1。
本發(fā)明中，步驟(1)中所述催化劑哌啶與4-甲?；郊姿岬哪柋葹?.01～0.5∶1。
本發(fā)明中，步驟(3)中所述三乙胺與4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的摩爾比為2～5∶1。
本發(fā)明中，步驟(4)中所述Wang樹脂含羥基量為1.0mmol/g、交聯(lián)度為1％、粒度為100-200目。
本發(fā)明合成的順式-β-溴代烯烴是一類非常有用的合成中間體，它可通過Stille、Suzuki、Negishi、Heck、Sonogashira、Buchwald等過渡金屬催化的偶聯(lián)反應形成碳-碳和碳-雜鍵，立體選擇性地合成順式-烯烴化合物，因而在醫(yī)藥、農(nóng)藥、液晶、天然產(chǎn)物、功能材料等的合成中有著廣泛的應用。特別重要的是本發(fā)明利用合成的含游離羧酸基的順式-β-溴代烯烴(III)與固相載體偶聯(lián)合成順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)，由于β-溴乙烯基在過渡金屬作用下有很強的反應活性，在經(jīng)碳-碳或碳-雜偶聯(lián)后，經(jīng)切斷，得到含羧酸基的目標化合物，因而可廣泛應用于組合合成，立體選擇性的合成各種順式-烯烴化合物。不飽和烯烴的合成在有機合成中占有極其重要的地位，在合成有生理活性的碳-碳雙鍵的藥物、農(nóng)藥、天然產(chǎn)物時，一般只有一種異構體具有生理活性，因此立體化學控制是非常重要和有意義的，因此高立體選擇性合成取代的烯烴，并引入功能基團一直是有機合成中最重要的課題之一。因此順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂可用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、液晶、天然產(chǎn)物、功能材料等的合成，因而具有重大的應用前景。
具體實施例方式
下述通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例1(1)反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)的合成 在裝有回流冷凝管、溫度計的50mL三頸瓶中，加入0.751g(5mmol)4-甲?；郊姿帷?.041g(10mmol)丙二酸、10mL吡啶、0.01mL哌啶，升溫至80℃，磁力攪拌反應6至8小時，TLC跟蹤檢測(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸＝10∶20∶3做展開劑)。反應結束后冷卻至室溫，以6M冷鹽酸在中和至PH＝2，經(jīng)過濾、100mL冰水及100mL乙醇分三次洗滌、P2O5真空干燥得白色粉末0.932g，即反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)，收率97％。mp 362-363℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.97(2H，d，J＝8.1Hz)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，d，J＝16.1Hz)，6.65(1H，d，J＝16.1Hz)。
(2)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的合成 在裝有回流冷凝管、溫度計的50mL三頸瓶中，依次加入反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)0.961g(5mmol)、乙酸10mL、液溴0.28mL(5.5mmol)，升溫至70℃，攪拌反應15小時，TLC跟蹤檢測(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸＝10∶5∶1做展開劑)。反應結束后減壓蒸去乙酸，固體經(jīng)氯仿洗滌得略帶黃色粉末1.742g，即得(4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)，收率99％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.93(d，2H，J＝7.3Hz)，7.77(d，2H，J＝7.3Hz)，5.62(d，1H，J＝11.8Hz)，5.35(d，1H，J＝11.8Hz)。
(3)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)的合成
在50mL圓底燒瓶中依次加入1.760g(5mmol)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)、三乙胺1.46mL(10.5mmol)，加入N，N`-二甲基甲酰胺25mL，在室溫下攪拌反應2小時，TLC跟蹤檢測(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸＝10∶5∶1)。反應完畢后，體系以6％的鹽酸酸化至PH＝2～3，用250mL乙酸乙酯分三次萃取，萃取液合并后經(jīng)水及飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、蒸去乙酸乙酯得白色粉末1.073g，即順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)，收率95％。
