專利名稱:pH敏感性聚合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及pH敏感性聚合物,其在胃中的pH≤3的酸性條件下溶脹和/或溶解,在一般藥用口服液的pH>3.5的條件下以及唾液的pH值下保持消溶脹或不溶,本發(fā)明還涉及該聚合物的制備方法。
背景技術(shù):
二十多年來(lái),從聚合材料釋放生物活性劑吸引了致力于藥物釋放系統(tǒng)領(lǐng)域的研究者的相當(dāng)大的注意。新技術(shù)發(fā)展給市場(chǎng)帶來(lái)許多創(chuàng)新藥物釋放系統(tǒng),而另外一些也接近商業(yè)化。聚合物在藥品制劑上起著重要的作用?;诙喾N原因,包括掩蔽味道、保護(hù)和穩(wěn)定藥物等,基于聚合物的賦形劑已用于制劑。合成和天然產(chǎn)生的聚合物正以基質(zhì)、水凝膠、微粒、納米顆粒、膜和海綿的形式用于藥物釋放系統(tǒng)。合成或天然聚合物在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用持續(xù)并增加。許多聚合物用于藥物的口服輸送,或者用于片劑的薄膜包衣,或者用于修飾藥物從輸送系統(tǒng)的釋放。對(duì)于致力于先進(jìn)藥物釋放系統(tǒng)領(lǐng)域的研究者來(lái)說(shuō),所以聚合物的選擇嚴(yán)重受限于候選的聚合材料,致使商業(yè)上可使用的聚合材料數(shù)目相對(duì)于上市藥物數(shù)目要少。
一些市場(chǎng)上可買(mǎi)到的合成聚合物包括纖維素衍生物如乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酞纖維素和丙烯酸以及甲基丙烯酸聚合物如Carbopol和Eudragit。用不同聚合物制成的苦味藥物阻隔包衣廣泛用于藥物的味道掩蔽,特別是當(dāng)待服用的劑型為口服液如懸浮劑或者干糖漿形式時(shí)。當(dāng)藥物極苦時(shí),掩蔽味道非常重要??辔兜母杏X(jué)使藥品令人無(wú)法接受或非常不快。口服藥物的苦味在幾個(gè)方面是不利的。味道是調(diào)節(jié)依從性(compliance)的一種重要參數(shù)。藥物令人討厭的味道導(dǎo)致吞咽困難或?qū)е虏∪颂颖芩麄兊乃幬镏委?,由此?dǎo)致病人的低依從性。傳統(tǒng)的味道掩蔽技術(shù)如甜味劑、氨基酸、調(diào)味劑的使用經(jīng)常不能充分掩蔽極苦味道的藥物,例如奎寧、barberin、塞來(lái)考昔、艾托考昔,抗生素如左氟沙星、氧氟沙星、司氟沙星、環(huán)丙沙星、頭孢呋肟酯、紅霉素和克拉霉素。因此味道掩蔽技術(shù)被認(rèn)為很重要,并為許多研究人員所研究。
日本專利申請(qǐng)JP2003231647A2公開(kāi)了一種含有水果型調(diào)味劑和甜味劑如乙酰舒泛(acesulfame)來(lái)掩蔽藥物或食品不愉快味道或氣味的口服液體藥劑。日本專利申請(qǐng)JP2001106641公開(kāi)了一種咀嚼片,其中通過(guò)加入糖醇如木糖醇、致冷劑如薄荷醇和硬脂來(lái)掩蔽活性組分的苦味。
雖然甜味劑和調(diào)味劑用于掩蔽味道,但單獨(dú)這樣不足以掩蔽極苦藥物的味道,通常都喜歡使用聚合材料,并已經(jīng)對(duì)使用聚合材料進(jìn)行藥物味道掩蔽做了許多工作。
美國(guó)專利6,514,492公開(kāi)了一種含有離子交換樹(shù)脂如與二乙烯基苯交聯(lián)的甲基丙烯酸聚合物的喹諾酮液體口服制劑,用于消除喹諾酮的極端苦味。專利申請(qǐng)WO 03/06066A1公開(kāi)了具有愉快味道的三元離子配合物。該配合物用于適用于兒童的液體懸浮液劑型。使用帶有可離子化陽(yáng)離子基團(tuán)的活性組分和帶有陰離子基團(tuán)的荷電聚合物以及帶有陽(yáng)離子基團(tuán)的聚合物生成配合物。
專利申請(qǐng)WO 01/70194中公開(kāi)了一種含有成膜聚合物和離子交換樹(shù)脂的速溶口腔消耗膜。通過(guò)使用磺化聚合物離子交換樹(shù)脂包括與二乙烯苯交聯(lián)的聚苯乙烯如AmberliteTM實(shí)現(xiàn)了掩蔽味道。公開(kāi)了右美沙芬的味道掩蔽止咳膜劑,其使用安伯來(lái)特(amberlite)和成膜聚合物如黃原膠、洋槐豆膠、角叉菜膠和茁霉多糖。
專利申請(qǐng)WO 02/72111公開(kāi)了一種含有抗生素泰利霉素的味道掩蔽的藥用混懸液,其通過(guò)一種蠟狀材料如硬脂酸甘油酯包被且任意用粘合劑或聚合物如Eudragit E來(lái)包被。專利申請(qǐng)WO 02/72072公開(kāi)了顆粒和掩蔽味道包被的顆粒。公開(kāi)了苦味活性組分如克拉霉素、其被蠟狀化合物如gelucire和聚合物如eudragit E包被。日本專利申請(qǐng)JP2001-172201公開(kāi)了一種味道掩蔽包衣組分,包括聚醋酸乙烯酯、親水添加劑及其它常規(guī)包衣劑如kollidion和丙二醇。包被的布洛芬壓制為咀嚼片。
專利申請(qǐng)WO 00/18372公開(kāi)了通過(guò)藥物克拉霉素、甘油脂肪酸酯和腸或胃聚合物噴霧固化得到顆粒。用于掩蔽味道的胃聚合物是Eudragit E。專利申請(qǐng)WO 0269939公開(kāi)了含有丙烯聚合包衣的味道掩蔽的藥用組合物。公開(kāi)了左氟沙星藥物的微膠囊,其由包括甲基丙烯酸-乙基丙烯酸聚合物的不溶于水的腸溶衣來(lái)包被。
專利申請(qǐng)WO 01/80829公開(kāi)了包含聚合物的味道掩蔽包衣組分,其包括聚醋酸乙烯酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯及中性甲基丙烯酸酯。除了該聚合物,還可以將一種堿調(diào)節(jié)劑加入包衣組分以提高活性劑的釋放。包被的微??梢詨褐瞥善瑒?。專利申請(qǐng)WO 01/80826公開(kāi)了一種基于甲基丙烯酸聚合物和纖維素酯的包衣組分,其掩蔽藥學(xué)活性劑如對(duì)乙酰氨基酚的討厭的味道。該包衣組分包括甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯聚合物(Eudragit E 100)以及纖維素酯聚合物(醋酸纖維素)。
美國(guó)專利6,270,807公開(kāi)了咀嚼片形式的、含有組胺H2拮抗劑的味道掩蔽的藥用組合物。該組胺H2拮抗劑法莫替丁被含有不溶于水的組分硬脂酸甘油酯和水可滲透的甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit NE30D包被,當(dāng)病人咀嚼該化合物時(shí),它提供相對(duì)短時(shí)間的味道掩蔽作用。
專利申請(qǐng)WO 01/35930公開(kāi)了基于聚丙烯酸脂的味道掩蔽口服組合物。公開(kāi)了通過(guò)與中性甲基丙烯酸酯水溶液造粒來(lái)有效地掩蔽活性藥物如環(huán)丙沙星的味道。專利申請(qǐng)WO 01/03698公開(kāi)了用于藥物液體制劑的味道掩蔽的聚合物混合物。諸如抗生素、鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、胃腸藥、抗組胺藥、減充血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗病毒藥、腫瘤消解劑、牛痘苗、抗癲癇藥、抗哮喘藥和鎮(zhèn)痙藥的藥用活性藥物被有效量(a)甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯(MM/MAE)如Eudragit E和(b)在水性載體中的纖維素酯如醋酸纖維素的聚合混合物包被。該聚合物包衣掩蔽含有左氟沙星的組合物的味道。
在專利申請(qǐng)WO 00/30617中公開(kāi)了味道掩蔽、迅速釋放的包衣系統(tǒng)。美沙芬的藥物內(nèi)芯包裹在含有乙基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮的間隔層和含有Eudragit E的味道掩蔽層中間。最終的小球在約30秒鐘內(nèi)的味道較弱。歐洲專利EP 1279402A1公開(kāi)了包含包被的微粒形式的allyamine(烯丙胺)或芐胺或鹽例如鹽酸特比奈芬的口溶片,其中該微粒用纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯酮、聚乙烯醇包被,并進(jìn)一步用乙基纖維素和丙烯酸類聚合物包被。美國(guó)專利申請(qǐng)2002-132006A1公開(kāi)了含有羥烷基纖維素、抗粘劑和甲基丙烯酸共聚物的氣味和味道掩蔽包衣。
專利申請(qǐng)WO 03/00225A2公開(kāi)了一種混懸劑,其包含活性組分的味道掩蔽粉末,活性組分包含與堿性試劑和吸附劑一起的纖維素聚合物和甲基丙酸烯聚合物。美國(guó)專利申請(qǐng)2002-197317A1公開(kāi)了含有聚合物(包括甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯)、纖維素酯聚合物和堿性調(diào)節(jié)劑的包衣組分,其掩蔽活性組分的味道。
專利申請(qǐng)EP 1166777公開(kāi)了含有聚合包衣的味道掩蔽的藥用顆粒。味道掩蔽顆粒進(jìn)一步壓制為咀嚼片。含有活性成分布洛芬的芯用腸聚合物和成膜聚合物例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和醋酸纖維素包被。包被的顆粒與其它試劑例如甜味劑(如乙酰舒泛、甜味素、檸檬酸、甘露糖醇)和調(diào)味劑混合,然后壓成咀嚼片。專利申請(qǐng)WO 02/87622A1公開(kāi)了一種口服膜劑,其包括一種藥物包含層和兩層水溶脹性凝膠形成層。聚合物如聚丙烯酸和羥基丙基纖維素用于該制劑。在專利申請(qǐng)EP 1219291中公開(kāi)了用薄膜成型聚合物和抗砂礫劑包被的質(zhì)地掩蔽顆粒。將質(zhì)地掩蔽的顆粒制成咀嚼片。通過(guò)包被含有羥基乙酰苯胺和乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素的芯核來(lái)實(shí)現(xiàn)質(zhì)地掩蔽作用。日本專利申請(qǐng)JP2002-292344公開(kāi)了薄膜包衣試劑,其具有更強(qiáng)的味道掩蔽作用,并顯示了令人滿意的藥物釋放。薄膜包衣試劑包括Eudragit NE 30D(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)和纖維素甲醚的分散體。
專利申請(qǐng)JP2000128776公開(kāi)了薄膜包被的藥用微粒,其中薄膜包衣包括乙基纖維素、Aquacoat ECD30和Eudragit NE 30D(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳劑)的水分散體。該藥物在5、10和20分鐘內(nèi)從組合物中釋放。
專利申請(qǐng)EP 1166777公開(kāi)了包含聚合包衣的味道掩蔽的藥用顆粒。該藥物顆粒使用聚合包衣來(lái)掩蔽味道,該聚合包衣含有腸聚合物羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和不溶性膜形成聚合物、醋酸纖維素的混合物。專利申請(qǐng)JP2000-053563公開(kāi)了味道掩蔽的顆粒組合物,其含有乙基纖維素包衣層以掩蔽苦味。JP11228393公開(kāi)了使用胃可溶性聚合物來(lái)掩蔽討厭的味道。用于包衣的聚合物包括聚乙烯醇縮醛二乙氨乙酸酯。
專利申請(qǐng)WO 99/17742公開(kāi)了陽(yáng)離子聚合物的使用,其包括以Eudragit E銷售的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯。美國(guó)專利5,837,277公開(kāi)了含有丙烯酸類聚合物的可口的藥用組合物。丙烯酸類聚合物用作抗炎藥物的味道掩蔽。使用的丙烯酸類聚合物包括聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)共聚物,其中引入了季銨基團(tuán)來(lái)改進(jìn)該酯的滲透性,其銷售名稱為Eudragit RL 30D和Eudragit RS 30D。
下列專利和專利申請(qǐng)公開(kāi)了聚合物作為藥物味道掩蔽應(yīng)用的用途W(wǎng)O 00/06122 A1;JP 2000-007557 A2;JP 2000-007556 A2;EP 943341;WO 98/47493;WO 98/30209;WO 98/14179;WO 97/41839;WO 97/09967;WO 96/34628;EP 724880;WO 96/10993;EP 706821;WO 95/15155;JP07076517;WO 95/05166;WO 94/27596;WO 94/12157;WO 94/05260;WO 93/24109;JP 05255075;WO 93/17667;JP 91-298966;JP 05201855;EP 523847專利申請(qǐng)WO 00/56266公開(kāi)了一種高粘度可溶脹的聚合物卡波姆與膜形成聚甲基丙烯酸酯和channelising劑結(jié)合使用,用于苦味藥物的味道掩蔽。加入水溶脹性聚合物有助于胃介質(zhì)中活性組分的快速釋放。專利申請(qǐng)WO 00/76479公開(kāi)了一種味道掩蔽組合物,使用了兩種腸聚合物包括甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物的結(jié)合。該申請(qǐng)公開(kāi)channelising劑的使用,其包括水溶性或水溶脹性物質(zhì)用來(lái)幫助活性組分釋放。公知地,該專利公開(kāi)的腸聚合物在所述聚合物可溶的堿性pH中釋放活性組分。由于使用腸聚合物以及藥物具有限于胃腸道上段的狹窄吸收窗的情況下,活性組分的釋放將延遲;這種體系使用將會(huì)受限制。