(4)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備 在裝有氯化鈣干燥管的100mL圓底燒瓶燒瓶中，加入含羥基量為1.0mmol/g、交聯(lián)度為1％、粒度為100-200目的Wang-Resin 5g(5mmol)，加入3.389g(15mmol)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(化合物VI)，加入3.095g(15mmol)N，N`-二環(huán)己基碳二亞胺，加入0.61g(5mmol)4-二甲氨基吡啶，加入30mL苯。在室溫下磁力攪拌反應24小時，反應物過濾，濾餅依次用3×30mL苯、二氯甲烷、甲醇洗滌，經(jīng)P2O5真空干燥過夜得粉末6.066g，即(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)，收率85％。
實施例2(1)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的合成 在裝有回流冷凝管、溫度計的50mL三頸瓶中，依次加入反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)0.961g(5mmol)、乙酸10mL、液溴0.28mL(5.5mmol)，升溫至80℃，磁力攪拌反應10小時，TLC跟蹤檢測(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸＝10∶5∶1做展開劑)。反應結束后減壓蒸去乙酸，固體經(jīng)氯仿洗滌得略帶黃色粉末1.672g，即得(4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)，收率95％。
(2)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)的合成 在50mL圓底燒瓶中依次加入1.760g(5mmol)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)、三乙胺2.78mL(20mmol)，加入N，N`-二甲基甲酰胺25mL，在室溫下攪拌反應2小時，TLC跟蹤檢測(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸＝10∶5∶1)。反應完畢后，體系以6％的鹽酸酸化至PH＝2～3，用250mL乙酸乙酯分三次萃取，萃取液合并后經(jīng)水及飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、蒸去乙酸乙酯得白色粉末1.028g，即順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)，收率91％。
(3)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備 在裝有氯化鈣干燥管的100mL圓底燒瓶燒瓶中，加入含羥基量為1.0mmol/g、交聯(lián)度為1％、粒度為100-200目的Wang-Resin 5g(5mmol)，加入5.648g(25mmol)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(化合物VI)，加入3.095g(15mmol)N，N`-二環(huán)己基碳二亞胺，加入0.61g(5mmol)4-二甲氨基吡啶，加入30mL苯。在室溫下磁力攪拌反應24小時，反應物過濾，濾餅依次用3×30mL苯、二氯甲烷、甲醇洗滌，經(jīng)P2O5真空干燥過夜得粉末6.079g，即(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)，收率86％。
實施例3(1)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的合成 在裝有回流冷凝管、溫度計的50mL三頸瓶中，依次加入反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)0.961g(5mmol)、乙酸10mL、液溴0.28mL(5.5mmol)，升溫至60℃，磁力攪拌反應20小時，TLC跟蹤檢測(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸＝10∶5∶1做展開劑)。反應結束后減壓蒸去乙酸，固體經(jīng)氯仿洗滌得略帶黃色粉末1.724g，即得(4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)，收率98％。
(2)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)的合成 在50mL圓底燒瓶中依次加入1.760g(5mmol)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)、三乙胺3.48mL(25mmol)，加入N，N`-二甲基甲酰胺25mL，在室溫下攪拌反應2小時，TLC跟蹤檢測(乙酸乙酯∶正己烷∶乙酸＝10∶5∶1)。反應完畢后，體系以6％的鹽酸酸化至PH＝2～3，用250mL乙酸乙酯分三次萃取，萃取液合并后經(jīng)水及飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、蒸去乙酸乙酯得白色粉末1.017g，即順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)，收率90％。
(3)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備 在裝有氯化鈣干燥管的100mL圓底燒瓶燒瓶中，加入含羥基量為1.0mmol/g、交聯(lián)度為1％、粒度為100-200目的Wang-Resin 5g(5mmol)，加入6.778g(30mmol)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(化合物VI)，加入3.095g(15mmol)N，N`-二環(huán)己基碳二亞胺，加入0.61g(5mmol)4-二甲氨基吡啶，加入30mL苯。在室溫下磁力攪拌反應24小時，反應物過濾，濾餅依次用3×30mL苯、二氯甲烷、甲醇洗滌，經(jīng)P2O5真空干燥過夜得粉末6.078g，即(Z)-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)，收率86％。