M.Cuna等(M.Cuna,M.L.Lorenzo,J.L.Vila Jato,D.Torres,M.J.Alonso,Acta Technologiae et Legis Medicamenti.volume VII,N.3,1996)公開(kāi)了高度苦味藥物頭孢呋辛乙酰氧乙酯的微囊化來(lái)掩蔽味道,使用不同的聚合材料如醋酸纖維素苯三酸酯、HPMCP-50、HPMCP-55,其最終目的是掩蔽味道和保證在腸腔中藥物的釋放。Alonso等(M.J.Alonso,M.LLorenzo-Lamosa,M.Cuna,J.L.Vila-Jato and D.Torres,Journal ofMicroencapsulation,1997,Volume 14,No.5,607-616)描述了將高度苦味藥物頭孢呋辛乙酰氧乙酯包封在pH敏感的丙烯酸微球體中,用來(lái)配制一種混懸液劑型。使用的丙烯酸類聚合物為eudragit E、eudragit RL 100、eudragit L100-55。陽(yáng)離子聚合物eudragit E顯示了與頭孢呋辛乙酰氧乙酯的不良相互作用。在堿性pH下,腸聚合物eudragit L100-55顯示有利的釋放。
在以上公開(kāi)中,研究了頭孢呋辛乙酰氧乙酯在堿性介質(zhì)中的釋放,然而Dantzig等(Anne H.Dantzig,Dale C.Duckworth,Linda B.Tabas,Biochimica et Biophysica Acta 1191,1994,7-13)表明了在腸腔中通過(guò)酯酶使頭孢呋辛乙酰氧乙酯水解為頭孢呋辛,減少了在腔內(nèi)頭孢呋辛乙酰氧乙酯的濃度導(dǎo)致吸收減少,導(dǎo)致頭孢呋辛乙酰氧乙酯在人體內(nèi)較低的生物利用率。頭孢呋辛乙酰氧乙酯已經(jīng)具有32-50%的低生物利用率,因此由于制劑方面的需要導(dǎo)致的生物利用率進(jìn)一步減少必須最小化。(Yajima,Toshio;Umfeld,Nobuo;Itai,Shigertu.Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1999),47(2),220-225)討論了使用蠟(硬脂酸甘油酯)和聚合物(氨烷基甲基丙烯酸共聚物E(AMCE))進(jìn)行苦味藥物克拉霉素的噴霧冷凝的最佳條件。
以上公開(kāi)的內(nèi)容證明,可以用不同方法來(lái)實(shí)現(xiàn)味道掩蔽。許多天然或合成聚合物、樹(shù)脂和蠟已經(jīng)單獨(dú)或結(jié)合使用來(lái)掩蔽味道。腸聚合物如eudragit L用于味道掩蔽,但唾液的pH值接近5.8,這些聚合物在pH值超過(guò)5.5時(shí)溶解,因此可能出現(xiàn)藥物被部分瀝濾(leach)。因此需要開(kāi)發(fā)味道掩蔽聚合物,使得在液體口服的情況下,在口腔唾液pH值和重組介質(zhì)中通過(guò)聚合物完全掩蔽苦味,且其還可以保護(hù)生物活性形式的藥物免受劑型中水分的影響,并在胃中迅速釋放藥物而不影響藥物的吸收和生物利用度。
大多數(shù)上述文獻(xiàn)描述了能令人滿意地掩蔽藥用組合物中藥物的苦味的組合物,但它們不能在食入后立即在胃腔中釋放藥物,而不影響生物利用度。此外,聚合物如乙基纖維素、eudragit RS和RL需要一些時(shí)間來(lái)釋放藥物,且腸聚合物如醋酞纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、eudragits如L 100將遲延藥物釋放直到藥物到達(dá)小腸。因此當(dāng)藥物必須立即吸收而不能有任何延遲或者其吸收窗局限于胃上部時(shí),這些聚合物就不能使用。所以需要開(kāi)發(fā)一種有效掩蔽藥物味道而不引起藥物延遲釋放的聚合物。
雖然使用上述實(shí)施例提到的聚合物包衣可以有效阻止藥物在吞咽過(guò)程中與唾液接觸期間的溶解,但在制備與液體介質(zhì)接觸長(zhǎng)期儲(chǔ)存的味道掩蔽的液體制劑方面存在缺陷。
文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)告了許多聚合物顯示pH值依賴的溶解特性。已知含有羧基官能團(tuán)的聚合物以及纖維素衍生物在pH值大于5.5時(shí)溶解。然而,因?yàn)樗鼈冊(cè)谕僖簆H值和重組介質(zhì)pH值下會(huì)溶解,所以這些聚合物不能用于味道掩蔽。此外,由于這些聚合物不能在胃普遍的pH值下充分溶解或溶脹,因此這些聚合物在胃中不能釋放包封的藥物。
已知含有堿性官能團(tuán)如氨基的聚合物在胃普遍pH值下溶解。這些聚合物稱為反腸溶衣。商品名Rohm和Haas的聚合物eudragit E屬于這種類型(Eudragit E,.Technical literature Rohm and Haas)。這些聚合物同時(shí)顯示在pH值為5時(shí)溶脹,因此在唾液和重組介質(zhì)的pH值下會(huì)釋放藥物,因而不能用作味道掩蔽。因此需要開(kāi)發(fā)pH敏感性聚合物組合物,其具有非常特定的pH依賴特性。本發(fā)明公開(kāi)的聚合組合物顯示特定的pH依賴溶解特性,并且在過(guò)去的文獻(xiàn)中沒(méi)有報(bào)道。
盡管本領(lǐng)域已知的很多工藝和藥用添加劑用來(lái)掩蔽藥物的苦味,對(duì)于特殊劑型,仍需要開(kāi)發(fā)一種的有效工藝、添加劑或它們的組合。
發(fā)明的目的本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于藥物應(yīng)用如在胃區(qū)輸送藥物的pH敏感性聚合物。
本發(fā)明的另一目的是提供pH敏感性聚合物,其在胃酸性pH值下溶脹或溶解,并可以在胃區(qū)幾乎立即釋放藥物而不引起任何延遲。
本發(fā)明的再一目的是提供pH敏感性聚合物,其在胃區(qū)幾乎立即釋放藥物,使得具有局限于胃上部的狹窄吸收窗的藥物的生物利用度沒(méi)有改變。