權利要求
1.一種順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法， 其特征在于具體步驟如下(1)反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)的制備將4-甲酰基苯甲酸與丙二酸置于容器中，以吡啶為溶劑、哌啶為催化劑發(fā)生縮合反應，反應溫度為70～90℃，時間為6～8小時，縮合完成后經(jīng)鹽酸中和、過濾、洗滌、P2O5干燥，即得到反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)，其中，4-甲酰基苯甲酸與丙二酸的摩爾比為1∶1.5～2.5，吡啶的加入量為與4-甲酰基苯甲酸的摩爾比為5～100∶1；(2)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的制備將步驟(1)所得的反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)與溴置于容器中，以乙酸為溶劑發(fā)生溴化反應，在30～110℃溫度下反應10～20小時，反應完成后蒸去乙酸，洗滌，即得到4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)，其中，反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)與溴的摩爾比為1∶1～1.5，溶劑乙酸的加入量與反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸的摩爾比為5～100∶1；(3)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)的制備將步驟(2)所得的4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)和N，N`-二甲基甲酰胺加入容器中，并加入三乙胺，在室溫下反應0.5～12小時，或在40～110℃溫度下反應0.1～1小時，反應完畢后，酸化、乙酸乙酯萃取，干燥，即得順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)，其中三乙胺與4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的摩爾比為2～5∶1，N，N`-二甲基甲酰胺與4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的摩爾比為5～100∶1；(4)順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備將步驟(3)所得的順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)、Wang樹脂、N，N`-二環(huán)己基碳二亞胺和4-甲氨基吡啶分別加入容器中，以苯為溶劑，反應18-36小時，反應結束后，經(jīng)苯、二氯甲烷、甲醇洗滌，P2O5真空干燥，即得順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)，其中，順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)與Wang樹脂的摩爾比為3～6∶1，N，N`-二環(huán)己基碳二亞胺與Wang樹脂摩爾比為3～6∶1，4-甲氨基吡啶與Wang樹脂的摩爾比為1～5∶1，苯和Wang樹脂的摩爾比為5～100∶1。
2.根據(jù)權利要求1所述的順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法，其特征在于步驟(1)中述催化劑哌啶與4-甲?；郊姿岬哪柋葹?.01～0.5∶1。
3.根據(jù)權利要求1所述的順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述催化劑三乙胺與4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的摩爾比為2～5∶1。
4.根據(jù)權利要求1所述的順式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法，其特征在于步驟(4)中所述Wang樹脂含羥基量為1.0mmol/g、交聯(lián)度為1％、粒度為100-200目。
全文摘要
本發(fā)明屬于功能高分子技術領域，具體涉及一種順式－4－(β－溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂(I)的制備方法，本發(fā)明采用順式－4－(β－溴乙烯基)苯甲酸和Wang樹脂為原料，在N，N`－二環(huán)己基碳二亞胺為縮合劑和4－二甲氨基吡啶存在下，在室溫下合成了含溴乙烯活性基團的順式－4－(β－溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂。本方法合成的順式－4－(β－溴乙烯基)苯甲酰氧芐型樹脂以溴乙烯為反應活性基團，可作為多類化合物組合化學合成的起始原料，用于藥物、農(nóng)藥、有生理活性的天然產(chǎn)物、液晶、功能材料等的合成。
文檔編號C08K5/00GK101070358SQ20071004077
公開日2007年11月14日 申請日期2007年5月17日 優(yōu)先權日2007年5月17日
發(fā)明者匡春香, 江玉波, 馬楠 申請人:同濟大學