本發(fā)明的另一目的是提供pH敏感性聚合物,其可以在許多劑型中使用,如片劑的膜包衣、藥物苦味顆粒的包衣,用來(lái)配制為要求掩蔽味道的干糖漿、懸浮劑和可咀嚼或快速崩解片劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供pH敏感性聚合物,其為不溶于水且本性疏水的敏感部分提供防潮層。
發(fā)明概述因此,本發(fā)明提供表現(xiàn)出pH值依賴的溶脹/溶解特性、具有分子式P[A(x)B(y)C(z)]的新聚合物,其中P是pH敏感性聚合物,其包含(A)疏水單體、(B)堿性單體和(C)親水單體,并且(x)=30-95%,(y)=5-70%,(z)=0-60%,所有百分比都以w/w表示。
在本發(fā)明一實(shí)施方案中,所述疏水單體(A)包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯,選自丙烯酸環(huán)己酯、丙烯酸十二烷酯、丙烯酸-2-乙基己基酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苯甲酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸-2-乙基己基酯、甲基丙烯酸丙酯,優(yōu)選丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
本發(fā)明另一實(shí)施方案中,所述堿性單體(B)選自丙烯酸氨烷基酯和甲基丙烯酸氨烷基酯。
本發(fā)明另一實(shí)施方案中,所述堿性單體(B)選自甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶基乙酯、甲基丙烯酸-2-叔丁基氨基乙酯,優(yōu)選甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和丙烯酸二乙基氨基乙酯。
本發(fā)明另一實(shí)施方案中,所述堿性單體(B)是鏈烯基吡啶,選自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-異丙烯基吡啶和3-異丙烯基吡啶,優(yōu)選4-乙烯基吡啶。
本發(fā)明另一實(shí)施方案中,所述堿性單體(B)選自乙烯基喹啉類、氨烷基乙烯基醚類、氨基乙基苯乙烯類和烯丙基胺類,優(yōu)選烯丙基胺類。
本發(fā)明另一實(shí)施方案中,所述親水單體(C)是丙烯酸或甲基丙烯酸酯,選自甲基丙烯酸羥乙基酯、甲基丙烯酸羥丙基酯、甲基丙烯酸羥乙基乙酯、丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸羥丙基酯、丙烯酸羥乙基乙酯,優(yōu)選甲基丙烯酸羥乙基酯和甲基丙烯酸羥乙基乙酯。
本發(fā)明另一實(shí)施方案中,所述pH敏感性聚合物的分子量范圍為1000至7,00,000。
本發(fā)明另一實(shí)施方案中,所述pH敏感性聚合物在胃中的酸度pH≤3的條件下溶解或溶脹,在>3.5的pH范圍內(nèi)保持不溶或消溶脹。
本發(fā)明還涉及用于制備表現(xiàn)出pH值依賴的溶脹/溶解特性、具有分子式P[A(x)B(y)C(z)]的聚合物的方法,其中P是pH敏感性聚合物,其包含(A)疏水單體、(B)堿性單體和(C)親水單體,并且(x)=30-95%,(y)=5-70%,(z)=0-60%,所有百分比都以w/w表示,該方法包括聚合所述疏水單體和堿性單體的混合物,或者所述疏水單體、親水單體和堿性單體的混合物。
本發(fā)明一實(shí)施方案中,根據(jù)本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)來(lái)合成該pH敏感性聚合物,所述技術(shù)選自本體聚合、溶液聚合、乳液聚合和分散聚合,優(yōu)選本體聚合或溶液聚合。
本發(fā)明一實(shí)施方案中,通過(guò)本體聚合技術(shù)來(lái)進(jìn)行所述聚合,其中在自由基引發(fā)劑存在下使所述疏水單體和堿性單體,或者疏水單體、親水單體和堿性單體聚合。
本發(fā)明另一實(shí)施方案中,用溶液聚合技術(shù)進(jìn)行聚合,包括將所述疏水單體和堿性單體,或者親水單體、疏水單體和堿性單體溶解在溶劑中,并使溶液聚合。
本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中,所述用于聚合的溶劑為單體在其中可溶的任意溶劑,選自芳烴、氯代烴、醇、酯、酮、甲酰胺、四氫呋喃、二烷和二甲基亞砜,優(yōu)選甲酰胺如二甲基甲酰胺。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,在所述pH敏感性聚合物合成中的溶劑與單體的重量百分比為20-100,優(yōu)選30-80。
本發(fā)明另一實(shí)施方案中,所述疏水單體和堿性單體,或者所述疏水單體、親水單體和堿性單體的用于產(chǎn)生所述pH敏感性聚合物的本體或溶液聚合是在自由基引發(fā)劑存在下進(jìn)行的,其中所述用來(lái)聚合的自由基引發(fā)劑包括化合物如偶氮化合物、過(guò)氧化物、氫過(guò)氧化物、過(guò)酸和過(guò)酸酯,優(yōu)選偶氮化合物。
本發(fā)明另一實(shí)施方案中,所述偶氮引發(fā)劑包括偶氮二氰基戊酸(azo-bis-cyano valeric acid)、偶氮-雙-二苯甲烷(azo-bis-diphenyl methane)、偶氮二異丁酸甲酯(azo-bis-methylisobutyrate)和偶氮二異丁腈,優(yōu)選將偶氮二異丁腈用于聚合。
本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中,在所述聚合反應(yīng)中引發(fā)劑與單體的重量百分比為0.1-5,優(yōu)選0.2-3。
本發(fā)明另一實(shí)施方案中,所述聚合反應(yīng)在50-80℃的溫度下進(jìn)行15-18小時(shí)。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及可用于藥物應(yīng)用的pH敏感性聚合物的合成。隨著高分子化學(xué)的發(fā)展,開(kāi)發(fā)了聚合物的新用途。在各種應(yīng)用中對(duì)聚合物進(jìn)行了測(cè)試如制劑和藥物輸送系統(tǒng)。聚合物在藥物制劑中起重要的作用。由于各種原因包括味道掩蔽、藥物的保護(hù)和穩(wěn)定,基于賦形劑的聚合物常常用于制劑。腸聚合物如纖維素衍生物和Eudragit系列用于味道掩蔽應(yīng)用。聚合物Eudragit E是用于藥物味道掩蔽的最常用的聚合物。然而某些苦味藥物如頭孢呋辛乙酰氧乙酯,顯示出與陽(yáng)離子聚合物eudragit E的不良相互作用(M.J.Alonso,M.L Lorenzo-Lamosa,M.Cuna,J.L.Vila-Jato and D.Torres,Journal of Microencapsulation,1997,Volume 14,No.5,607-616)。此外,從德國(guó)Darmstadt Rohm有限公司得到的Eudragit E(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物)在堿性pH是不溶的。然而,人們發(fā)現(xiàn)該聚合物在中性至微酸性pH值中顯示一定的溶脹,如果口服液在此pH值下配制可能引起問(wèn)題。本發(fā)明公開(kāi)的pH敏感性聚合物在酸性pH≤3時(shí)顯示了溶脹或增溶。該pH敏感性聚合物還在pH>3.5時(shí)保持消溶脹或不溶。此外,該pH敏感性聚合物不顯示藥物和聚合物之間的不良相互作用。本發(fā)明公開(kāi)的pH敏感性聚合物可以應(yīng)用在不同的藥物劑型,在這些劑型中聚合物要求在胃中溶解而沒(méi)有引起藥物釋放的任何延遲。因?yàn)樵摼酆衔镌谕僖旱膒H值下不溶解,所以該聚合物可以通過(guò)薄膜包衣用于速釋片的味道掩蔽,也可以用于咀嚼片和快速崩解片。更具體地,本發(fā)明公開(kāi)的pH敏感性聚合物可用于苦味藥物的味道掩蔽,該苦味藥物需要以干糖漿和懸浮劑的形式給藥,其中所述聚合物期望用來(lái)防止整個(gè)貯存時(shí)間內(nèi)重組介質(zhì)中藥物的瀝濾,并同時(shí)在胃中立即釋放藥物而沒(méi)有引起任何延遲。因此,本發(fā)明公開(kāi)的具有胃溶性的pH敏感性聚合物的使用不會(huì)引起具有特別局限于胃上部的狹窄吸收窗的藥物的生物利用度的任何改變。
本發(fā)明涉及的聚合物可以通過(guò)任何聚合工藝如本體聚合、溶液聚合、分散聚合和乳液聚合來(lái)合成。本發(fā)明的具有所需pH敏感性特性的pH敏感性聚合物可以通過(guò)改變單體的組合來(lái)得到,該單體主要包括疏水單體和堿性單體且任意包含親水單體,從而在酸性和中性以及接近中性的pH值下顯示所要求的溶脹和消溶脹特性。本發(fā)明的刺激敏感性聚合物具有單體組成,使得其在酸性pH≤3.0的條件下溶脹或溶解,且在pH>3.5條件下不會(huì)溶解或溶脹或部分溶脹,這樣使它們最適于藥物應(yīng)用如味道掩蔽。
所述疏水單體選自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯,如丙烯酸環(huán)己酯、丙烯酸十二烷酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苯甲酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸丙酯,優(yōu)選丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述堿性單體選自丙烯酸氨烷基酯和甲基丙烯酸氨烷基酯如甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶基乙酯、甲基丙烯酸-2-叔丁基氨基乙酯,優(yōu)選甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和丙烯酸二乙基氨基乙酯。
所述堿性單體選自鏈烯基吡啶如2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-異丙烯基吡啶、3-異丙烯基吡啶,優(yōu)選4-乙烯基吡啶。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中,所述堿性單體選自乙烯基喹啉類、氨基烷基乙烯基醚類、氨基乙基苯乙烯類和烯丙基胺類,優(yōu)選烯丙基胺類。
所述親水單體優(yōu)選包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯,如甲基丙烯酸羥乙基酯、甲基丙烯酸羥丙基酯、甲基丙烯酸羥乙基乙酯、丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸羥丙基酯、丙烯酸羥乙基乙酯,優(yōu)選甲基丙烯酸羥乙基酯和甲基丙烯酸羥乙基乙酯。
所述pH敏感性聚合物可以用本體聚合、溶液聚合、分散聚合和乳液聚合來(lái)合成,優(yōu)選本體或溶液聚合。在本體聚合中,所述疏水單體、堿性單體和任選的親水單體為液態(tài),且引發(fā)劑溶于所述單體。整個(gè)體系為均相,用加熱來(lái)引發(fā)聚合反應(yīng)。
用于pH敏感性聚合物合成的自由基引發(fā)劑選自化合物家族包括偶氮化合物類、過(guò)氧化物類、氫過(guò)氧化物類、過(guò)酸類和過(guò)酸酯類。pH敏感性聚合物的合成在包括偶氮二氰基戊酸、偶氮-雙-二苯甲烷、偶氮二異丁酸甲酯和偶氮二異丁腈的偶氮引發(fā)劑存在下進(jìn)行。用于本發(fā)明聚合反應(yīng)d優(yōu)選偶氮引發(fā)劑是偶氮二異丁腈。
pH敏感性聚合物可以用溶液聚合法合成。溶液聚合的優(yōu)點(diǎn)在于該聚合物以溶液形式使用。在溶液聚合中,單體溶于合適惰性溶劑中,任選含有鏈轉(zhuǎn)移劑。自由基引發(fā)劑也溶于所述溶劑介質(zhì)中。本發(fā)明用于聚合反應(yīng)的偶氮引發(fā)劑優(yōu)選偶氮二異丁腈。溶解單體的溶劑包括芳烴類、氯化烴類、醇類、酯類、酮類、甲酰胺類、四氫呋喃、二烷和二甲基亞砜。優(yōu)選所有單體在其中都可自由溶解的溶劑。用于溶液聚合的優(yōu)選溶劑是二甲基甲酰胺。本發(fā)明的溶液聚合在溶解所述疏水單體、堿性單體和任選的親水單體的二甲基甲酰胺以及自由基引發(fā)劑偶氮二異丁腈中進(jìn)行的。用本體或溶液聚合法合成的聚合物通過(guò)溶解在含有1∶1比例的二氯甲烷和甲醇的溶劑中來(lái)回收。通過(guò)在非溶劑如水、石油醚或二乙醚中沉淀,將聚合物從溶液中沉淀,然后在真空下干燥。
通過(guò)將所述聚合物膜暴露于不同pH值范圍的緩沖溶液來(lái)進(jìn)行溶脹研究,來(lái)研究合成聚合物的pH敏感性特性。制成合成聚合物的薄膜,并研究該聚合物的pH依賴特性,發(fā)現(xiàn)在酸性介質(zhì)中聚合物溶解或溶脹,在接近中性pH值時(shí)消溶脹。此外,由于該聚合物在唾液的pH值下不溶,但在胃中的酸性pH≤3下可溶,因此合成的pH敏感性聚合物可用于苦味藥物味道掩蔽和藥物劑型如微粒劑、懸浮劑和片劑的藥物的胃部輸送。這里公開(kāi)的pH敏感性聚合物用于藥物輸送系統(tǒng)如微粒的配制。公開(kāi)的新聚合物形成膜,并可以用于配制膜包被的藥物輸送系統(tǒng),如膜包衣片。
根據(jù)本發(fā)明的基本特征,在胃中的酸性pH≤3條件下溶解或溶脹的pH敏感性聚合物適于苦味藥物的味道掩蔽,其中在胃的酸性條件下該聚合物基本上溶解或溶脹,并幾乎能夠立即釋放藥物。此外,在>3.5的pH范圍,該pH敏感性聚合物保持不溶或消溶脹,這使其更加適合掩蔽味道的應(yīng)用,因?yàn)樵趹腋┣闆r下重組或懸浮介質(zhì)中的聚合物不會(huì)釋放/瀝濾苦味藥物,且在唾液的pH值下藥物不會(huì)從聚合物中釋放而獲得味覺(jué)。此外,所述聚合物顯示良好的成膜特性,且這類胃可溶性聚合物可以在常規(guī)藥物劑型膜包衣上找到應(yīng)用,該藥物劑型要求在儲(chǔ)存期間有防潮層,并且在胃里釋放藥物而沒(méi)有任何遲延。本發(fā)明公開(kāi)的聚合物能夠制成更可口的藥物制劑,因?yàn)樗鼈冊(cè)趐H>3.5時(shí)保持消溶脹,且在pH≤3時(shí)溶脹或溶解。
聚合物的膜澆注(casting)在氯仿中配制每種聚合物的溶液(12%w/v),將配制溶液均勻地涂布在水平支持的玻璃平面上。讓溶劑在室溫下蒸發(fā)。溶劑蒸發(fā)后,小心地將薄膜從平面上剝離。進(jìn)一步讓薄膜在室溫下干燥。通過(guò)將尺寸為25-36平方毫米、重量為10-15毫克的薄膜置入15毫升上述每種緩沖液中,來(lái)進(jìn)行所述pH敏感聚合物的溶脹研究,其中所述緩沖液各自獨(dú)立地裝在為各個(gè)聚合物準(zhǔn)備的試管中。在一段時(shí)間內(nèi)記錄下薄膜在酸性pH1.2、以及在pH4.5和5.8下的改變。
溶脹研究為證明聚合物的pH敏感性特性,上述聚合物薄膜的溶脹研究在不同pH值的緩沖液介質(zhì)中進(jìn)行。實(shí)施例1和2中合成的聚合物的溶脹特性在表2和3中描述,實(shí)施例3中合成的聚合物的溶脹特性在表4、5和6中描述?;诒┞队诓煌橘|(zhì)的薄膜的重量改變計(jì)算聚合物的溶脹特性。用于研究的緩沖液如下pH1.2的鹽酸緩沖液在1000毫升容量瓶中將蒸餾水配制的0.2MHCl 425毫升加入到250毫升氯化鉀溶液(0.2M)中制備0.1N HCl,用蒸餾水補(bǔ)足體積。
pH2.8的醋酸鹽緩沖液將4.0克無(wú)水乙酸鈉溶于840毫升蒸餾水中并加入冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至2.8,進(jìn)一步用蒸餾水稀釋使體積達(dá)到1000毫升。
pH4.5的檸檬酸緩沖液為了得到檸檬酸緩沖液,配制0.3M(6.34克溶于100毫升蒸餾水)檸檬酸和0.03M(9.5克溶于100毫升蒸餾水)檸檬酸三鈉溶液。使用酸堿計(jì)滴加檸檬酸調(diào)節(jié)檸檬酸三鈉溶液的pH值至4.5。
pH5.8的磷酸鹽緩沖液為了得到磷酸鹽緩沖液,配制0.2M NaOH和0.2M磷酸二氫鉀(KH2PO4)溶于蒸餾水中的溶液。取250毫升磷酸二氫鉀溶液,向其加入18毫升溶于蒸餾水的0.2M NaOH溶液,達(dá)到pH5.8。然后用蒸餾水補(bǔ)足溶液的體積至200毫升。
實(shí)施例1用本體聚合法合成pH敏感性聚合物。將35%w/w的甲基丙烯酸甲酯、30%w/w的乙烯基吡啶和35%w/w的甲基丙烯酸羥乙基酯單體混合在一起,并加入偶氮引發(fā)劑(1%w/w單體總量的偶氮二異丁腈)。用氮?dú)鈨艋磻?yīng)混合物以提供惰性氣氛。通過(guò)加熱反應(yīng)混合物至65℃、保持18小時(shí)來(lái)進(jìn)行聚合反應(yīng)。如此合成的聚合物通過(guò)溶于包括二氯甲烷和甲醇(1∶1)的溶劑并在非溶劑中沉淀進(jìn)行回收。使用的非溶劑為二乙醚。該聚合物在27℃真空下干燥。
實(shí)施例2用本體聚合法合成pH敏感性聚合物。將35%w/w的甲基丙烯酸甲酯、30%w/w的乙烯基吡啶和35%w/w的丙烯酸丁酯單體混合在一起,加入偶氮引發(fā)劑(1%w/w單體總量的偶氮二異丁腈)。用氮?dú)鈨艋磻?yīng)混合物以提供惰性氣氛。通過(guò)加熱反應(yīng)混合物至65℃、保持18小時(shí)來(lái)進(jìn)行聚合反應(yīng)。如此合成的聚合物通過(guò)溶于包括二氯甲烷和甲醇(1∶1)的溶劑并在非溶劑中沉淀進(jìn)行回收。使用的非溶劑為二乙醚。聚合物在27℃真空下干燥。
表1在酸性緩沖液pH1.2中的聚合物溶脹/溶解度特性
表2在緩沖液pH5.8中的聚合物溶脹/溶解度特性
實(shí)施例3用溶液聚合法合成pH敏感性聚合物。將疏水單體、堿性單體和任意的親水單體溶于二甲基甲酰胺溶劑。向溶于二甲基甲酰胺的單體溶液中加入偶氮引發(fā)劑(偶氮二異丁腈)。用氮?dú)鈨艋磻?yīng)混合物以提供惰性氣氛。通過(guò)加熱反應(yīng)混合物至65℃、持續(xù)18小時(shí)來(lái)進(jìn)行聚合反應(yīng)。如此合成的聚合物通過(guò)溶于包括二氯甲烷和甲醇1∶1的溶劑并在非溶劑二乙醚中沉淀進(jìn)行回收。聚合物在27℃真空下干燥。用分子量來(lái)表征聚合物。合成聚合物的分子量用Waters凝膠滲透色譜法來(lái)測(cè)定,聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)(美國(guó)Polysciences公司)作為參照,使用聚苯乙烯型交聯(lián)共聚物(Styragel)柱。在表3中總結(jié)了聚合物的單體組成和分子量。
表3
這里a單體重量%,MMA=甲基丙烯酸甲酯,BuMA=甲基丙烯酸丁酯,DMAEMA=甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯,HEMA=甲基丙烯酸羥基乙酯,VP=乙烯基吡啶,HEEMA=甲基丙烯酸羥乙基酯,VP=乙烯基哌啶,HEEMA=甲基丙烯酸羥乙基乙酯,PEMA=甲基丙烯酸哌啶基乙酯表4在酸性緩沖液pH1.2中的聚合物溶脹/溶解度特性
這里MMA=甲基丙烯酸甲酯,BuMA=甲基丙烯酸丁酯,DMAEMA=甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯,HEMA=甲基丙烯酸羥乙基酯,VP=乙烯基吡啶,HEEMA=甲基丙烯酸羥乙基乙酯,PEMA=甲基丙烯酸哌啶基乙酯表5在緩沖液pH4.5中的聚合物溶脹/溶解度
這里MMA=甲基丙烯酸甲酯,BuMA=甲基丙烯酸丁酯,DMAEMA=甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯,HEMA=甲基丙烯酸羥乙基酯,VP=乙烯基吡啶,HEEMA=甲基丙烯酸羥乙基乙酯,PEMA=甲基丙烯酸哌啶基乙酯表6在緩沖液pH5.8中的聚合物溶脹/溶解度特性
這里MMA=甲基丙烯酸甲酯,BuMA=甲基丙烯酸丁酯,DMAEMA=甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯,HEMA=甲基丙烯酸羥乙基酯,VP=乙烯基吡啶,HEEMA=甲基丙烯酸羥乙基乙酯,PEMA=甲基丙烯酸哌啶基乙酯所述pH敏感性聚合物在酸性pH1.2下溶脹或溶解,且在pH5.8下保持消溶脹,因此認(rèn)為可用于味道掩蔽應(yīng)用。此外,該聚合物在pH4.5和5.8下保持不溶并具有極低的溶脹,可用于液體口服制劑的味道掩蔽應(yīng)用。在酸性pH值下可溶,且在pH4.5和5.8下保持消溶脹或顯示緩慢溶脹的聚合物可用于輸送系統(tǒng)如薄膜包衣片和快速崩解和咀嚼片,這里聚合物必須提供短時(shí)間的味道掩蔽直至藥物從口腔運(yùn)輸?shù)轿浮?br>
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下1)本文描述的pH敏感性聚合物可用于藥物應(yīng)用,特別是藥物在胃部區(qū)域的輸送。
2)所述pH敏感性聚合物在胃的酸性pH值下溶脹或溶解。它可以在胃內(nèi)幾乎立即釋放藥物而不會(huì)導(dǎo)致任何延遲。
3)由于所述pH敏感性聚合物在胃部幾乎立即釋放藥物,因此不會(huì)改變具有局限于胃上部的狹窄吸收窗的藥物的生物利用度。
4)在液體口服藥物制備的情況下,由于所述聚合物在唾液pH值下和重組介質(zhì)(reconstitution medium)中保持消溶脹,所以所述pH敏感性聚合物可用于味道掩蔽應(yīng)用。
5)所述pH敏感性聚合物可用于多種劑型如片劑的薄膜包衣、用于配制干糖漿的藥物苦味顆粒的包衣、需要味道掩蔽的懸浮劑和可咀嚼片或快速崩解片。
6)因?yàn)樗鰌H敏感性聚合物不溶于水且本性疏水,因此除了味道掩蔽外,該pH敏感性聚合物還可以用作敏感性部分的防潮層。
權(quán)利要求
1.顯示pH值依賴的溶脹/溶解特性的、分子式為P[A(x)B(y)C(z)]的聚合物,其中P是pH敏感性聚合物,其包含(A)疏水單體、(B)堿性單體和(C)親水單體,并且(x)=30-95%,(y)=5-70%,(z)=0-60%,所有百分比都以w/w表示。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物,其中所述疏水單體(A)包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯,其選自丙烯酸環(huán)己酯、丙烯酸十二烷酯、丙烯酸-2-乙基己基酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苯甲酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸-2-乙基己基酯和甲基丙烯酸丙酯,優(yōu)選丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物,其中所述疏水單體(A)選自丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物,其中所述堿性單體(B)包括丙烯酸氨烷基酯和甲基丙烯酸氨烷基酯,其選自甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶基乙酯和甲基丙烯酸2-叔丁基氨基乙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的聚合物,其中所述堿性單體(B)選自甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和丙烯酸二乙基氨基乙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物,其中所述堿性單體(B)是鏈烯基吡啶,其選自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-異丙烯基吡啶和3-異丙烯基吡啶。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的聚合物,其中所述堿性單體(B)是4-乙烯基吡啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物,其中所述堿性單體(B)選自乙烯基喹啉類、氨基烷基乙烯基醚類、氨基乙基苯乙烯類和烯丙基胺類。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的聚合物,其中所述堿性單體(B)是烯丙基胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物,其中所述親水單體(C)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯,其選自甲基丙烯酸羥乙基酯、甲基丙烯酸羥丙基酯、甲基丙烯酸羥乙基乙酯、丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸羥丙基酯和丙烯酸羥乙基乙酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法,其中所述親水單體(C)選自甲基丙烯酸羥乙基酯和甲基丙烯酸羥乙基乙酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物,其中所述pH敏感性聚合物的分子量范圍為1000至7,00,000。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物,其中所述pH敏感性聚合物在如胃中的pH≤3的酸性條件下溶解或溶脹,在pH>3.5的范圍內(nèi)保持不溶或消溶脹。
14.顯示pH值依賴的溶脹/溶解特性的、具有分子式P[A(x)B(y)C(z)]的聚合物的制備方法,其中P是pH敏感性聚合物,其包含(A)疏水單體、(B)堿性單體和(C)親水單體,并且(x)=30-95%,(y)=5-70%,(z)=0-60%,所有百分比都以w/w表示,所述方法包括聚合所述疏水單體和堿性單體的混合物,或者所述疏水單體、親水單體和堿性單體的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法,其中所述疏水單體(A)包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯,其選自丙烯酸環(huán)己酯、丙烯酸十二烷酯、丙烯酸-2-乙基己基酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苯甲酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸-2-乙基己基酯和甲基丙烯酸丙酯,優(yōu)選丙烯酸丁酯,甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法,其中所述疏水單體(A)選自丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法,其中所述堿性單體(B)包括丙烯酸氨烷基酯和甲基丙烯酸氨烷基酯,其選自甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶基乙酯和甲基丙烯酸2-叔丁基氨基乙酯。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法,其中所述堿性單體(B)選自甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和丙烯酸二乙基氨基乙酯。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法,其中所述堿性單體(B)為鏈烯基吡啶,其選自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-異丙烯基吡啶和3-異丙烯基吡啶。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法,其中所述堿性單體(B)是4-乙烯基吡啶。
21.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法,其中所述堿性單體(B)選自乙烯基喹啉類、氨烷基乙烯基醚類、氨基乙基苯乙烯類和烯丙基胺類。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法,其中所述堿性單體(B)是烯丙基胺。
23.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法,其中所述親水單體(C)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯,其選自甲基丙烯酸羥乙基酯、甲基丙烯酸羥丙基酯、甲基丙烯酸羥乙基乙酯、丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸羥丙基酯、丙烯酸羥乙基乙酯。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法,其中所述親水單體(C)選自甲基丙烯酸羥乙基酯和甲基丙烯酸羥乙基乙酯。
25.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法,其中通過(guò)選自本體聚合、溶液聚合、乳液聚合和分散聚合的聚合技術(shù)來(lái)合成所述pH敏感性聚合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法,其中通過(guò)本體聚合來(lái)進(jìn)行所述聚合。
27.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法,其中通過(guò)溶液聚合來(lái)進(jìn)行所述聚合,包括將所述疏水單體和堿性單體,或者親水單體、疏水單體和堿性單體溶解在溶劑中,并使所述溶液聚合。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法,其中所述用于聚合的溶劑選自芳烴、氯代烴、醇、酯、酮、甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷和二甲基亞砜。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法,其中所述溶劑為二甲基甲酰胺。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法,其中在所述pH敏感性聚合物的合成中,所述溶劑與所述單體的重量百分比為20-100。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法,其中在所述pH敏感性聚合物的合成中,所述溶劑與所述單體的重量百分比為30-80。
32.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法,其中所述疏水單體和堿性單體,或者疏水單體、親水單體和堿性單體的用于產(chǎn)生所述pH敏感性聚合物的本體或溶液聚合是在自由基引發(fā)劑存在下進(jìn)行的,其中所述自由基引發(fā)劑選自偶氮化合物、過(guò)氧化物、氫過(guò)氧化物、過(guò)酸和過(guò)酸酯。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法,其中所述自由基引發(fā)劑包括偶氮化合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法,其中所述偶氮化合物選自偶氮二氰基戊酸、偶氮-雙-二苯基甲烷、偶氮二異丁酸甲酯和偶氮二異丁腈。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法,其中所述偶氮化合物是偶氮二異丁腈。
36.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法,其中所述引發(fā)劑與單體的重量百分比為0.1-5。
37.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法,其中所述引發(fā)劑與單體的重量百分比為0.2-3。
38.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法,其中所述聚合反應(yīng)在50-80℃的溫度下進(jìn)行15-18小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及表現(xiàn)出pH依賴的溶脹/溶解特性的新的pH敏感性聚合物。該組合物用于苦味藥物的味道掩蔽和藥物的胃部釋放。所述聚合物包括與堿性單體一起聚合的疏水單體,或與堿性單體和親水性單體一起聚合的疏水單體。
文檔編號(hào)C08F220/00GK1878800SQ200380110832
公開(kāi)日2006年12月13日 申請(qǐng)日期2003年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月15日
發(fā)明者莫漢·戈帕里克希納·庫(kù)爾卡尼, 阿尼奧帕·拉梅什·曼喬治 申請(qǐng)人:科學(xué)與工業(yè)研究委員會(huì)